diagnósco prenatal de desórdenes gené(cos: técnicas
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Diagnós(coprenataldedesórdenesgené(cos:técnicas,indicacionesyproblemas
Dra. Silvia Castillo Taucher Sección Genética Hospital Clínico Universidad de Chile
Sección Citogenética Laboratorio Clínica Alemana
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Indicacionesparaestudiocromosómico• Sospechadeunsíndromecromosómico• Múl6plesmalformacionescongénitas• Anomalíasdeldesarrollosexual• Retrasodecrecimiento• Retardomental• Familiaresconreordenamientocromosómico• Parejasconabortosespontáneosarepe6ción• Parejasconinfer6lidad• Parejasconhijosconreordenamientocromosómico• Abortos• Mor6natos• Placentashidrópicas
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Embarazadasqueconsideraríanrecurriradiagnós(coantenatal
• Mujeresosusparejasconunahistoriafamiliarsignifica6va(pérdidareproduc6va,alteracióncromosómica,afectados)
• Mujeresiden6ficadasduranteelembarazoconunfetoenriesgodeunacondicióngené6ca(porexamengené6co,edad,evolución)
• Mujerescuyofetoestáenriesgoporhallazgosecográficosanormales
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Principiosgeneralesdeldiagnós(coprenatal(DP)
• Encadapaísdebeofrecersedeacuerdoalasregulacionesnacionales,marcolegalynormasdeprác6ca
• Debieraserofrecidoporunequipomul6disciplinariodebidamenteentrenadoparadiscu6rimplicancias,interpretarresultados,eventualpronós6coyseguimientodelembarazo
• Esunaalterna6vaaelección,nodebieraejercersepresión,formuladodemaneraclara
• Consen6mientoinformadoclaroyconcomunicacióndeladecisiónalprofesionaldesalud
• Posibilidaddearrepen6rseencualquiermomento
Europeanguidelinesforclinicalprac6ce,EJMGMay2014
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Temasatratarduranteelconsejoparaexámenesdiagnós(cosprenatales
Sobrelacondición1. Experienciayconocimientodelaenfermedad:causa,herencia,manejo,
pronós6co2. Riesgodelfeto,riesgoderecurrencia,aotrosparientes3. Opcionesreproduc6vasSobreelexamen1. Detallessobreindicación,riesgosasociados,limitaciones2. Demora,quiénlosentregaráyexplicará
Aspectosprác6cos1. Exac6tud2. Confidencialidad3. Eventualreferenciaaotrosespecialistas
Aspectospsicosociales1. Tiempoparadecisiones2. Reflexiónsobrediversosescenariosposibles3. Necesidaddeapoyo
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Estudioscitogené(cosdelíquidoamnió(coClínicaAlemanadeSan(ago
Cariotipo % • Alteraciones numéricas 28,4% Trisomía 21 33,4% Trisomía 18 30,6% Triploidía 12,5% Trisomía 13 9,7% 45,X 6,9% Otras trisomías 6,9% • Alteraciones estructurales 1,6% • Normal 70,0% TOTAL 100,0%
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Estudios citogenéticos de trofoblasto Clínica Alemana 1996-2013
Cariotipo % Alteraciones numéricas 43,2%
Triploidía 15,9% Trisomía 16 14,5% 45,X 12,6% Trisomía 22 7,7% Trisomía 13 7,5% Trisomía 21 7,0% Otras trisomías 34,8%
• Alteraciones estructurales 2,1% • Normal 54,7% TOTAL 100,0%
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Resultado de FISH en 64 fracasos de cultivos de abortos espontáneos
FISH Número % ---------------------------------------------------------------------------------- Normal 42 65,6 Alterado 22 34,4
Triploidía 6 27,2 Monosomía X 5 22,7 Trisomía 13 5 22,7 Trisomía 21 2 9,1 Trisomía 22 2 9,1 Trisomía 16 1 4,6 Trisomía 18 1 4,6
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Triploidía
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69,XXY
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47,XY,+21
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46,XX,der(21;21)(q10;q10),+21
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Estudios citogenéticos de trisomía 21 Clínica Alemana 1996-2009
Cariotipo Total Varones Mujeres n(%) n n
Trisomía 21 libre 668(96,3) 398 270
Mosaicos 5( 0,7) 3 2 Translocaciones 21(3,0) 16 5
der(21;21),+21 11 8 3 der(14;21),+21 8 6 2 der(15;21),+21 1 1 - dup(21)(q22) 1 1 -
TOTAL 694 417(60%) 277(40%)
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Anomalías cromosómicas: riesgo de recurrencia
Translocaciones robertsonianas:
Translocación Origen materno paterno
t(14;21) 10-15% 2-5%
t(21;22) 10% 2%
t(21;21) 100% 100%
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47,XY,+13 47,XY,+13
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46,XX,der(13;14)(q10;q10),+13
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47,XX,+18 47,XX,+18
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45,X
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S.Turner 46,X,r(X)
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47,XXY
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S. Klinefelter 47,XXY
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Viabilidad de alteraciones cromosómicas
Trisomía 13: 0 - 5%
Trisomía 18: 0 - 5%
Trisomía 21: 0 - 20%
Monosomía X: 0 - 2%
(Emery, 1995)
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Pérdida reproductiva recurrente
• Definición: pérdida de dos o más gestaciones antes de las 20 semanas (American Society of Reproductive Medicine, 2008)
• Incidencia entre 1 a 5% de la población en edad reproductiva • Causas: factores genéticos parentales, anomalías
anatómicas, anticuerpos antifosfolípidos, y más controversialmente, enfermedades endocrinas y trombofilias.
• Evaluaciones habituales no encuentran la etiología en el 50% de los casos. Para ellos, se estima una probabilidad de un nacimiento vivo de aproximadamente 70-75%.
• Los factores que influencian el éxito de un embarazo futuro incluyen edad materna, número de pérdidas anteriores, y análisis genético de los productos de las pérdidas.
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Tipos de alteraciones cromosómicas en 1221 parejas con pérdida reproductiva
Tipo de alteración n % ___________________________________________
Translocaciones recíprocas 48 46,6 Translocaciones robertson. 11 10,7 Inversiones 13 12,6 Otras 31 30,1
___________________________________________ Total 103 (8,4%) 100
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46,XX,t(12;22)(q24.3q13)
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46,XY,inv(4)(p16q31)
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Riesgo de recurrencia
Translocaciones recíprocas e inversiones
• Depende de los cromosomas y de los segmentos involucrados en el reordenamiento
• Es relevante la historia familiar
• Si se considera la posibilidad del nacimiento de un niño con problemas derivados del desbalance genómico, el riesgo se ha establecido entre 1 y 10%
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Hibridación in situ con fluorescencia
FISH Indicaciones : 1)puede estudiarse en núcleos interfásicos 2)permite un diagnóstico preciso y rápido Limitaciones : 1)pueden no diagnosticarse alteraciones cromosómicas adicionales 2)se requiere tener una noción de las regiones cromosómicas comprometidas
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LSI 21 (21q22.13-q22.2) Síndrome de Down
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XX
XY
Cromosomas Sexuales
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Diagnóstico: S.Turner Cariotipo: mos 45,X/ 46,X,+mar
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Síndrome Di George/VCF
22q11.2 TUPLE 1 Orange
22q13 ARSA Green
Normal Deletado
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Muestras para diagnóstico citogenético
Vellosidades coriales (trofoblasto) : Frasco estéril con tapa rosca
Agregar suero fisiológico y heparina de sodio. Guardar a 4°C.
Líquido amniótico : Tubo estéril con tapa rosca sin aditivos.
Guardar a 4°C.
Sangre de cordón o venosa : Jeringa o tubo con heparina de sodio. Guardar a 4°C.
Piel y tendón : Frasco estéril con tapa rosca.
Agregar suero fisiológico y heparina de sodio. Guardar a 4°C.
Mortinato : líquido amniótico, sangre, trofoblasto, piel y tendón
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Cariotipo vs microarray en diagnóstico prenatal
• Estudiaron 4.406 mujeres de 29 centros . • Indicaciones para diagnóstico prenatal fueron edad
materna avanzada (46.6%), resultados anormales en screening de síndrome de Down (18,8), anomalías estructurales en ultrasonografía (25.2%), y otras (9.4%).
• En 98.8% fue exitoso el análisis de microarray; en 87.9% no fue necesario el cultivo.
• Se identificó del 10,3% (456), todas las alteraciones desbalanceadas vistas en el cariotipo 399 (87,5%), no así las balanceadas 40 (8,8%) y triploidías 17 (3,7%).
• En muestras con cariotipo normal, reveló deleciones o duplicaciones relevantes clínicamente en 6% de aquellas estudiadas por alteración estructural y 1,7% en los de edad materna avanzada o screening positivo.
R. Wapner, Columbia Univ, New York, NEJM Dec12, 2012
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Características de neonatos con aneuploidías nacidos en HCUCH y controles (julio 2000-diciembre 2010)
Característica Casos (79) Controles (73) p-value Sexo femenino 47 41 NE
masculino 32 32 NE
Peso (g) 2707 3303 p=<0,0001
Edad gestacional 36,7 sem 38 sem p=0.001
Nacidos vivos 73 73 NE
Mortinatos 6 0 NE
Mortineonatos 19 0 NE
Edad materna 34,5 años 28,7 años p=<0,0001
Edad paterna 31,3 años 31,3 años NS
MFM en familiares 26 4 p=<0,0001
Enf. maternas crónic 10 10 NS
agudas 7 5 NS
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Anomalías cromosómicas en 15.160 neonatos de HCUCH (julio 2000-diciembre 2010)
Anomalía cromosómica Pacientes n % Trisomía 21 53 67,1 Trisomía 13 9 11,4 Trisomía 18 5 6,3 Trisomía 9 1 1,3 Doble trisomía 48,XXX,+18 1 1,3 Síndrome de Turner 4 5,0 Triploidía 1 1,3 Síndrome velocardiofacial 2 2,5 Alt. estructurales 3 3.8 Total (0,5%) 79 100
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Anomalías mayores y menores
Variante normal : rasgo presente en > 4% de la población Anomalías mayores y menores: • Mayores : 2 – 3% • Menores : 15%
• Sin anomalía menor: 1% riesgo anomalía mayor • 1 anomalía menor: 3% riesgo anomalía mayor • 2 anomalías menores: 10% riesgo anomalía mayor • 3 anomalías menores: 20% riesgo anomalía mayor
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Clinodactilia con surco único de flexión en meñiques: 47,XXX
Widow´s peak: Síndrome fisura medio facial
Úvula bífida
Sobreposición digital: trisomía 18
Escleras azules: osteogénesis imperfecta
Pit preauricular en BOR
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Signos de displasia esquelética letal
• Micromelia severa (longitud ósea <4 ds para EG)
• Longitud fémur/circunferencia abdominal <0,16
• Circunferencia torácica <p5
• Circunferencia torácica/circunferencia abdominal <0,79
• Circunferencia cardiaca/circunferencia torácica >0,60
• Otros : polihidroamnios, hidrops
Geert Mortier
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Displasia tanatofórica
Acondrogénesis
Osteogenesis imperfecta tipo IIA
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Población normal
Umbral
Parientes de primer grado
Riesgo de recurrencia
Susceptibilidad
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Herencia multifactorial
• Estimación de riesgo de recurrencia empírico
• Usualmente riesgo de recurrencia bajo: 2-3%
• Riesgo de recurrencia está aumentado por: – La presencia de más de un afectado (8-10%) – Forma severa (5-6%) – Afectado es del sexo menos susceptible – Consanguinidad
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Malformaciones congénitas Frecuencia por mil -----------------------------------------------------------------------------
Fisura labio/palatina 0,4 - 1,7 Fisura palatina 0,4 Luxación congénita de cadera 2 Cardiopatía congénita 4 - 8 Defectos de cierre del tubo neural 2 Estenosis hipertrófica del píloro 1 - 5
Herencia Multifactorial: Malformaciones Congénitas
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En Chile la prevalencia de fisura labiopalatina es de 1 cada 943 nacimientos (ECLAMC)
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Efectos maternos
Inversión parental
Mediación parental
Señales ambientales
Resultados en el desarrollo
Disponibilidad de nutrientes Calidad de la pareja Violencia Infecciones Densidad poblacional
Estrategias defensivas Alimentación/ metabolismo Estrategias reproductivas
M.Meaney,Child Development,2010,81:41–79
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Consejo genético preconcepcional y prenatal • Identificar individuos en riesgo de tener hijos afectados por
condiciones genéticas o anomalías congénitas permite decisiones reproductivas informadas.
• Hay más opciones si los riesgos se conocen antes del embarazo.
• El asesoramiento preconcepcional cubre aspectos que pueden afectar la salud de la madre y el bebé incluyendo la suplementación con ácido fólico.
• La detección de portadores de enfermedades autosómicas recesivas ha resultado en reducciones de su incidencia.
• Debe investigarse antes de aplicar recomendaciones de detección a la población general.
• Las tecnologías genómicas han permitido expandir el alcance del tamizaje genético, para proporcionar información más completa. A.S. Ioannides / Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 42 (2017) 2-10
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Diagnóstico genético preimplantacional para enfermedades mendelianas y cromosómicas
Aún con 30 años de experiencia, PGD es una técnica controversial - por sus indicaciones: edad materna avanzada, pérdida reproductiva recurrente, además de enfermedades genéticas - por las técnicas a utilizar: qPCR, aCGH, SNP array PGS, NGS, el desarrollo tecnológico resuelve algunas dudas y abre nuevos debates - por sus potenciales efectos en el embrión: momento de la biopsia, congelamiento - falta de regulación en ciertos países como USA - debiera ofrecerse un consejo genético multidisciplinario no directivo a todos los casos antes de enrolarlos en un programa con la mejor y más actualizada información
Journal of the Formosan Medical Association (2018) 117,94-100
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Tamizaje prenatal no invasivo para aneuploidía fetal: American College of Medical Genetics and
Genomics(ACMG) • Los clínicos deben documentar las razones para utilizar
un procedimiento. • El tamizaje prenatal no invasivo para aneuploidía fetal ha
sido integrado al cuidado prenatal desde 2013. • Esta técnica puede reemplazar la detección convencional
de trisomías 13, 18, y 21 en todo el espectro de edad materna, para un continuo de edad gestacional empezando a las 9 a 10 semanas, para pacientes no obesas.
• El asesoramiento antes del examen es crucial. • Con la guía del profesional de la salud, la paciente
debiera poder tomar una decisión informada sobre el uso actual y las consecuencias de los hallazgos.
Genetics in Medicine volume18, pages1056–1065 (2016)
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Pérdida fetal y aborto recurrentes • La etiología es desconocida en alrededor del 50%. • La causa más común, especialmente si la pérdida es
recurrente y precoz, es una anomalía cromosómica. • Las alteraciones cromosómicas en su mayoría son de
novo por errores de no disyunción durante la primera división meiótica del oocito, y están relacionadas a edad materna avanzada. La mayoría de las pérdidas ocurre en padres cromosómicamente normales.
• Polimorfismos genéticos con roles en respuesta inmune, trombofilia y estado de hipercoagulabilidad, función placentaria anormal o enfermedades de regulación metabólica están relacionados con un riesgo aumentado de pérdida recurrente.
• Parejas con historia de pérdida reproductiva recurrente tienen un 60 a 75% de chance de un siguiente embarazo exitoso sin intervención terapéutica.
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Enfermedades genéticas • Mutaciones genéticas autosómicas dominantes
asociadas a pérdida reproductiva recurrente: - distrofia miotónica - displasia esquelética letal - enfermedades del tejido conectivo como síndromes de
Marfan, Ehlers-Danlos o Pseudoxantoma elasticum - anomalías hematológicas incluyendo alteraciones del
fibrinógeno, deficiencia del factor XIII o anemia de células falsiformes
• Procesos biológicos para mantener la estabilidad del embarazo involucran la expresión de genes:
- mediadores inflamatorios - reguladores de la función placentaria - factores trombogénicos - receptores de hormonas sexuales
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Pérdida recurrente: qué investigar
• Rol de la edad paterna y alteraciones espermáticas en anomalías cromosómicas fetales.
• Efectividad del uso de factores immunes, trombóticos, de la placentación y metabólicos como marcadores sanguíneos de susceptibilidad de pérdida reproductiva y de ciertos polimorfismos genéticos.
• Efectividad del uso de técnicas de cariotipo y moleculares en muestras de aborto y su compromiso en los resultados reproductivos.
• Efectividad de diagnóstico genético preimplantacional (con fertilización in vitro) en parejas con pérdida recurrente.
M.H. Tur-Torres et al. / Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 42 (2017) 11-25
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Diagnóstico y manejo de un feto anormal • Las anomalías congénitas representan un componente
en ascenso en la tasa de mortalidad perinatal. • Alrededor del 5% de los embarazos controlados resulta
en un feto anormal y un tercio de ellos corresponde a alteraciones cromosómicas.
• Diagnósticos por ecografía: hidrops, oligohidramnios, polihidramnios, retraso de crecimiento intauterino, anencefalia, encefalocele, holoprosencefalia, hidrocefalia, cardiopatía congénita, hernia diafragmática, atresias gastrointestinales, gastrosquisis, onfalocele, agenesia renal, quistes renales, hidronefrosis, defectos de reducción de extremidades, condrodistrofias, fisura labiopalatina.
• La mayoría de las anomalías ocurren en mujeres sanas y de bajo riesgo.
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Anomalías congénitas (AC)
• Prevalencia mundial 3-6% de recién nacidos • La mortalidad infantil en Chile es 6,9/1.000; las AC son la
segunda causa 38% (2015)
• Objetivo OMS: Fortalecimiento de la investigación y los estudios sobre la etiología, el diagnóstico y la prevención de AC
• Registros: ECLAMC 1969, Maule 2001
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Certificado de nacimiento de recién nacido vivo
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MFC más frecuentes en alt. cromosómicas
• Holoprosencefalia,agenesiadelcuerpocalloso,defectosdecierredeltuboneural
• Fisuralabiopala6na,micro\almia,coloboma,malformacionesauriculares
• Cardiopa]ascongénitas• Atresias,malrotaciones,onfalocele,• MFrenal,obstrucciónvesical• Agenesiadededosopolidac6lia• Anomalíascostalesyvertebrales
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MFC infrecuentes en alt. cromosómicas
• Anencefalia • Fisuras oblicuas, fisura medio
facial • Situs inversus total,
gastrosquisis • Extrofia de vejiga o de cloaca • Amelia, focomelia, ectrodactilia,
artrogriposis • Acardio, siameses, sirenomelia • Displasias esqueléticas
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Telegenética Perinatal: CERPO • Programa de Telemedicina Perinatal del CERPO
para embarazadas con fetos con malformaciones congénitas para exámenes ecográficos a distancia: Antofagasta, Isla de Pascua, Talcahuano, Los Ángeles, Temuco, Valdivia, Osorno, Coyhaique y Punta Arenas.
• La mayoría de los genetistas clínicos trabaja en la Región Metropolitana (78%)
• Telemedicina para servicios asistenciales y educacionales en regiones: establecer un protocolo para consultas a distancia en genética clínica
• Proyecto Universidad de Chile: capacitará en genética clínica a los equipos de las maternidades de las Regiones de Los Lagos y Arica y Parinacota
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Marcadores genéticos en ultrasonido • Tamizaje prenatal para aneuploidía:
- Riesgo por edad materna - Historia reproductiva - Historia familiar - Marcadores bioquímicos en suero materno
• Translucencia nucal, hueso nasal, regurgitación tricuspidea, ductus venoso, megaquistes.
• Test prenatal no invasivo • Marcadores específicos en ultrasonido pueden ser
asociados a síndromes determinados. • Además que hay deformaciones y disrupciones, no todos
los marcadores son debidos a síndromes genéticos y no todos los síndromes pueden ser detectados al ultrasonido.
J. Sivanathan, B. Thilaganathan / Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 42 (2017) 64-85
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Aspectos éticos, legales y sociales
• Privacidad y confidencialidad de la información genética
• Impacto sicológico, estigmatización, y discriminación
• Aspectos clínicos y reproductivos
• Incertezas asociadas a exámenes de genes para susceptibilidades y condiciones complejas
• Acceso diferenciado a tecnologías genómicas avanzadas
U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003
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Bases de datos de Información Genética
• GeneReviews: Medical Genetics Information Resource, www.genereviews.org
• Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM, www.omim.org
• Orphanet, http://www.orpha.net/
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Consejo genético
Definición:
Proceso de comunicación que trata de la ocurrencia o riesgo de recurrencia de una enfermedad genética en la familia
• Diagnóstico
• Discusión de opciones
• Contacto y apoyo
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Prevención de malformaciones congénitas
• Manejo de patologías como diabetes materna
• Evitar teratógenos: tabaco, alcohol, fiebre, agentes químicos
• Ácido fólico preconcepcional
• Desafíos : detección de signos sutiles, de manifestaciones menores, consideración de resolución espontánea de defectos pequeños y disponibilidad de avances técnicos diagnósticos