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Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 51 (4): 409-417, octubre-diciembre, 2010

1 Residente de III año, Genética Médica, Instituto de Genética Humana, Pontificia Universidad Javeriana,Bogotá, D.C., Colombia.

2 Médico genetista; profesor asociado, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá,D.C., Colombia.

Recibido: 25-02-2010 Revisado: 13-08-2010 Aceptado: 01-11-2010

Distrofia muscular congénita: reporte decaso y revisión de la literatura

JOHANNA ACOSTA GUÍO1 , IGNACIO ZARANTE MONTOYA2

Resumen

Las distrofias musculares congénitas son entidades con herencia autosómica recesiva. Seclasifican en las que comprometen el sistema nervioso central y las que no lo hacen (formaclásica). Este último grupo se subdivide en distrofias sin déficit de merosina y con déficitde merosina.

Se reporta el caso de un paciente con hipotonía grave, contracturas articulares y compromi-so de la sustancia blanca del sistema nervioso central. Se considera el diagnóstico dedistrofia muscular congénita con posible déficit de merosina.

Palabras clave: distrofia muscular, hipotonía, merosina.

Title

Congenital muscular dystrophy: case report and review of the literature

Abstract

Congenital muscular dystrophies are autosomal recessive inherited disorders. There aretwo categories depending on the structural involvement of the central nervous system. Theclassic form of congenital muscular dystrophy can be subdivided into two groups themerosin-negative and merosin-positive.

We describe the case of a patient with severe hypotonia, joint contractures and white matterchanges in the central nervous system, the authors considered to be a case of merosin-deficient congenital muscular dystrophy.

Key words: muscular dystrophy, hypotonia, merosin.

REPORTE DE CASO

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Acosta Guío J., Zarante Montoya I., Distrofia muscular congénita: reporte de caso y revisión de la literatura

Introducción

Las distrofias musculares son alte-raciones miogénicas heredadas que secaracterizan por debilidad muscularprogresiva, que presentan distribucióny gravedad variables[1]. La caracte-rística histopatológica principal es ladistrofia, definida como un incremen-to en la variabilidad del tamaño de lasfibras musculares, incremento en eltejido conjuntivo y presencia de de-generación y regeneración de fi-bras[2].

Se reconocen varios grupos queincluyen las formas congénitas, deacuerdo con la distribución del grupomuscular comprometido; así, se en-cuentran, de esta manera, la distrofiamuscular de Duchenne/Beker, la deEmery Dreifuss, las distrofias muscu-lares distales, las facio-escapulo-

humerales y las óculo-faríngeas, en-tre otras[1].

Las distrofias musculares congénitasson un grupo heterogéneo de alteracio-nes heredadas en forma autosómicarecesiva. Se presentan con hipotoníay debilidad musculares desde el naci-miento o desde los primeros meses devida. Se han reconocido varias formasque se dividen en dos grupos: las quese asocian con retardo mental y las queno lo hacen[1].

Reporte de caso

Se presenta un paciente de sexomasculino, de 2 años y 4 meses deedad, producto del tercer embarazo,nacido por cesárea (iterativa), con pesoy talla adecuados para la edad de ges-tación.

Figura 1. Árbol genealógico de una familia con distrofia muscular congénitacon déficit merosina.

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El primer embarazo de la madreterminó en un aborto espontáneo noestudiado y el hijo del segundo emba-razo falleció a los seis meses de edadpor un cuadro clínico similar. No existehistoria de consanguinidad parental(figura 1).

El paciente presentaba hipotoníageneralizada desde el tercer día devida, llanto débil y disminución pro-gresiva de los movimientos espontá-neos desde los 20 días de vida.Además, presentaba infecciones res-piratorias a repetición, retardo impor-tante del desarrollo psicomotor,

lograba sentarse con ayuda, nogateaba ni caminaba, no presentabadéficit cognitivo y el lenguaje era ade-cuado para la edad.

En el examen físico se observó:facies inexpresivas (figura 2), cifoes-coliosis toracolumbar, hipotrofia mus-cular e hipotonía generalizada,movimientos oculares lentos, lograbasentarse con ayuda, hipotonía de losmúsculos cervicales posteriores,hemiparesia izquierda, hiporreflexiade las cuatro extremidades, escasosmovimientos espontáneos, contractu-ras articulares de miembros inferiores

Figura 2. Facies hipotónicas.

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y manos, y disminución de la sensibi-lidad.

En los exámenes paraclínicos seencontraron normales la funcióntiroidea, la creatinfosfocinasa (CPK) yla arilsulfatasa A. La cromatografía ensangre y orina para aminoácidos mos-tró aminoaciduria generalizada. Elecocardiograma fue normal. Laelectromiografía reportó enfermedadprimaria de fibra muscular. En la Re-sonancia Magnética Cerebral se obser-varon extensas zonas hiperintensasperiventriculares, simétricas, en la sus-tancia blanca supratentorial (figuras 3y 4). Las velocidades de neuroconduc-ción fueron normales.

El paciente falleció a la edad de 2años y 6 meses por insuficiencia res-

piratoria aguda. No se practicó autop-sia. Por las características clínicas yhallazgos paraclínicos e imaginológi-cos se considera que el paciente pre-sentaba una distrofia muscularcongénita con posible déficit demerosina.

Discusión

La distrofia muscular congénita esuna rara alteración que se manifiestaal nacimiento o en la infancia tempra-na, y clásicamente se caracteriza pordebilidad muscular, hipotonía y con-tracturas articulares generalizadas[3].

Existen dos categorías de distrofiasmusculares congénitas según el com-promiso estructural de sistema nervio-so central. La distrofia muscular de

Figuras 3 y 4. Zonas hiperintensas periventriculares extensas y simétricas, enla sustancia blanca supratentorial.

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Fukuyama, el síndrome de Walker-Warburg y la enfermedad músculo-ojo-cerebro, las cuales están asociadoscon anormalidades estructurales delcerebro, profundo retardo mental yconvulsiones[3].

En Japón, la distrofia muscular deFukuyama es la segunda más frecuen-te luego de la distrofia muscular deDuchenne. Esta condición fue descri-ta recientemente, en 1960; se inicia enla infancia con hipotonía y debilidadmuscular, muchos pacientes no lograncaminar y en muchos casos está aso-ciada a retardo mental, epilepsia yanormalidades estructurales cerebra-les[1, 3]. La proteína comprometida enesta enfermedad ha sido llamadafukutina, pero aún no es muy clara sufunción. Podría funcionar como unaglucociltransferasa, cuando existe unaanormalidad de la fukutina[1], se al-tera la glucocilación del α-distroglica-no; este último es una glucoproteínade membrana y un componente fun-damental en el complejo distrofina-glucoproteína de la fibra muscular. Porlo tanto, esta anormalidad resulta enla disrupción de la membrana basal[4].

La forma pura o clásica de distro-fia muscular congénita se subdivide endos grupos según la presencia o au-sencia de merosina. La forma con dé-ficit de merosina presenta mayorseveridad. Fue descrita inicialmentepor Tomé y colaboradores en 1994[5].Produce un cuadro clínico homogé-

neo, con importante hipotonía homo-génea, múltiples contracturas, profun-do retardo del desarrollo motor y,característicamente, se preservan lasfunciones cognitivas. Además, se pre-sentan anormalidades difusas de lasustancia blanca, que consisten enhipomielinización central secundariaa un proceso de dismielinización pro-gresiva, demostrada en neuroimáge-nes[1, 3]. Estos cambios en lasustancia blanca no son aparentes an-tes de los seis meses de vida[6]. Elcompromiso cerebral se manifiestacomo señales hiperintensas en T2, si-métricas, en la sustancia blancasupratentorial y la cápsula externa. Elcompromiso extenso de la sustanciablanca no se correlaciona con elfenotipo clínico ni con el grado deexpresión de la merosina[6].

En cuanto a la clínica de las distro-fias musculares congénitas con défi-cit de merosina, es característica unaprogresión estática o lenta de la debi-lidad muscular[1, 3]; se desarrollancontracturas articulares secundarias ala inmovilidad de las extremidades.Muchos pacientes logran sentarse conayuda, pero muy pocos logran cami-nar. La función cardiaca es normal.Los pacientes desarrollan serios pro-blemas de alimentación y respirato-rios, los cuales son las principalescausas de morbimortalidad[1]. Elcompromiso cardiaco es una caracte-rística importante en las distrofiasmusculares de tipo Duchenne-Beker,

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pero en las congénitas, se presenta sóloen algunos casos de manera tardía,como en la distrofia muscular congé-nita de Fukuyama[4].

En la forma sin déficit de merosina,generalmente, los niños presentan unfenotipo menos grave, sin anormali-dades en las imágenes de resonanciamagnética cerebral[6]. Algunos pa-cientes con distrofia muscular congé-nita con déficit de merosina puedendesarrollar cardiomiopatía dilatada ypolineuropatía[6, 7]; las dificultadespara la alimentación progresan con laedad y muchos pacientes requierenBiPAP (Bi-level Positive AirwayPressure), traqueotomía o respirado-res domiciliarios durante la infancia,por el compromiso respiratorio progre-sivo[3].

La merosina, también llamadalaminina α2, pertenece a la familia delas lamininas, que son grandes molé-culas de glucoproteína, heterotriméti-cas[5]. Cada molécula de lamininaconsiste en tres cadenas polipeptídicasα (pesada), β (liviana) y [5]. Existendiferentes isoformas de laminina se-gún la combinación de estas cadenasde polipéptidos. Así, la merosina es lacadena α2 pesada de la molécula delaminina 2 (previamente llamada ca-dena M, α2, β1, δ1), que se expresapredominantemente en el músculo yen otros tejidos, como las células de

Schwann, los trofoblastos, la piel, losnervios periféricos, el timo, la tiroides,el intestino y los testículos[5, 8]. Lafunción y la importancia de lamerosina en los tejidos diferentes almúsculo y al sistema nervioso, aún noson claras. El gen de la merosina(LAMA2) se encuentra en el locus6q22[8].

La estabilidad de la membranamuscular depende en gran parte de laintegridad del complejo distrofina-glucoproteína, que mantiene la rela-ción entre el citoplasma muscular y lamatriz extracelular. Este complejo seencuentra formado por merosina(laminina α2), proteínas asociadas ala distrofina y distrofina[9, 10]. La por-ción intracelular es la distrofina, la cualse encuentra anclada a los filamentosF-actina intracelulares; la porcióntransmembrana corresponde a las pro-teínas asociadas a la distrofina, y laparte del complejo que se encuentraanclada a la lámina basal de la matrizextracelular es la merosina (lamininaα2) (figura 5). Por lo tanto, una defi-ciencia en cualquier parte del comple-jo distrofina-glucoproteína altera laintegridad de la membrana muscularexponiéndola a la ruptura. Al romper-se la membrana, causa un exceso decalcio intracelular en la fibra muscu-lar y, de esta manera, se inicia la cas-cada de eventos que finalmente llevana necrosis de la fibra muscular[3, 9].

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Philpot et al. postulan que los cam-bios en la sustancia blanca son espe-cíficos para el tipo de distrofiamuscular congénita con déficit demerosina. La merosina se expresa enel cerebro fetal, lo que explica el com-promiso temprano de la sustanciablanca por dismielinización[11].Villanova et al. describen que lamerosina es un componente mayor dela lámina basal de la pared de los va-sos sanguíneos intraparenquimatosos.La lámina basal constituye parte de labarrera hematoencefálica, donde selleva a cabo una selección activa delpaso de moléculas hacia el cerebro.

Así, un déficit en la merosina lleva aun deterioro en la filtración selectiva(hiperpermeabilidad vascular), lo quepermite que tanto sustancias norma-les como tóxicas lleguen al sistemanervioso central[6, 12, 13]. Caro et al.proponen la hipótesis de que las zo-nas hiperintensas en la sustancia blancaen T2 se deben al incremento de aguacausado por el defecto en la barrerahematoencefálica, lo que lleva a unadismielinización o mielinización anor-mal[6].

En contraste con la idea de que eldéficit de merosina es exclusivo de la

Figura 5. Complejo distrofina-glucoproteína, porción extracelular de merosina, porcióntransmembrana de proteínas asociadas a distrofina y porción intracelular de distrofina.

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distrofia muscular congénita pura confenotipo grave, Jones[2] reportó pa-cientes con inicio tardío en la infanciao la adultez, con leve sintomatología,debilidad muscular lentamente progre-siva, que alcanzaban la deambulaciónindependiente y en quienes los nive-les de creatincinasa eran normales; al-gunos se han asociado a defectos demigración neuronal y otros no presen-tan cambios en la sustancia blanca yel compromiso del sistema nerviosocentral se manifiesta por retardo men-tal y convulsiones[2].

El diagnóstico de la distrofia mus-cular congénita con déficit demerosina clásica se basa en los hallaz-gos clínicos de hipotonía grave, debi-lidad muscular, elevación de lacreatinfosfocinasa (CPK) en sangre yzonas hiperintensas en la sustanciablanca en la resonancia magnética ce-rebral, y se confirma con la biopsiamuscular y el estudio de inmunohis-toquímica para merosina[6].

Un diagnóstico temprano es muyimportante para el tratamiento de ladistrofia muscular congénita, ya queel curso clínico puede predecirse conmayor precisión, manejarse adecuada-mente y se pueden anticipar las com-plicaciones comunes.

Es muy importante brindar aseso-ría genética a la familia, teniendo encuenta el mecanismo de herenciaautosómico recesivo. En la actualidad,

se hace el diagnóstico prenatal pormedio de la biopsia de las vellosidadescoriónicas o por amniocentesis, ya quela merosina se expresa también en eltrofoblasto.

La importancia de la rehabilitaciónpulmonar como parte del programa demanejo es clara, porque la mortalidaden la distrofia muscular congénita estárelacionada con la función respirato-ria[3].

Se espera que en el futuro se cuen-te con terapia génica para la distrofiamuscular congénita con déficit demerosina y otras distrofias muscula-res, y se logre restaurar el productogénico defectuoso en el músculo ydemás tejidos comprometidos[8].

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