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01/02/2014
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FARMACOCINETICA
Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS
FARMACOCINETICA
Es el estudio del movimiento del fármaco en los
diferentes compartimientos del cuerpo en función
del tiempo transcurrido desde su administración.
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• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción
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Dosis
PLASMA
Cp
Metabolismo
Excreción
Distribución
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Cp
ABSORCION
Es el proceso mediante el cual un
fármaco pasa del sitio de
administración al plasma sanguíneo.
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FACTORES QUE REGULAN LA
ABSORCION
• Del medicamento
Solubilidad
pKa del fármaco
Concentración (Do)
Forma Farmacéutica
Grado de Disociación
Mecanismo de transporte
Tamaño de la molécula
Tecnología de fabricación
• Del sitio de
administración
Superficie de absorción
Irrigación sanguínea
pH del medio
Mecanismo de transporte
Empleo de otros fármacos
Vía de administración
Presencia de alimentos 6
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FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION (cont.)
• Condiciones fisiológicas
Edad (RN, ancianos)
Embarazo
Compartimentos de diferente pH
• Condiciones
patológicas
Fiebre
Vómito
Diarrea
DM, etc.
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Efecto de PRIMER PASO
• Es el metabolismo previo (parcial o total) de un fármaco,
antes de llegar a la circulación sistémica:
- Pared Intestinal - Hígado
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• La magnitud con que un fármaco sufre el efecto de
primer paso, es una característica propia de cada
fármaco y depende de su estabilidad, que esta
determinada por la estructura química y los grupos
funcionales de la molécula.
• Es por eso que se utilizan diferentes dosis en las
diferentes presentaciones del fármaco.
DISTRIBUCION
• Es el proceso por el cual un fármaco
abandona reversiblemente el torrente
sanguíneo y entra al intersticio y/o células
de los tejidos
• Factores que modifican la Distribución
– Características físico-químicas del fármaco
– Unión a Proteínas plasmáticas
– Flujo sanguíneo de órganos y tejidos
– Diferencia regional de pH
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UNION A PROTEINAS PLASMATICAS
– Albúmina
• Fijación de ácidos
– Glicoproteínas
y
– Lipoproteínas
• Fijación de bases
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Características de la unión a proteínas plasmáticas
• Reversible en la mayoría de los casos
• Regulada por la afinidad del fármaco y la proteína
• Depende de la concentración sanguínea del fármaco
• Depende de la concentración sanguínea de la proteína
• Correlación entre unión a PP y lipofilicidad
• La forma activa es la forma libre (no unida)
• Es un depósito circulante del fármaco
• Limita la fracción disponible, la velocidad de biotransformación
y la velocidad de excreción del fármaco
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Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas
• Saturación de los sitios disponibles para la unión.
• Patologías que cursan con hipoproteinemia (nefritis,
desnutrición, quemaduras, etc.).
• Competencia entre dos o mas fármacos por el sitio de
unión a proteínas (Interacciones farmacológicas)
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Volúmen APARENTE de distribucion
• Es un parámetro farmacocinético que
relaciona la dosis administrada con la
concentración plasmática resultante.
• Es el Volumen de líquido en el que
aparentemente se ha disuelto el fármaco
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Volúmen APARENTE de distribucion
Dosis Vd = ---------- Cp
– Si un fármaco se distribuye ampliamente, su
concentración plasmatica es baja y por lo tanto tendrá un
Vd grande.
– Si un fármaco introducido directamente a la sangre no es
capaz de penetrar las células, se distribuirá únicamente en
el plasma. Su concentración plasmatica será alta y por
consiguiente tendrá un Vd pequeño.
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Ejemplos
• Un paciente de 10 años de edad y 25 Kg. de peso
sufre de una crisis asmática; se le administra, en el
servicio de urgencias, un bolo de 400 mg de un
broncodilatador.
Las concentraciones séricas del fármaco fueron
medidas a las 0 y 40 hs después de la inyección,
arrojando los siguientes valores respectivamente: 6 y
1 g/mL. Calcule el Vd expresado en L y en L/Kg.
Vd = Do/Cp = 400 mg/ 6 g/mL = 400.000g/ 6 g/mL =
66.666 mL = 66.6 L
66 L/25 Kg = 2.66 L/Kg
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Ejemplos
• Al inyectar un bolo de 500 mg de un fármaco A a un paciente de
60 Kg, se obtiene una Cp de 100 mg/L. Luego de 1 semana, se
inyecta otro bolo de 100 mg de un fármaco B al mismo paciente,
obteniendose una Cp de 1 mg/L.
1) Calcular el Vd de A y de B.
2) Probablemente, cual tiene una mayor liposolubilidad?
3) De los dos fármacos, cual tiene mayor probabilidad de ser un
anticonvulsivante?
Dosis Cp Vd
Fármaco A 500 mg 100 mg/L 5 L
Fármaco B 100 mg 1 mg/L 100 L
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Volumen de distribución
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42 Litros
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FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FARMACOS
• Fijación a proteínas plasmáticas
• Tamaño molecular
• Porcentaje de ionización
• Liposolubilidad
• Acarreadores
• Gasto cardiaco
• Flujo sanguíneo
FLUJO SANGUINEO DE ACUERDO CON EL ORGANO
Organos con buena perfusión Cerebro
Corazón Hígado Riñón
Organos con menor perfusión Músculo estriado
Vísceras Piel Grasa
CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACION
• Modificaciones de la actividad farmacológica:
- Inactivación
- Conversión de un producto inactivo en otro activo: Pro-fármaco
- Conversión de un producto activo en otro activo (más, menos o
igual de activo)
• Facilitación de la excreción de metabolitos por aumento de la
polaridad (hidrosolubilidad)
PRINCIPAL OBJETIVO DEL METABOLISMO ! 22
METABOLISMO (o BIOTRANSFORMACION)
Sistema microsomal hepático
• Es un sistema enzimático asociado a organelos
subcelulares del hepatocito; es el responsable de
la mayor parte de las reacciones de oxidación y
conjugación.
• Puede existir inducción/inhibición enzimática por
el sustrato
• Existen variaciones genéticas en la disponibilidad
enzimática; p.ej: acetiladores rápidos y
acetiladores lentos (Isoniazida).
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CITOCROMO P-450
• CYP3A4 y CYP2D6
La gran mayoría de medicamentos son
metabolizados por estas enzimas
• Interacciones
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Típos de REACCIONES
• Fase I
Oxido-reducción e Hidrólisis
– Lipofilicas--->Polares
– Sistema P-450
• Fase II
Conjugación
• Acido glucuronico
• Acido sulfúrico
• Acido acético
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PROFARMACO
Fármacos activados por metabolismo
Enalapril Enalaprilat
Primidona Fenobarbital
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Factores que modifican el metabolismo
El metabolismo es el principal responsable de los cambios intra- e interindividuales que se presentan tras la administración de una misma dosis de un fármaco.
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• Factores genéticos
• Factores ambientales
• Edad - Género
• Dieta
• Factores patológicos
• Ritmo circadiano
EXCRECIÓN
• Los fármacos son eliminados del organismo
inalterados, o modificados como metabolitos
activos o inactivos.
• El riñón es el principal órgano excretor.
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EXCRECION RENAL
• Filtración glomerular (pasivo)
• No unido a proteínas
• Secreción tubular (activo)
• Túbulo contorneado proximal (saturable y no
específico)
• Reabsorción tubular (pasivo)
• Liposolubles y a favor gradiente de
concentración
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Depuración (Clearance) o
Aclaramiento (Cl)
Concepto que se refiere a la limpieza,
desaparición o retiro de un determinado
fármaco del plasma, gracias a la
función de los órganos depuradores:
riñón, hígado, etc.
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Depuración (Clearance) o
Aclaramiento RENAL (Cl)
• Capacidad del riñón para “limpiar” la
sangre de una determinada sustancia.
• Muchos medicamentos sufren depuración
por otras rutas como exhalación,
metabolismo por enzimas plasmaticas o
excreción en heces.
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Tiempo de VIDA MEDIA plasmática (t1/2)
Es el tiempo requerido para que
la concentración plasmática del
fármaco disminuya en un 50%
(en la fase de eliminación)
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Conce
ntr
aci
ón
Tiempo
X
½ X
•Este intervalo de tiempo es la vida
media de eliminación
•Refleja que tan rapido es eliminado
el fármaco por el organismo una vez
que ha sido distribuído
to t1
Tiempo de VIDA MEDIA BIOLOGICA
Es el tiempo total de duración del
efecto farmacológico, independiente
de la presencia del fármaco en el
plasma sanguíneo.
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Excreción por otras vías
• Pulmonar: (gases, vapores, alcohol).
• Leche materna.
• Saliva (Circuito entero-entérico)
• Lagrimas.
• Sudor.
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Excreción fecal y biliar (circuito entero-hepático)
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ESTADO ESTABLE (o ESTADO ESTACIONARIO) que alcanza un fármaco después de la administración de
dosis repetidas con intervalos constantes
ESTADO ESTABLE (o ESTADO ESTACIONARIO) que alcanza un fármaco después de la administración de
dosis repetidas con intervalos constantes
4
3
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6
Tiempo (horas)
Css max
Fluctuaciones
proporcionales a los
intervalos de dosis
Concentr
ació
n p
lasm
ática
Estado estable: se alcanza después
de aproximadamente 5-7 vidas medias
Css min