7/26/2019 Diseo de nuevos antibiticos.pdf

1/4

196196196196196

Rev Cubana Med Gen Integr 2001;17(2):196-9

EL DISEO DE NUEVOS ANTIBITICOS

Caridad Fresno Chvez1

DeCs:ANTIBIOTICOS/uso teraputico; RESISTENCIA MICROBIANA A LAS DROGAS; VIRULENCIA/efectos de drogas; TECNOLOGIA FARMACEUTICA/economa; DISEO DE DROGAS

1 Especialista de II Grado en Fisiologa Nornal y Patolgica. Profesora Auxiliar del Instituto Superior de

Ciencias Mdicas de La Habana.

La introduccin de un nuevo frmacoen el mercado, en lo que a investigacin y

desarrollo se refiere, alcanza un costo aproxi-

mado de 1,2 billones de dlares por cada

droga.1Resulta necesario incurrir en esos

gastos tan elevados para la creacin de

nuevos antibiticos porque a pesar del gran

arsenal teraputico con que contamos ac-

tualmente, se ha observado un fenmeno

creciente de resistencia microbiana ante al-

gunos de ellos, que limita su eficiencia.

DesarDesarDesarDesarDesarrrrrrolloolloolloolloollo

Por qu se produce el fenmeno de

resistencia microbiana?

La teora ms difundida postula que

esto es debido al uso, o ms bien abuso en

la utilizacin de ciertos frmacos,2tanto en

el rea mdica, como en el caso de la agri-

cultura. Se plantea que la utilizacin de

antibiticos elimina los microorganismos

ms sensibles, y deja despejado el camino

para otros menos frecuentes y no suscepti-

bles a la droga en cuestin, y son estosentonces los que comienzan a proliferar y

diseminarse en el ambiente donde fueron

eliminados los drogosusceptibles.3

Diversos estudios demuestran que este

fenmeno aparece con mayor frecuencia en

pases desarrollados,4y sobre todo en es-

tos pases resultan alarmantes los estudios

efectuados en poblaciones infantiles, que

demuestran que ms del 70 % de los nios

han utilizado algn antibitico antes de los

200 das de nacido,5o bien que se haya in-

dicado algn antibitico al 40 % de una

poblacin infantil por un simple catarro, unainfeccin del tracto respiratorio superior, o

una bronquitis.6

Medidas que pueden y deben tomarse

ante el fenmeno de resistencia microbiana:

a) Estrategias hospitalarias de control en

el uso de antibiticos, no solo en la utili-

zacin de algn tipo de antibitico, sino

de forma general, pues ha sido demos-

trado que puede disminuir la resistencia

hacia un tipo de antibitico, y elevarse

la de otros.

7

7/26/2019 Diseo de nuevos antibiticos.pdf

2/4

197197197197197

b) Modificar los hbitos prescriptivos de

todos los mdicos, y de ese modo, se

extiende el beneficio a toda la comuni-dad.8

c) Establecer campaas de educacin p-

blica contra el uso indiscriminado de

antibiticos.9

d) Integrar un sistema computadorizado

que sea capaz de ayudar en la seleccin

de la antibioticoterapia, teniendo en cuen-

ta la ecologa bacteriolgica del hospital

en cuestin, recomendando y monito-

reando a su vez la dosificacin y dura-

cin del tratamiento. Tambin debe ofrecer

orientaciones, a modo de actualizacio-

nes, sobre el uso de los antibiticos, ade-

ms de ser capaz de identificar y corregir

errores en su prescripcin.10

Lamentablemente estas medidas no

son suficientes para contrarrestar la resis-

tencia microbiana.

En general los antibiticos producen

un efecto de frenado en la reproduccin de

los grmenes patgenos. Cuando los anti-

biticos se ligan a molculas receptoras es-

pecficas y secuencias de nucletidos de

las protenas que regulan la expresingentica a semejanza de como lo hacen las

hormonas en el organismo, pueden ejecu-

tar varias acciones, ya sea provocando cam-

bios en la fisiologa o en la expresin

gentica de estos agentes patgenos.11

Nuestro conocimiento sobre el fen-

meno de resistencia es an limitado, y ba-

sado, en muchas ocasiones, en modelos

matemticos que requieren validacin, pero

se cree est relacionado con modificacio-

nes fenotpicas y genotpicas.

Tratemos de ejemplificar estos 2 fen-

menos. En el caso de la resistenciafenotpica, ejemplo clsico el de la Pseudo-

monas aeruginosay la gentamicina, se pue-

de observar que por breves perodos se in-

duce resistencia al antibitico entre los po-

cos grmenes que sobreviven a la exposi-

cin inicial.12Las clulas que se hacen re-

sistentes, tambin pueden desarrollar resis-tencia a otros agentes txicos. El hecho es

que, mimetizando seales que inducen es-

tados fisiolgicos alternos, algunas drogas

pueden inducir resistencia fenotpica a ellas

mismas, y lo que es peor, a otras drogas

tambin.

Si se incrementa el tiempo de la infec-

cin, las clulas fenotpicamente resisten-

tes, estn ms dispuestas a adquirir la re-

sistencia genotpica, debido a transferen-

cia de genes entre microorganismos.

Estudios in vitrohan demostrado que

genes de resistencia y virulencia se trans-

fieren inter o intraespecies, tanto en el hom-

bre como en los animales,13lo cual provoca

diferentes cursos en los fenmenos de re-

sistencia y en el de virulencia como tal. Se

han postulado hasta 7 mecanismos, por los

cuales los antibiticos pueden ocasionar

los fenmenos de resistencia y virulencia,11

pero se considera que no se expresan pu-

ros, por lo que destacaremos solo algunos

aspectos.

La frecuencia en la transferencia de

genes puede estar relacionada con la re-duccin de la efectividad de la superficie

celular como barrera, a la liberacin y toma

del material gentico, o bien por el hecho

de que sea favorecida la fusin entre

microorganismos y vesculas, lo que pro-

voca que el protoplasma del microorganis-

mo se exponga a la lisis y liberacin del ADN

durante este estrs osmtico.

Resulta un dato interesante que algu-

nos medicamentos de uso frecuente, como

sicotropos, anestsicos, antihipertensivos,

diurticos y antihistamnicos pueden obs-

taculizar la accin de la penicilina, laestreptomicina, el cloranfenicol, tetraciclina

y vancomicina, y el mecanismo propuesto

ha sido la modificacin de la permeabilidad

celular.14

7/26/2019 Diseo de nuevos antibiticos.pdf

3/4

198198198198198

Las permeasas que intervienen en el

transporte a travs de la membrana celular

pueden ser modificadas, como sucede en elcaso de laEscherichia coli, ante la presen-cia de la aspirina, lo que induce resistencia

a la tetraciclina.11

El fenmeno de transferencia de geneses muy importante ya que estos genes re-

sistentes son mviles, transportndose deorganismos a organismos a travs de

plsmidos conjugados, virus, integrones y

transposones, o por un proceso de trans-formacin natural,3y esto puede observar-

se, aun si las clulas genotpicamente re-sistentes mueren.

Debemos recordar que existen meca-

nismos bioqumicos, como la restriccinenzimtica, que aseguran normalmente la

estabilidad del ADN;15sin embargo, exis-ten evidencias de que los agentes

antimicrobianos, directa o indirectamente

disminuyen la especificidad de este proce-so de reconocimiento, y esto da lugar a una

elevacin de la tasa de recombinacin del

ADN, o la de mutacin. Este es uno de losmecanismos ms interesantes de entre los

propuestos, y parece encontrar su ejemploen el caso del cloranfenicol que aumenta el

efecto del estrs en la transferencia gentica,

probablemente desnaturalizando la enzimaque degrada el ADN extrao, y por ello pro-

longa la permisividad observada en las bac-terias hacia ese ADN.16

Cules son las posibilidades que pue-

den o deben explorarse en el futuro diseode nuevos antibiticos?

Se trabaja en la produccin de drogasque no sufran el efecto de la resistencia

microbiana, teniendo en cuenta que los

estudios efectuados hasta el momento no

pueden explicar totalmente la resistencia por

una accin selectiva de los microor-ganismos, ya que en ella tambin intervie-

nen los efectos colaterales de la evolucin

de las entidades subcelulares (plsmidos,

virus, transposones e integrones) que in-

fectan a los microorganismos y favorecen

la resistencia gentica.15

Tambin se busca inhibir la expresin

de los fenmenos de virulencia, bien por la

va de la produccin de enterotoxinas

inhibidoras y la produccin de vacunas

contra los determinantes de la virulencia y

sus mecanismos de accin, implicando la

neutralizacin o el asedio del agente pat-

geno ms que su propia muerte.17,18

ConclusionesConclusionesConclusionesConclusionesConclusiones

A pesar del gran arsenal teraputico

con que contamos actualmente resulta ne-

cesario seguir invirtiendo tiempo y dinero

en el diseo y elaboracin de nuevos

antibiticos, pues se ha observado un fe-

nmeno de resistencia microbiana ante al-

gunos de ellos que limita su eficacia.Existen varias teoras que intentan ex-

plicar el por qu de la aparicin de este fen-

meno que cada vez adquiere mayor dimen-

sin. Se han implementado algunas estrate-

gias para contrarrestarlo, teniendo en cuen-

ta el conocimiento que sobre l se tiene.

Estos estudios tambin han posibilita-

do el diseo de nuevos antibiticos en los

cuales no aparezca este fenmeno.

Referencias bibliogrficasReferencias bibliogrficasReferencias bibliogrficasReferencias bibliogrficasReferencias bibliogrficas

1. High Tech Business Decision 1999 High-

troughput screening: trends in assay deve-

lopment; 1.5-3.8.

2. Levy SB. The challenge of antibiotic

resistence. Sci Am 1998;278:32-9.

3. Stobberingh E, Bogaard A van den, London

N, Driessen C, Top J, Williams R. Enterococciwith glycopeptide resistence in turkeys,

turkeys farmers, turkeys slaughteres and

suburban residents in the sounth of the

Netherlands: evidence for transmission of

vancomycin/resiste nce from animals to

7/26/2019 Diseo de nuevos antibiticos.pdf

4/4

199199199199199

human? Antimicrob Agents Chemoter

1999;43:2215-21.

4. Guillemot D, Maison P, Carbon C, Balkan B,Vauzelle- Kervoedan F, Sermet C, et al.

Trends in antimicrobial drug use in the

community-France 1981-1992. J Infect Dis

1998;177:492-7.

5. Bergus G, Levy B, Levy S, Slager S, Kiritsy

M. Antibiotic use during the first 200 days of

life. Arch Fam Med 1996;5:523-6.

6. Nyquist A, Gonzlez R, Steiner J, Sande M.

Antibiotic prescribing for children with colds,

upper respiratory tract infections and

bronchitis. JAMA 1998;279:875-7.

7. Rahal J, Urban C, Horn D, Frreeman K, Segal-

Maurer S, Maurer J, et al. 1999 Class res-

triction of cephalosporin use to control total

cephalosporine resistence in nosocomial

klebsiella. JAMA 1999;280:1233-7.

8 . Yates R. New intervention strategies for reducing

antibiotic resistence.Chest 1999;115:243-75.

9. Schwartz B. Preventing the spread of

antimicrobial resistence among bacterial

respiratory pathogen in industrialized

countries: the case for judicious antimicrobial

use. Clin Infect Dis 1999;25:211-3.

10 . Guillemot D. Antibiotic use in humans and

bacterial resistence. Curr Opin Microb

1999;2:494-8.

11 . Heinemann J. How antibiotics cause antibiotic

resistence. D.D.T. 1999;4(22):72-4.

12. Karlowsky J, Zelentisky S, Zhanel G.

Aminoglycoside adaptive resistence. Phar-

macotherapy 1997;17:549-55.

13. Davis J, Wright G. Bacterial resistence to

aminoglycoside antibiotics. Trends Microbiol

1997;5:234-40.14 . Kristiansen J, Vergman B. The antimicrobial

effect of selected phenotiazines and thio-

xantines on slow-growing mycobacteria. Acta

Patholog Microbiol Inmunol Scand (B)

1986;94:393-8.

15. Heinemann J. Genetic evidence of protein

transfer during bacterial conjugate. Plasmid

1999;41:240-7.

16 . Schfer A, Kalinovski J, Phler A. Increased

fertility of corynebacterium gentamicin

recipients in intergenic matings with

Escherichia coli after stress exposure. Appl

Envirom Microbiol 1994;60:756-9.

17. Balaban N, Goldkomt T, Nhan R, Dang L,

Scott S, Ridgley R, et al. Autoinducer ofvirulence as a target for vaccine and therapy

against staphylococcus aureus. Science

1998;280:438-40.

18 . Li J, Kasper D, Ausubel F, Rosner B, Michel J.

Inactivation of the a C protein antigen gene,

bca, by a novel shuttle/suicide vector results

in attenuation of virulence and immunity in

group streptococcus. Proc Natl Acad Sci USA

1997;94:13251-6.

Recibido: 4 de septiembre del 2000. Aprobado: 6 de

noviembre del 2000

Dra. Caridad Fresno Chvez. Calle 208 No.1928

e/ 19 y 21 A, reparto Atabey, municipio Playa,

Ciudad de La Habana, Cuba.