Diagnóstico, clasificación y etiopatogenia de

DM 1 y 2

Julio 2012Dra. Natalia MoralesDra. Rossina Bergalli

Dra. Lidia Torosian

Definición

Enfermedad crónica formada por un conjunto de alteraciones que cursan: Hiperglucemia Alteración en metabolismo de:

• Proteínas• Carbohidratos• Lípidos

Resultado de un defecto absoluto (DM1) o relativo

(DM2) y de la secreción y/o acción de la insulina a nivel

periférico

Diagnóstico de DM (2)

Hemoglobina glucosilada mayor o igual a 6,5% (por método certificado y estandarizado por CDT: HPLC) *

o Síntomas clásicos de hiperglucemia o

síndrome diabético precoz (poliuria, polidipsia, polifagia, visión borrosa o adelgazamiento) + el hallazgo de glicemia al azar mayor o igual a 200 mg/dl

o Glicemia en ayunas mayor o igual a

126 mg/dl (con por lo menos 8 horas de ayuno) *

o Glicemia a las 2 horas de la prueba

de tolerancia oral a la glucosa mayor o igual a 200 mg/dl (utilizando 75 mg de glucosa anhidra disuelta en agua) *

*En ausencia de hiperglicemia inequívoca, dichos resultados deben ser confirmados por pruebas repetidas. Por lo menos en dos oportunidades

Diagnóstico de Pre-DM (2)

Glicemia alterada de ayuno (GAA) 100-125 mg/dl

Intolerancia a glucosa (ITG) glicemia a las 2 horas de PTOG entre 140-199 mg/dl

HbA1c 5,7-6,4 %

Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2)

IMC ≥ 25 kg/m2 y ≥ 1 FR:• Sedentarismo• AF de 1er grado de DM• Etnia de riesgo (Africanos, Latinos, Americanos, etc)• Hijo macrosómico (>4kg) o DMG• HTA• HDL < 35mg/dl o TG > 250 mg/dl• SOP• HbA1c ≥ 5,7%, ITG o GAA• Otras situaciones de resistencia a insulina (acantosis

nigricans)• AP de Enfermedad Cardiovascular

En ausencia de los criterios anteriores > 45 años

Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2)

Se realiza con:• Glicemia de ayuno• HbA1c• PTOG

Si los resultados son normales repetir a los 3 años

Screening DM2 en niños asintomáticos (2)

Sobrepeso: • IMC ≥ p 85 para edad y sexo• Peso/talla > p 85• Peso > 120% del peso ideal

Sumado a 2 de los siguientes:• AF de 1er o 2do grado de DM2• Etnia de riesgo• Signos de insulinoresistencia o

condiciones asociadas a insulinoresistencia: Acantosis nigricans HTA Dislipemias SOP PEG

• Historia de DM materna o DMG durante su gestación

Edad de inicio >10 años o inicio de pubertadFrecuencia cada 3 años

Clasificación de DM (1) Diabetes mellitus tipo 1:

• 1A o Autoinmune: Genéticamente susceptibles Desencadenado por factor medioambiental

• 1B o Idiopática

Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes mellitus gestacional Otros tipos específicos de diabetes

mellitus

ETIOPATOGENIA DE DM1

Características de DM1

Representa 10-15% de diabetes Prevalencia 0,5-1%

Destrucción autoinmune de las cél β pancreáticas déficit absoluto de insulina

Síntomas clásicos pérdida de 80% de cél β del páncreas

Edad de presentación más frecuente entre los 5 y 14 años

Formas de Presentación Clínica (1) Cetoacidosis diabética (15-67%) más frec en <6 años

Con síntoma y signos de descompensación metabólica que incluyen deshidratación y compromiso del estado general

Con síntomas y signos de hiperglicemia leves o moderados pero clínicamente estable • Síntomas de insulinopenia

↓peso, astenia, ↓ masa muscular y ↑ apetito

• Síntomas por diuresis osmótica poliuria, nicturia, enuresis, polidipsia, visión borrosa y

somnolencia LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult)

• Progresión lenta que al inicio puede no requerir insulina (aprox 3 años)

• Se presenta a edades tempranas de la vida adulta 35-40 años

• Marcadores autoinmunes presentes

Clasificación de DM 1 (1)

Tipo 1A o Autoinmune:• Más frecuente 5-10% de DM

• Pacientes genéticamente susceptibles ligado a grupos HLA• Desencadenada por agentes medioambientales• 80-90% presentan marcadores de destrucción de las cél β

Tipo 1B o idiopática:• Baja prevalencia • Preferencia por grupos étnicos asiáticos y afroamericanos• Sin mecanismo autoinmune asociado ni HLA patogenia desconocido

• Carácter fuertemente hereditario• Clínica: insulinopenia inicial, tendencia a la cetosis o cetoacidosis,

puede remitir completamente

TIPO DE DM AUTOANTICUERPOS GENETICADM TIPO 1A POSTIVOS > 90% 90% DR 3 o DR 4

30-50% DR 3 y DR 4<3% DQB1

DM TIPO 1B NEGATIVOS DESCONOCIDO

Factores Etiopatogénicos de DM1

Factores genéticos

Factores ambientales

Factores inmunológicos

Factores Genéticos Genes asociados a predisposición para

desarrollo de DM1• CMH clase II en cromosoma 6

HLA-DR 90-95% tienen DR3 o DR4

HLA-DQ

Riesgo de desarrollo de DM en flia 50% en gemelos monocigotos

Tipos:• Monogénica gen AIRE SPA tipo 1

• Oligogenética• Poligénica

Factores Ambientales Virus :rubéola, coxsakie, parotiditis,

Epstein Barr, citomegalovirus Alimentos: nitrosaminas, leche de

vaca, cereales Situación vital estresante

Asociación más fuerte entre DM e infección viral

Rubéola congénitaCitomegalovirus congénito

Factores Inmunológicos

Predomina Inmunidad celular CD4 Th1 (Th2) Insulitis y

destrucción cél β Mimetismo molecular Proliferación no antígeno

específica de cél T Proliferación de cél T mediada

por superAg

Unión de Ag a CMH permite que éstos sean presentados a los Ag de receptores de cél

T

responsables de la destrucción autoinmune

Factores InmunológicosInsulitis: Es un infiltrado inflamatorio crónico CD8-CD4-

linfocitos B y MO Perdida progresiva de masa cél β

Autoanticuerpos: Ac antislotes pancreáticos (ICA)

• Presentes 60-90% DM-1 reciente diagnostico

Ac antidecarboxilasa del ácido glutámico (antiGAD)• Presentes 75-80% DM-1 reciente diagnostico• Fliar de 1º grado marcador de desarrollo de DM Screening

Pre-DM1

Ac antitirosina fosfatasa like: (IA-2)• Presentes 45-75% DM-1 reciente

Ac antinsulina (IA)

Asociación con Enfermedades Autoinmunes

Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620

ENFERMEDAD AUTOANTICUERPOS PREVALENCIA DE ENFERMEDAD

(%)

TH o EGB 25% anti TPO o Tg 4

Enf celíaca 12% anti TG 6

Enf de Addison 1,5% anti 21OH 0,5

Anemia perniciosa

21% anti cél parietal

2,6

Fases de Desarrollo de DM1

Tiempo (años)

Mas

a de

cél

β

Genética de riesgo

Múltiples Anticuerpos positivos

Pérdida 1º fase de respuesta insulina

Nuevos diagnósticos

Predisposición genética

Insulitis

PreDMDM

Desencadenante ambiental

Pérdida de péptido C

Historia natural de DM1

FASES PRE-DM COMIENZO CLINICO

REMISION O LUNA DE

MIEL

DM ESTABLECIDA

AutoAc 85-100% 85-100% 40-60% 20-40%↓ secreción de Insulina

+ ++ + ++ o +++

↑ glicemia N o ITG o GAA

↑ N o ↑ ↑ o ↑↑↑

Clínica Ausente Síntomas agudos

Ausente o escasos

Complicaciones agudas y/o

crónicasTTO con insulina

NO SI ↓ parcial o total de

dosis

SI

ETIOPATOGENIA DE DM 2

Características de DM2 90% de los DM Más frec en ♀ Prevalencia aumenta con la edad

Al diagnóstico pérdida de > 50% cél β Epidemia de DM (WHO)

Forma de presentación de DM2 (1)

Asintomática:• Más frecuente• Diagnóstico se realiza por estudios de

laboratorio

Síntomas metabólicos clásicos:• Poco frecuente (más frec en DM1)

Síntomas no metabólicos:• Infecciones a repetición IU, respiratorias,

periodontales, micosis o dermopatía diabética

• Complicaciones micro o macrovasculares

Complicaciones Agudas:• CAD• CHHNC más frecuente en DM2

• Acidosis láctica

ETIOPATOGENIA DM2 Multifactorial interviniendo

factores genéticos y ambientales Poligénica múltiples genes

implicados

Fuerte predisposición genética ↑ riesgo 2-4 veces en fliar de 1º grado

Se presentan 3 alteraciones de forma constante:• Resistencia a la insulina a nivel periférico • Secreción alterada de insulina en respuesta

al estimulo de la glucosa• Producción aumentada de glucosa

endógena por el hígado

Mecanismos fisiopatológicos:• Resistencia a la Insulina• Insulinopenia• Inadecuada regulación de síntesis de

glucagón• Déficit de producción y/o acción de

incretinas

Factores Etiopatogénicos de DM2

Factores genéticos

Factores ambientales

RESITENCIA A INSULINA

Factores genéticos 2 tipos:

• Monogénicas: La presencia solo del gen

produce la enfermedad Edad de presentación 30-

40 años 2 mecanismos:

Resistencia a la insulina Defecto en la secreción de insulina MODY

• Poligénicas: DM2

Tanto los genes como el ambiente participan en la patogenia de enfermedad

Formas Monogénicas de Diabetes(1)

MODY (diabetes juvenil de comienzo en la madurez)

• Proteínas asociadas a MODY son factores de transcripción ( salvo MODY2 ligado a gen glucoquinasa)

• 6 tipos MODY 1, 2, 3, 4 ,5 y 6• Prevalencia 1-3% de DM• Herencia autosómica dominante

AF de DM en > 3 generaciones• Edad de presentación ~ 25 años• Ausencia de obesidad• No causa cetosis• Causada defecto primario de la función

de cél β

Formas Poligénicas (1)

Involucran genes como: • Glucoquinasa• GLUT-1• GLUT-4• Hexoquinasa II• Fosfofrutoquinasa• Glucogeno-sintetasa• Calpaina 10 del receptor de insulina

Estos genes codifican proteínas implicadas en las señales posreceptor y para enzimas claves del metabolismo intermediario

Factores ambientales Edad:

• 10-15% en los mayores de 65 años• 20% en los mayores de 80 años• En relación con la ↓ progresiva de la

sensibilidad a la insulina Obesidad s/t de tipo central

• Patogenia intervienen: AGL Leptina que regula la ingesta alimentaria y la RI a nivel muscular

Adiponectina reduce la RI a través de la oxidación de los AGL

Resistina que se opone a la acción de la insulina

Dieta:• Rica en colesterol y grasas saturadas• Alto índice glucémico• Alto valor calórico

Actividad física:• Puede mejorar la RI a través de la regulación

del transporte de la glucosa en el musculo por ↑ de GLUT 4

• ↓ el riesgo de desarrollar DM2 mejora el metabolismo lipídico y ayuda a perder y mantener el peso

Factores ambientales

Resistencia a la insulina ↓ de la capacidad de la insulina

endógena y exógena para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos diana

Alteración situada a nivel del receptor de insulina más frecuente a nivel posreceptor

Existe varios años antes del inicio de DM

Resistencia a la Insulina Puede producir alteraciones en distintos niveles de

la cascada de fosforilización: • Defecto en la señalización de la cinasa de PI-3-K

↓ transposición de GLUT 4 a la membrana plasmática

• Antagonismo a la acción de la insulina por adipocitocinas derivadas del tejido adiposo como leptina, adiponectina, resistina y TNF-α

• Antagonismo por sustratos circulantes: AGL o de ácidos grasos no esterificados

• ↑ del estrés oxidativo asociado a la disfunción endotelial

• Alteraciones del metabolismo de la glucosa (glucolísis)

Resistencia a InsulinaCondicionantes genéticos

Factores Ambientales

Páncreas Adipocito Músculo Hígado

↑ secreción de insulina por cél β

Mecanismo compensador

Agotamiento funcional de cél

β

↑ AGL

LIPOTOXICIDAD

↓ captación de glucosa

↑ producción de glucosa

(neoglucogé nesis y gluco

genolísis)

GLUCOTOXICIDAD Hiperglicemia

Alteración de secreción de insulina

GLUCOTOXICIDAD

Toxicidad de la cél β

↓ secreción de Insulina

Toxicidad de tej

periféricos

↓ actividad GLUT4< utilización de glucosa

↑ RI

LIPOTOXICIDAD

↑ Lipólisis

↑ AGL

↓ secreción insulina por páncreas

↑ RI en músculo

↑ neo glucogénesis hepática

HIPERGLICEMIA

Resistencia a la insulina La función de la cél β se deteriora

progresivamente por el depósito de amiloide secretado por la propia cél, los AGL y las alteraciones metabólicas

La sensibilidad a la insulina permanece estable aparece ≠ grados de hiperglicemia a pesar de la hiperinsulinemia compensadora

Las causas ↓ masa de cél β se desconoce desequilibrio entre apoptosis y regeneración mecanismos genéticos y ambientales

Alteraciones asociadas a la RI

GAA, ITG

Dislipemia: ↑ TGL Y LDL , ↓ HDL

Disfunción Endotelial : ↓de la vasodilatación dependiente del endotelio, ↑ de la adhesión de células mononucleares

Factores Procoagulantes: ↑fibrinógeno y PAI -1

Cambios Hemodinámicos: ↑actividad SRA y retención renal de sodio.

Marcadores de Inflamación: ↑PCR

Alteración del metabolismo del ácido úrico hiperuricemia

Trastornos del sueño

Incretinas (4)

Normalmente la sobrecarga de glucosa por v/o produce una secreción de insulina mayor a la producida por i/v la insulina es liberada por factores GI independientes de glucosa:• GLP-1 (peptido-1 similar a glucagón)• GIP (polipéptido inhibidor gástrico)

EFECTO INCRETINA

50% del total de la insulina segregada por glucosa v/o

↓ en DM

GLP-1 (4)

Sintetizado y secretado por cél L en íleon y colon en respuesta a ingesta de nutrientes

Se inactivan mediante la enzima DDP4 (dipeptidil peptidasa 4) y su eliminación es renal

Se unen a receptores en cél α, β del páncreas, SNC, corazón, riñón, TGI y pulmón

Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV-

1er parte. Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-

51

GIP (4) Secretado por las cél K del intestino

proximal en respuesta a estímulos neurales, hormonales y nutricionales (CHO y grasas)

Se inactiva por acción enzimática de DPP4

Los receptores se expresan principalmente en las cél α y β del páncreas

Acción sobre cél β:• ↑ secreción de insulina cuando los niveles

de glucosa son > 8mmol/lt• ↑ masa de las cél β estimula proliferación

y previene la apoptosis

Efecto Incretinas en DM2 (5)

Esta ↓ por ≠ causas:• ↓ secreción de GLP-1• ↓ sensibilidad a GLP-1 se normaliza con

cantidades suprafisiológicas de GLP-1• ↓ severa de la secreción de GIP• ↑ de la actividad de DPP4

< 20% de secreción de insulina por glucosa v/o

Etiología del fallo de la cél βEdad

Genética

Resistencia a Insulina

LipotoxicidadAGLGlucotoxicidad

Depósito de amiloide

Efecto incretina

El Octeto Ominoso de Defronzo

HIPERGLICEMIA

↑ lipólisis↑ secreción glucagón

↑ secreción hepática de glucosa

Disfunción de neurotransmisores

↓ secreción insulina↓ del efecto incretina↑ reabsorción de glucosa

Resistencia Insulina

Historia Natural de DM2

Kendall DM et al, Am J Med 2009; 122(6Suppl):S37-50

Bibliografía1-González E., Hinojosa M.C., Inglada L. Diabetes mellitus tipo 1 y 2: etiopatogenia, formas de comienzo, manifestaciones clínicas, historia natural. Medicine. 2008;10(17):1091-101

2-Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care, January 2012; 35 (1): S11-S63

3- Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620

4- Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 1er parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51

5-Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 2da parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51