diseño del estudio desde un punto de vista estadístico dr. josep mª sol Área de biometría...

Diseño del estudio desde un punto de vista

estadístico

Dr. Josep Mª Sol

Área de Biometría

[email protected]

Estudios según objetivoSuperioridad,

No-inferioridad y Equivalencia

Josep M Sol Marzo 2009 3

Ensayos para evaluar superioridad

El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo (control activo o placebo)

Científicamente es el ensayo más convincente

Es el más común


Superioridad

0Superioridad No Superioridad

Mejor TestMejor Control


Ensayos para evaluar equivalencia

El objetivo principal es confirmar la ausencia de una diferencia significativa entre tratamientos

Ensayos de bioequivalencia


Equivalencia

0 +-Equivalencia No equivalencia


Ensayos para evaluarno-inferioridad

El objetivo principal es confirmar que el nuevo tratamiento no es menos efectivo que el existente (puede ser más efectivo o con un efecto similar)


No-inferioridad

0-No-Inferioridad No No-Inferioridad

Mejor TestMejor Control


Ensayos de no-inferioridadNecesidad

Implicaciones legales Implicaciones metodológicas Limitaciones éticas y prácticas al uso de

placebo Limitaciones prácticas a la superioridad

frente a control activo Necesidad de información comparativa Posibles valores añadidos


Valores añadidos

Posología: 1 vez al día Vía: vía oral Seguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, pediatría Interacciones


Ensayos de no-inferioridadPremisas

El control activo posee un determinado efecto.

Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada.

Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos.

Sensibilidad a los efectos del fármaco

Margen de no-inferioridad

Sensibilidad del estudio


Basado en los datos conocidos sobre el control activo.

En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo.

Opción más conservadora: Más segura Más cara ¿Siempre éticamente aceptable?

Ensayos de no-inferioridadMargen de no-inferioridad


No soy peor conductor que Fernando Alonso…


Cumplimiento terapéutico pobre Medicación concomitante Enfermedades con tendencia a la mejoría

espontánea Criterios de selección muy laxos Medición del efecto poco sensible Excesiva variabilidad en la medición Evaluación sesgada por el hecho de conocer que

ambos tratamientos son activos

Ensayos de no-inferioridadSensibilidad del ensayo

Tipos de DiseñoParalelo, cruzado


Diseño en grupos paralelos


Diseño en grupos paralelos

Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicos

Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentales

Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …)


Diseño cruzado (“crossover”)


La variabilidad de los datos es menor. diferencias entre-pacientes vs intra-pacientes

Paralelos Cruzado

A Efecto A A/P Efecto a=a-p

P Efecto P P/A Efecto a=a-p menos pacientes para detectar el mismo efecto

Sin embargo, tiene varios problemas que pueden invalidar sus resultados


A=A-P A=media(a)


Inicio de cada periodo en condiciones similares En enfermedades crónicas estables Periodo adecuado para demostrar eficacia Los pacientes deberán estar, como mínimo, 2

veces más tiempo en el estudio No debe existir efecto “carryover”


Requisitos


Influencia residual de los tratamientos en el periodo siguiente

La prueba para este efecto puede no ser sensible puesto que se realiza entre-sujetos

Periodo de lavado suficientemente largo (mínimo 10 vidas medias)


Efecto “carryover”

Selección Variables


Variable principal

Primary variable, ‘target’ variable, primary endpoint La variable capaz de proporcionar la mayor

evidencia clinicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal objetivo del ensayo

Única Normalmente variable de eficacia. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var.

farmacoeconómicas


Variable principal Fármaco antihipertensivo

Disminución de la TAd % pacientes con TA controlada Accidente Vascular Cerebral:

% AVC después de 1 año Tiempo hasta el primer AVC

Mortalidad: % vivos después de 1 año comparación de curvas de supervivencia


Variables secundarias

Medidas de soporte en relación al objetivo principal

Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarios

Su número debería estar limitado


Variables compuestas

Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para medir la eficacia (p.e. escalas psiquiátricas …)

No es lo mismo que usar 2 variables principales


Variables compuestas

Escalas

Las escalas deben estar validadas: Validez de contenido: La escala debe medir lo

que queremos Precisión (‘reliability’) inter- e intra-observador Sensibilidad para detectar cambios


Escala de Young (manía)

1.Euforia0. Ausente1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido: optimista,

seguro de sí mismo/a, alegre3. Elevada e inapropiada4. Grave y desorganizada

2. Hiperactividad0. Ausente1. Subjetivamente aumentada2. Vigorosos/a, hipergestual3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante, inquietud4. Agitación o hiperactividad constante

3. Impulso Sexual0. No aumentado1. Posible o moderadamente aumentado2. Claro aumento al preguntar3. Espontáneamente referido como elevado, contenido sexual del

discurso, preocupación por temas sexuales4. Actos o incitaciones sexuales evidentes

4. Sueño0. No reducido1. Disminución en menos de una hora2. Disminución en más de una hora3. Refiere disminución de la necesidad de dormir4. Niega necesidad de dormir

5. Irritabilidad0. Ausente2. Subjetivamente aumentada4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de rabia o

enfadado6. Predominantemente irritable, brusco y cortante8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable

6. Expresión Verbal0. No aumentada2. Sensación de Locuacidad4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de interrumpir,

intrusiva6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir, intrusiva8. Verborrea ininterrumpible y continua................


Variables de valoración global

Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia global y/o la utilidad global del tratamiento

Integran las variables objetivo y la impresión global del investigador (componente subjetivo)

Se incluyen componentes de riesgo/beneficio Se puede concluir equivalencia con productos muy

diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos)


CGIC(Clinical Global Impression of Change)

Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha sido el cambio?

0 No Valorable 4 Sin cambios

1 Mucho mejor 5 Mínimamente peor

2 Mejor 6 Peor

3 Mínimamente mejor 7 Mucho peor


Variables ‘surrogate’ (sustitutas)

Proporcionan una medida indirecta de un efecto en situaciones donde la medida directa no es posible o no es práctica

Consideraciones: Pueden no ser un buen predictor de la variable de interés A veces no producen una medida cuantitativa de beneficio

clínico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgo


Variables ‘surrogate’

Plausibilidad biológica de la relación Demostración en estudios epidemiológicos

del valor pronóstico de la var.’surrogate’ Evidencia en ensayos clínicos que los

efectos sobre la var.’surrogate’ se corresponden a efectos sobre la var.verdadera

Var.surrogate Var.verdadera


Variables ‘surrogate’

Ejemplos

Enfermedad Var. ‘surrogate’ Var. Verdadera

Glaucoma Presión intraocular Pérdida de visión

Cáncer Tiempo hasta la progresión del tumor,cambios en el tamaño del tumor, tiempohasta la reaparición de la enf ermedad

Supervivencia

I nf arto de Miocardio(trombolíticos)

Lisis del coágulo, tasa de reoclusión,f racción de eyección

Supervivencia

Enf ermedades mentales Puntuación en una escala Estado mental

Diabetes Mellitus Glucosa en sangre Supervivencia

Hiperlipoproteinemia Colesterol en sangre Supervivencia

Poblaciones


Poblaciones

Definidas en el Protocolo y PAE Minimizar sesgos y el error tipo I


Poblaciones

Pérdida de seguimiento

Eventos Adversos

Retirada Sin Eval.Seguimiento

Desviación Protocolo


Poblaciones

Retirados en Screening

Retiradas Sin Eval.Seguimiento

Retirados por Eventos Adversos

Retirados por Pérdidas de Seguimiento

Completados

Desviación Importante Protocolo

TODOS

PP

SEGURIDAD

ITT


Poblaciones

Población por Intención de Tratar (ITT): ITT = Pacientes randomizados ITT = Pacientes randomizados + que hayan recibido al

menos una dosis + una evaluación de seguimiento Pacientes con desviaciones del protocolo menos

diferencias entre tratamientos: Posición conservadora en estudios de superioridad

Población por Protocolo (PP) PP = Pacientes randomizados sin desviaciones

importantes del protocolo Efecto Máximo Posición conservadora en estudios de no-inferioridad

Sesgos


Factores que influyen en la respuesta observada

Respuesta 1: El 30% de los individuos con el tratamiento A

responden Respuesta 2:

El 3% de los individuos con el tratamiento A responden

Respuesta 3: El 80% de los individuos con el tratamiento A

responden



Respuesta real del fármacoPoblación seleccionada

CumplimientoOtras medidas de ayuda

Prejuicios (expectativas...)Cómo hemos medido la respuesta

Otros efectos (efectos secundarios)Efecto placebo

Subjetividad en la evaluaciónMotivación y apoyo al individuo

Factores desconocidosAzar



Respuesta real del fármaco

Población seleccionada

Cumplimiento

Otras medidas de ayuda (soporte psicológico, chicle...)

Prejuicios (expectativas...)

Cómo hemos medido la respuesta

Otros efectos (efectos secundarios)

Efecto placebo

Subjetividad en la evaluación

Motivación y apoyo al individuo

Factores desconocidos

Azar

CONTROLARLO


Desviación del verdadero valor

Error de muestreo aleatorio (azar) En promedio, nulo

Sesgo Error sistemático


Cómo minimizar los sesgos

Randomización

Ciego


Randomización

El tratamiento está determinado por el azar Tiende a producir grupos de tratamiento

similares en relación a los factores pronósticos (conocidos

y desconocidos) Es necesario para el análisis estadístico y la

evaluación del efecto del tratamiento


Randomización

Diferentes estrategias: Simple Bloques Estratificado por factores pronósticos


Ciego

Intenta limitar el sesgo consciente o inconsciente al evitar la influencia que pueda tener el conocimiento del tratamiento en la asignación y seguimiento de los sujetos las actitudes de los sujetos a los tratamientos la comprobación de los objetivos el manejo de las retiradas la exclusión de datos para el análisis ...

Tamaño Muestra


Tamaño de la Muestra


Tamaño muestral

El número de sujetos de un ensayo clínico debería ser siempre lo suficientemente grande para permitir contestar de forma fiable las preguntas planteadas.

El número de sujetos se determina normalmente teniendo en cuenta el objetivo primario del estudio.


Qué necesitamos conocer…

Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.


Relacionado por:

C x Variabilidadn = (Efecto del tratamiento)2

donde C depende de y


Diferencia clínicamente relevante

“La diferencia a detectar entre los tratamientos puede estar basada en un juicio sobre el efecto mínimo el cual tiene relevancia clínica para el paciente o en un juicio sobre el efecto anticipado del nuevo tratamiento, cuando este es superior.” ICH-E9

Es muy importante y difícil de cuantificar.


Variabilidad¿Cómo medirla?

Variables cuantitativas Varianza o Desviación Estándar

Variables cualitativas Varianza = p · (1-p) p=proporción del

evento en el grupo de referencia


VariabilidadVariables Cuantitativas


0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

p

Var

ianz

a [p

·(1

-p)

]VariabilidadVariables Cualitativas


Pruebas Estadísticas


Pruebas Diagnósticas

Sin Enfermedad Enfermo

CriterioPositividad

Se declara libre de enfermedad Se declara enfermo

Falso - Falso +



Prueba Diagnóstica

Realidad

Enfermo Sano

Enfermo Verdadero + Falso +

Sano Falso – Verdadero -


Ensayo

Situación Real

Efecto No Efecto

Efecto Verdadero + Falso +

No Efecto Falso – Verdadero -

Pruebas de hipótesis


Ensayo

Situación Real

Efecto No Efecto

Efecto PoderError Tipo I

()

No EfectoError Tipo II

()

Pruebas de hipótesis



Sin Enfermedad Enfermo

CriterioPositividad

Se declara libre de enfermedad Se declara enfermo

Falso - Falso +


Pruebas Estadísticas

H0 verdadera H1 verdadera

CriterioPositividad

Nivel deSignificación

No rechaza H0 Se rechaza H0

βα


Valor real12%

Muestra 17,5%

Muestra 215%

Sin diferenciareal

Error estadístico alfa (α)

Concluir que existe diferencias cuando en realidad no existen: falso positivo


Valor real12%

Muestra 115%

Muestra 215%

Falsa ausenciade diferencia

Valor real19%

Error estadístico beta (β)

No concluir que existe diferencias cuando en realidad existen: falso negativo


Riesgo de error estadístico

Riesgo alfa: Considerar un tratamiento como efectivo cuando en realidad no lo es

Riesgo beta: No concluir que un tratamiento es efectivo cuando en realidad lo es

Poder: Mostrar la eficacia de un tratamiento realmente efectivo


Conventionally the probability of type I error is set at 5% or less or as dictated by any adjustments made necessary for multiplicity considerations; the precise choice may be influenced by the prior plausibility of the hypothesis under test and the desired impact of the results. The probability of type II error is conventionally set at 10% to 20%; it is in the sponsor’s interest to keep this figure as low as feasible especially in the case of trials that are difficult or impossible to repeat. Alternative values to the conventional levels of type I and type II error may be acceptable or even preferable in some cases.

Convenciones: Probabilidad del error tipo I

= 5% o menos Probabilidad del error tipo II

= 20% o menos

ICH - E9Statistical Principles for Clinical Trials

Convenciones


Ejemplo

Asunciones: Ensayo de superioridad entre 2 tratamientos Variable Principal: % pacientes responden a Rx Proporción respuesta esperada en C = 10% Proporción respuesta esperada en E = 20% Prob. Error tipo I = 0,05 (bilateral) Prob. Error tipo II = 0,20 (poder = 80%)

Tamaño muestra por tratamiento = 219


Ejemplo

Prop C Prop E Tipo I Poder Tam/gr 10% 20% 0,05 80% 219 10% 20% 0,01 80% 317 10% 20% 0,05 90% 286 10% 25% 0,05 80% 113 10% 20% 0,05 48% 113 30% 40% 0,05 80% 376


“Jugando” con los tamaños

Al mantener constantes las otras variables: error Tipo I: n poder: n la diferencia entre los tratamientos, con una proporción

inalterada: n Proporciones cercanas al 50%, diferencia entre

tratamientos inalterada: n Sobreestimar la diferencia entre los tratamientos da

lugar a un estudio con un poder (demasiado) bajo



Prob C Prob E Tipo I Poder Tam/gr 10% 20% 0,05 80% 219 10% 20% 0,01 80% 317 10% 20% 0,05 90% 286 10% 25% 0,05 80% 113 10% 20% 0,05 48% 113 30% 40% 0,05 80% 376


The method by which the sample size is calculated should be given in the protocol, together with the estimates of any quantities used in the calculations (such as variances, mean values, response rates, event rates, difference to be detected). The basis of these estimates should also be given.

... In confirmatory trials, assumptions should normally be based on published data or on the results of earlier trials.

Se debe especificar: el método de cálculo las estimaciones la base de las

estimaciones basado en estudios publicados

ICH - E9Statistical Principles for Clinical Trials

A especificar…

diseño del estudio desde un punto de vista estadístico dr. josep mª sol Área de biometría...

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