DISENO DE UN ESTUDIO

MIGUEL URINA MD, MSc, FACC

"……. se entiende por fármaco, cualquier

sustancia biológicamente activa, capaz de

modificar el metabolismo de las células

sobre las que hace efecto. En el campo de

la medicina se utilizan con fines terapéuticos,

diagnósticos o preventivos (profilaxis)

….."

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Anecdotal

experience

Mass

Screening

“Rational”

Drug Design

Pre-clinical screening

Cell Cultures/other

in vitro testing

Animal Testing

Too toxic/not effective

Reformulate

Early Toxicity Testing

(Phase Ia trials)

Other

candidates

Too toxic/not effective

Continued Toxicities &

Preliminary activity

(Phase 1b)

Activity/early efficacy

(Phase II)

Efficacy

(Phase III)

Refining the usage

clarifying dosing ,

etc

(Phase IV) FUNDACION BIOS 3

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• Estudios preclínicos.

• Estudios clínicos.

• Estudios post comercialización

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Esta etapa comprende desde que se descubre una nueva molécula hasta que está lista para poder ser evaluada en humanos. Se realizan estudios químico-farmacéuticos y toxicológicos, y se determinan algunos elementos en modelos animales experimentales que sugieran su utilización en seres humanos con cierta seguridad.

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La síntesis química, el inicio del desarrollo químico de un compuesto.

Estudios hechos con cultivo de células, tejidos aislados y en animales determinan: ◦ Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis

◦ Los efectos toxicológicos incluyendo la mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis

◦ LD50

◦ Absorción, distribución, metabolismo y excreción

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Estudiar: ◦ La absorción que incluye las rutas de

administración, dosis, efectos de la ingesta alimenticia, porcentaje de absorción y el efecto del paso por el hígado.

◦ La distribución, incluye la distribución en los tejidos, la comulación en el suero, el líquido cefalorraquídeo, orina y bilis.

◦ El metabolismo se refiere a los órganos y los porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de los metabolitos.

◦ La excreción se refiere a las cantidades y rutas.

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Esta etapa comprende la realización de los llamados ensayos clínicos, los cuales atraviesan por 4 fases, en las cuales se determina la seguridad del producto, su efecto terapéutico y su eficacia.

El producto se somete a un monitoreo estrecho y sólo es administrado a centenas de pacientes.

Una vez concluidos estos estudios, se somete el expediente del producto con la información generada durante los mismos a la consideración de la Agencia Regulatoria del país, la cual lo revisa y determina si el producto debe ser puesto en el mercado o no.

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Un ensayo clínico es una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapéutica que, en su aplicación a seres humanos, pretende valorar su eficacia y seguridad.

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Clasificación de los ensayos clínicos

Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos

Desarrollo clínico

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

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Estudios clínicos fase I

Representa la primera administración en humanos, generalmente en pequeño número, que rara vez es mayor de 100. Para esta fase, la administración se realiza generalmente en adultos jóvenes de sexo masculino, con el fin de detectar posibles signos incipientes de toxicidad, lo que permitiría determinar luego el rango seguro de dosificación. Los aspectos farmacocinéticos se suelen medir también, aunque su estudio no es el objetivo principal de esta fase.

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Duración. ◦ De corto plazo, 1 mes aproximadamente

Población: ◦ 20-80 sujetos sanos

◦ Se puede escoger una población especial.

◦ En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar pacientes en vez de sujetos sanos

Metas ◦ Establecer la seguridad y la tolerancia del fármaco

en seres humanos

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Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia.

La farmacocinética (con una o varias dosis).

La bio-disponibilidad

La bio-equivalencia (genéricos)

Las dosis proporcionales.

El metabolismo del fármaco.

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Estudios de dosis única o ascendente.

Estudios de dosis máxima para predecir concentraciones plasmáticas o el acaecimiento de reacciones adversas

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Seguridad

Signos vitales

Pruebas cognoscitivas.

Concentraciones plasmáticas y séricas.

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Estudios clínicos fase II

Si la comprobación preliminar de seguridad en la fase I ha sido satisfactoria, se pasa a esta fase, la cual involucra la administración del fármaco a individuos que presentan la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. Este grupo de pacientes debe ser relativamente homogéneo en sus características basales (presentar solo la enfermedad en cuestión) y no se suelen incluir más de 100 a 200 individuos (a veces, esta fase se subdivide en dos: IIa y IIb, según el número de pacientes). En esta fase, el fármaco debe compararse con los mejores medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad implicada y si tales fármacos no existen, la comparación sería con placebo. La finalidad de la fase II es la de establecer mediciones preliminares de la relación eficacia terapéutica/toxicidad, así como establecer la dosis óptima o sus límites de variación en la condición a tratar.

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Duración ◦ De corto plazo, varios meses aproximadamente.

Población ◦ 200-300 sujetos

◦ Se usan pacientes enfermos del mal que se quiere curar.

Metas ◦ Definir las dosis en pacientes.

◦ Establecer la efectividad de un fármaco en una población o en enfermedades específicas.

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Estos estudios son los primeros en usar pacientes que sufren las enfermedades o condiciones hacia las cuales está dirigido el nuevo fármaco.

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La seguridad a los pacientes.

La eficacia y los efectos farmacológicos.

La farmacocinética (dosis única o múltiple).

La bio-disponibilidad.

Las interacciones fármaco-enfermedad.

Las interacciones entre los diferentes fármacos.

La eficacia en diferentes dosis.

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Respuesta a la dosis del fármaco.

Tolerancia.

Reacciones adversas inesperadas.

Eficacia versus placebo o contra otros fármacos o terapias

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Estudios clínicos fase III

Si se obtiene razonable evidencia de las fases I y II, comienzan los estudios de fase III, que pueden involucrar múltiples médicos tratando cientos o incluso miles de pacientes. Aparte de verificar la eficacia del medicamento, se busca determinar manifestaciones de toxicidad previamente no detectadas. En esta fase se obtiene una mejor perspectiva de la relación entre seguridad y eficacia, parámetros que han de cuantificarse en el contexto del desorden que se pretenda tratar.

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Duración ◦ Es paralelo a un tratamiento anticipado ◦ Pueden durar varios años para enfermedades

crónicas.

Población ◦ Pueden incluir de cientos o miles de sujetos

Metas ◦ Establecer la seguridad y la eficacia con dosis

seleccionadas en una población mayor.

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Evaluación de la seguridad y eficacia en subgrupos poblacionales.

Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD)

Las interacciones entre los diferentes fármacos.

Interacciones fármaco-enfermedad.

Riesgo versus beneficios.

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Mayor número de pacientes que la Fase II.

Los estudios pueden incorporar dos o tres grupos de tratamiento

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Los parámetros de la eficacia ◦ Ejemplo: los niveles de colesterol en un estudio con

estatinas para la hiperlipidemia.

Evaluar la seguridad incluyendo las reacciones adversas inesperadas y los resultados de laboratorio. ◦ Ejemplo: un estudio para verificar la seguridad

relativa y la eficacia entre dos medicinas.

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Estudios clínicos fase IV

También conocidos como estudios de farmacovigilancia consisten en el seguimiento del fármaco después de que ha sido comercializado. Se busca básicamente la detección de toxicidad previamente insospechada, así como de la evaluación de la eficacia a largo plazo. En la fase IV se pueden detectar reacciones adversas raras, mientras que en las fases previas es excepcional el descubrimiento de aquéllas con frecuencia menor a 1/1000

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Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta que la Administración de Alimentos y Medicinas (FDA) haya aprobado el fármaco.

A veces puede hacerse una revisión rápida y aprobarlas en el menor tiempo posible y se puede hacer la fase IV.

La fase IV es contínua.

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Duración ◦ Continuamente en marcha

• Población ◦ Pueden incluir grupos adicionales (en edad y étnico)

Metas ◦ Se evalúa continuamente la seguridad en grandes

poblaciones.

◦ Si un nuevo uso se encuentra, a compañía farmacéutica puede repetir una fase anterior

Uso de la carbamezapina en psiquiatría

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Reacciones adversas o efectos colaterales inesperados.

Otros beneficios y parámetros fármaco-económicos

Datos epidemiológicos

Ejemplo: ◦ Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento

corto con dos medicinas aprobadas para la misma enfermedad o situación.

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Clasificación de los ensayos clínicos

Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos

Aspecto de la

intervención

Explicativos

Pragmáticos

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Clasificación de los ensayos clínicos

Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos

Objetivo

Equivalencia Terapéutica

Búsqueda de dosis

Dosis-respuesta

Concentración-respuesta

Bioequivalencia

Biodisponibilidad

Estudio piloto

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Clasificación de los ensayos clínicos

Factor de

clasificación

Tipos de

ensayos clínicos

Enmascaramiento

No

enmascarado

/ Abierto

Enmascarado

/ Ciego

/Cerrado

Simple ciego

Doble ciego

Triple ciego

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Ensayo clínico abierto (unblinded ú open label): ◦ Tanto el sujeto como el investigador o el que hace

la evaluación conocen el tratamiento.

Ensayo clínico a ciego simple (single blind): ◦ Ni el sujeto, ni el investigador o el que hace la

evaluación conocen el tratamiento.

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Ensayo clínico a doble ciego (Double-blinded): ◦ Dos de los miembros del equipo, el sujeto y el

investigador o el que hace la evaluación, no conocen el tratamiento

Ensayo clínico a doble enmascaramiento (double dummy): ◦ Se usa para cegar a fármacos con apariencia

distinta. El sujeto toma los dos. Nadie conoce el tratamiento. Las etiquetas están selladas.

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Clasificación de los ensayos clínicos

Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos

Exposición

Paralelo

Cruzado

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Ensayo clínico paralelo (parallel groups): ◦ Los sujetos reciben un tratamiento por un tiempo

definido.

Ensayo clínico cruzado (crossover): ◦ Los sujetos reciben mas de un tratamiento y cada

uno es por un periodo de tiempo definido. Generalmente tienen un periodo en el cual el paciente no tima ninguna medicina (washout)

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Clasificación de los ensayos clínicos

Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos

Control

Controlado

No controlado

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Sin control (uncontrolled). ◦ No contiene ningún grupo control.

Placebo: ◦ Compara uno o varios tratamientos con una forma

de dosificación que no contiene medicina activa.

Activo ◦ Compara dos o mas tratamientos, cada uno con

diferentes ingredientes activos.

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Histórico: ◦ Compara los resultados observados en un estudio

en marcha con otro previamente realizado; ambos son similares.

Sin tratamiento (no – treatment): ◦ Compara dos grupos, pero solo uno de ellos recibe

tratamiento activo.

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Clasificación de los ensayos clínicos

Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos

Aleatorización

Aleatorizado

No aleatorizado

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Asignación – (randomización) ◦ Es el proceso usado para asignar equitativamente a

los sujetos en un estudio para evitar el parcialismo.

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Asignación aleatoria:

◦ Consiste en distribuir a cada participante a uno de

los grupos de tratamiento por un método disciplinado de azar, de modo que cada sujeto tenga exactamente las mismas probabilidades de formar parte de uno u otro grupo de tratamiento.

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Asignación aleatoria estratificada. ◦ Método por el que, antes de la asignación aleatoria,

los pacientes son incluidos en subgrupos (estratos) de características y pronósticos similares y

◦ Después son asignados de manera aleatoria, por separado para cada estrato, a cada una de las modalidades de tratamiento.

◦ De este se forman los grupos y subgrupos finales de tratamiento que son desde luego comparables.

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Asignación aleatoria por bloques.

◦ Asignación aleatoria aplicada a grupos sucesivos de

pacientes (por ejemplo, grupos de cuatro, grupos de diez, etc.), con el fin de evitar desequilibrios entre grupos en caso de análisis intermedio o de interrupción del ensayo clínico.

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Asignación aleatoria por minimización .

◦ Método de asignación aleatoria que consiste en:

Identificar las variables relevantes que se desea distribuir equilibradamente a ambos grupos de tratamiento (por ejemplo, en un ensayo clínico sobre tratamiento del infarto agudo de miocardio, se toman cuenta la edad, hábito de fumar, antecedentes de cardiopatía isquémica y diabetes)

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Asignación aleatoria por minimización .

◦ Método de asignación aleatoria que consiste en:

Formar estratos según las variables de interés (en el ejemplo, pacientes de menos de 70 años o de 70 o más, fumadores o no fumadores, con antecedente de cardiopatía isquémica o sin él, y diabéticos o no diabéticos);

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Asignación aleatoria por minimización .

◦ Método de asignación aleatoria que consiste en:

Sumar los pacientes incluidos en cada uno de los estratos en una y otra modalidad de tratamiento,

Asignar el nuevo paciente a la modalidad de tratamiento en la que los sujetos de sus características estén menos representados

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Asignación aleatoria por minimización .

◦ Asignación alterna.

En un ensayo clínico con dos grupos, es el método de asignación de tratamientos en el que el primer paciente recibe el tratamiento A, el segundo el (B), el tercero el A, el cuarto el B, y así sucesivamente, de manera predecible.

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Asignación aleatoria por minimización . ◦ Asignación no oculta.

Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace pensar que no se tomaron medidas suficientes para ocultar la asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento a los investigadores responsables de evaluar a los pacientes para decidir su inclusión en un ensayo

(por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de ocultación, sobres cerrados que no eran opacos, u otras descripciones que contienen elementos que no convencen de la ocultación).

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Asignación aleatoria por minimización . ◦ Asignación oculta.

Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace pensar que se tomaron medidas adecuadas para ocultar las asignaciones de los pacientes a cada grupo a los responsables de la evaluación de los pacientes

Asignación aleatoria centralizada, uso de sobres numerados, opacos y cerrados contenidos en una bolsa cerrada, uso de frascos y otros envases numerados o codificados u otras descripciones con elementos que convenzan de la ocultación.

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Es el conjunto de los procesos que ejerce el organismo sobre el fármaco: ◦ Absorción ◦ Distribución ◦ Metabolismo ◦ Excreción

Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II

El consentimiento informado es indispensable

La revisión del estudio por el comité ético científico (IRB) es absolutamente indispensable.

◦ Ejemplo: Estudiar la farmacocinética de una dosis única de

un fármaco en sujetos normales.

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Son las acciones que ejerce un fármaco sobre el organismo, a través de su interacción con receptores mas o menos específicos.

Estos estudios evalúan los efectos fisiológicos tales como presión arterial, ECC.

Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II

El consentimiento informado es indispensable

La revisión del estudio por medio del comité ético científico (IRB) es absolutamente indispensable.

◦ Ejemplo: Estudiar los efectos electro-fisiológicos de una droga en pacientes a después de un infarto agudo del miocardio.

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Pueden ser exclusivamente revisiones literarias para respaldar una solicitud para aplicar por la aprobación de una droga nueva. ◦ Generalmente son resultados de investigaciones

previas.

Se hacen cuando hay casos de emergencia o por compasión.

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Son permitidos por la FDA si la información que se tiene demuestra que es una droga en estado experimental. ◦ Puede ser efectiva

◦ No presenta riesgos extremos

◦ Le da al paciente acceso a un tratamiento de enfermedades serias (≤ 3 meses) y no hay otro tratamiento comparable

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Se requiere ◦ protocolo,

◦ folleto del investigador

◦ Aprobado por el Comité ético científico (IRB)

Son de uso rutinario en casos de cáncer y SIDA ◦ Ejemplo: Combinaciones de quimioterapias en

pacientes terminales con metástasis.

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Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar la medicina nueva, la FDA puede autorizar el envío de la droga antes de que esta sea sometida para su aprobación

La compañía farmacéutica debe enviar a la mayor brevedad posible la solicitud de aprobación tan pronto como se reciba la autorización del envío de la droga.

Los protocolos son limitados en cuanto a detalles.

El Comité Ético Científica debe aprobar el estudio antes de 5 días después de la administración de la droga.

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Estos estudios están disponibles solamente a pacientes que no tiene ninguna otra alternativa terapéutica y no son elegibles para una Investigación Clínica conducida en la forma clásica.

Los protocolos no tienen muchos detalles.

Hay que obtener el consentimiento informado

El Comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo.

Ejemplo: ◦ Un estudio abierto sobre los efectos de una droga en

pacientes que padecen la enfermedad de Crohn y que han terminado con éxito un estudio a doble ciego en una Fase III

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Estos estudios se hacen paralelamente con investigaciones clínicas controladas y son muy comunes en el tratamiento del SIDA en los cuales el paciente no llena los criterios de inclusión por protocolo.

Los protocolos son limitados en detalles.

Hay que obtener el consentimiento informado.

El comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo.

Ejemplo: ◦ Un estudio abierto para las múltiples infecciones secundarias

al SIDA

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Bases de datos internacionales de ensayos clínicos •ClinicalTrials.gov: Registro de ensayos clínicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (NLM), parte del National Institutes of Health (NIH). El registro comprende ambos, ensayos federales y con financiación privada. •(CENTRAL): Base de datos de la Colaboración Cochrane que contiene alrededor de 430.000 (marzo de 2005) informes de ensayos clínicos publicados. •Current Controlled Trials (CCT): El CCT es parte del Current Science Group (CGS) y en publicada por BioMed Central (publicación Open Acces Now). El CCT da acceso libre a la información sobre ensayos clínicos de todos los países del mundo y en todas las áreas de la salud. •ISRCTN. El International Standars Randomised Controlles Trial Number, esquema de asignación de 8 dígitos para cada ensayo clínico. •metaRegister. Recopilación internacional de ensayos clínicos completados o en desarrollo incluyendo los ensayos randomizados de la UK Medical Research Council, la National Health Service (NHS) y el US Deparment of Veterans Affairs Co-operative Studies Program •TrialsCentral.org: Base de datos de ensayos clínicos que recoge aproximadamente 200 bases de datos de Estados Unidos. •Registro latinoamericano de ensayos clínicos: Base de datos de ensayos clínicos dirigida a Latinoamérica.

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Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research Practice www.researchprctice.com)

Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD & G. Chawick, PharmD, MPH

The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com)

A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD. CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com

Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com)

Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington,

DC Investigator 101 Public Responsibility in Medicine &

Research – (www.primr.org)

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