diagnóstico y tratamiento de las granulomatosis orofaciales
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La piel en la practica diaria
Diagnostico y tratamiento de las granulomatosis orofaciales
Diagnosis and treatment of orofacial granulomatosis
Marıa Luisa Martınez Martınez *, Jose Manuel Azan a Defez, Marıa Teresa LopezVillaescusa, Cristina Faura Berruga y Marıa-Encarnacion Gomez-Sanchez
Servicio de Dermatologıa, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, Espana
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PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
www.elsevier.es/piel
Introduccion
La granulomatosis orofacial hace referencia a una entidad
clınica infrecuente descrita por Wiesenfield et al.1 en 1985,
para englobar una serie de trastornos granulomatosos no
necrotizantes y no infecciosos de los labios, la cara y la cavidad
oral, en ausencia de enfermedad sistemica. Ası, se tratarıa
de un termino unificador que incluirıa un espectro continuo de
enfermedad, desde la afectacion exclusiva de los labios o
queilitis granulomatosa hasta la afectacion de otras regiones
faciales, incluso acompanada de paralisis facial o lengua
fisurada en el conocido como sındrome de Melkersson-
Rosenthal2–7. La queilitis granulomatosa de Miescher se
caracteriza por una tumefaccion labial recurrente, siendo la
forma monosintomatica mas frecuente del sındrome de
Melkersson-Rosenthal3,5,7.
Etiologıa
La etiologıa de la granulomatosis orofacial permanece
desconocida, aunque se ha relacionado con factores geneti-
cos8–10, infecciosos11–16 y alergicos17–32, sin haberse podido
confirmar ninguno de ellos hasta el momento actual.
Son escasos los datos que aporta la literatura en respuesta a
una posible base genetica que explicara la etiopatogenia de la
granulomatosis orofacial8. En un estudio realizado en 42
pacientes con granulomatosis orofacial, se observo en los
familiares la presencia de lengua plicata en 10 de las 42
familias, ası como paralisis facial recurrente y edema facial
* Autor para correspondencia.Correo electronico: [email protected] (M.L. Martınez
0213-9251/$ – see front matter # 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos loshttp://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2013.03.016
en 6 de estas9. La posibilidad de una asociacion con algu n
antıgeno leucocitario humano ha sido investigada previa-
mente; sin embargo, los resultados no han permitido extraer
conclusiones a excepcion de un aumento significativo en
ciertos alelos de antıgenos leucocitarios humanos en los
pacientes con granulomatosis orofacial en comparacion con
un grupo control (A2/3, B7 y DR2/3/4)10.
Los agentes infecciosos que han sido relacionados con
la aparicion de granulomatosis orofacial incluyen, entre
otros, la presencia de Borrelia burgdorferi11; sin embargo, no
existen suficientes datos que confirmen esta relacion. Por otra
parte, son varios los casos descritos en la literatura que
relacionan un foco infeccioso de origen odontogeno con la
patogenesis de esta enfermedad, con remision o mejorıa de
la misma al tratar la infeccion12–16.
Mu ltiples sustancias han sido implicadas en su etiologıa,
bien como causa o como factor precipitante, tales como el
chocolate o el cacao17–20, la canela17–19,21–24, el aspartato25, la
carvona20,24 y los aditivos alimentarios como la tartrazina26,
los cinamatos y los benzoatos21–24,26, con mejorıa de la clınica
al eliminarlos de la dieta27,28. Sin embargo, el papel que ejercen
estos elementos quiza sea mas el de exacerbar una enferme-
dad preexistente que el de originarla, lo que se relacionarıa con
la presencia de una hipersensibilidad en pacientes predis-
puestos, en muchos de los cuales se han descrito tambien
caracterısticas atopicas29. Una posible sensibilizacion
a materiales dentales de restauracion30,31, pastas de dientes o
materiales de higiene dental tambien ha sido descrita en su
patogenia19,32, ası como la sensibilizacion a metales como el
oro y el mercurio33. Sin embargo, estos casos de sensibilizacion
a ciertos alergenos de diversa naturaleza solo estarıan
Martınez). derechos reservados.
Figura 1 – Tumefaccion del labio superior.
Figura 3 – Tumefaccion aguda del labio superior.
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implicados en un reducido nu mero de pacientes, aunque habrıa
que investigarlos mediante una exhaustiva anamnesis y las
pruebas epicutaneas de contacto adecuadas.
Clınica
La granulomatosis orofacial es una enfermedad infrecuente,
que aunque parece presentarse a cualquier edad, incluso en la
infancia34,35, muestra predileccion por la segunda o tercera
decadas de la vida36. La edad media de aparicion se situ a entre
los 29 y los 50 anos3,4,37,38. Las u ltimas series publicadas
recientemente en Espana situ an la edad de aparicion entre
los 48,1 anos4 y los 49,8 anos3. La mayorıa de los estudios
confirman un predominio femenino de esta enfermedad3,5,7,38-
41; sin embargo, otros describen una mayor frecuencia en el
sexo masculino42,43 o no encuentran diferencias entre ellos6,37.
La granulomatosis orofacial o queilitis granulomatosa
afecta caracterısticamente al labio superior, y con menor
frecuencia al inferior (figs. 1–3). La afectacion del labio
superior supone un signo clınico importante a la hora de
sospechar esta enfermedad, ya que esta presente entre el 65 y
el 100% de los pacientes segu n las series3,4, siendo esta la
clınica mas frecuente y tıpica5,38,41,42, a excepcion de algunos
estudios que describen como afectacion mas frecuente la del
Figura 2 – Edema del labio superior en paciente con
diagnostico de granulomatosis orofacial.
labio inferior6,37. La afectacion labial en ocasiones puede ser
unilateral, originando una asimetrıa caracterıstica. La infla-
macion granulomatosa puede afectar a otras regiones orales y
faciales, incluida la cara, la lengua, la mucosa oral, las encıas,
el paladar, la lengua, la faringe y la laringe36 (fig. 4). La forma de
presentacion mas frecuente consiste en la tumefaccion aguda
y asintomatica de los labios, de horas a dıas de duracion.
Inicialmente, los episodios son autolimitados, desapareciendo
totalmente la clınica, aunque con las recidivas, los labios
permanecen con cierto grado de edema indurado y firme,
hasta que despues de varios episodios la deformidad se
mantiene (fig. 5). La afectacion facial puede aparecer en forma
de eritema, descamacion y tumefaccion en la zona subman-
dibular, en la frente y las mejillas3,4,38. Los pacientes pueden
referir dolor o quemazon, sobre todo si la afectacion oral se
asocia a eritema, fisuras, erosiones o descamacion labial. La
aparicion de aftas orales puede darse en el 26-37% de los
pacientes, acompanadas de dolor. La afectacion de otras areas
Figura 4 – Afectacion perioral, con compromiso de la region
submentoniana y de ambas mejillas.
Figura 5 – Tumefaccion persistente y deformidad del labio
superior tras multiples recurrencias de la enfermedad.
Figura 6 – Dermatitis granulomatosa con infiltrado de
predominio perivascular superficial y profundo de
componente mixto (HE, x40).
Figura 7 – Granulomas epitelioides no caseificantes mal
definidos (HE, x400).
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faciales puede incluir adenopatıas regionales3,41. Aunque poco
frecuentes, los episodios agudos se pueden acompanar de
sıntomas sistemicos, como fiebre y mal estado general41,43.
El sındrome de Melkersson-Rosenthal se caracteriza por la
trıada de edema orofacial o queilitis granulomatosa, paralisis
facial y lengua plicata (fisurada o escrotal). En su forma
completa aparece en el 8-25% de pacientes, mientras que las
formas oligosintomaticas suponen un 47% de los casos5,7,38. En
un 28% de los pacientes, u nicamente aparecera una tume-
faccion orofacial recurrente, siendo esta a su vez la forma mas
frecuente de presentacion en el 80% de los casos42,44. Segu n las
u ltimas series realizadas en nuestro medio, la presencia de
lengua fisurada en una serie de pacientes con queilitis
granulomatosa fue observada en un porcentaje variable
desde el 16,73 al 45%4 de los casos, mientras la afectacion
neurologica fue descrita entre el 03 y el 10%4. Probablemente,
la elevada presencia de lengua fisurada se deba en parte a ser
una enfermedad frecuente en la poblacion general, que en
muchos pacientes aparece aislada, sin otros datos de
granulomatosis orofacial4.
Diagnostico
El diagnostico de queilitis granulomatosa o granulomatosis
orofacial se realiza mediante los hallazgos clınicos confirma-
dos con la histologıa. En el estudio anatomopatologico se
observan granulomas no necrotizantes, edema, linfangiecta-
sia e infiltracion linfocıtica perivascular (figs. 6 y 7). Los
granulomas no caseificantes en la dermis no siempre se
encuentran presentes, sobre todo en las fases iniciales, por lo
que su ausencia no excluye el diagnostico. Por tanto, no
siempre hay cambios histologicos especıficos asociados45.
Varios estudios afirman la presencia de una probable
relacion entre la queilitis granulomatosa y la enfermedad de
Crohn46,47, con presencia de esta en el 15-30% de los pacientes
con granulomatosis orofacial segu n las series37,39,45. Sin
embargo, la mayorıa de los estudios no confirman esta
relacion38,42,45. En las u ltimas series realizadas en la poblacion
espanola publicadas recientemente, de 6 y 20 pacientes con
granulomatosis orofacial y un tiempo medio de seguimiento
de 8,8 y 5,4 anos respectivamente3,4, ningu n paciente fue
diagnosticado de enfermedad inflamatoria del intestino. Esta
diferencia en la incidencia de enfermedad de Crohn respecto a
los estudios previos probablemente estarıa relacionada con las
variaciones epidemiologicas que esta enfermedad presenta en
las distintas poblaciones estudiadas. Ası, tanto en Europa
como en EE. UU. la incidencia y prevalencia de enfermedad
inflamatoria del intestino es maxima en las regiones del
Puntos claves
1. La granulomatosis orofacial hace referencia a una
entidad clınica infrecuente que engloba una serie
de trastornos granulomatosos no necrotizantes y no
infecciosos de los labios, la cara y la cavidad oral, en
ausencia de enfermedad sistemica.
2. La etiologıa de la granulomatosis orofacial permanece
desconocida, aunque se ha relacionado con factores
geneticos, infecciosos y alergicos.
3. La forma de presentacion mas frecuente consiste en la
tumefaccion aguda y asintomatica de los labios de
horas a dıas de duracion, siendo inicialmente los epi-
sodios autolimitados, aunque, con las recidivas, los
labios permanecen con cierto grado de edema indur-
ado y firme, hasta que la deformidad se mantiene.
4. El diagnostico de granulomatosis orofacial se realiza
mediante los hallazgos clınicos confirmados con la
histologıa, sin embargo no siempre hallamos cambios
histologicos especıficos.
5. La dificultad en el control de esta enfermedad se
refleja en los diversos tratamientos utilizados. La
terapia combinada con triamcinolona intralesional
junto con clofazimina o dapsona es una de las
opciones terapeuticas mas utilizadas.
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norte48–50. Por tanto, consideramos que ante la ausencia de
clınica digestiva o datos de malabsorcion en la analıtica, no
esta justificado realizar colonoscopias a pacientes con queilitis
granulomatosa3,4,45.
En aquellos pacientes en los que se sospeche una
sensibilizacion a alguna sustancia de uso habitual, estarıa
indicado realizar las pruebas epicutaneas de contacto ade-
cuadas, al igual que las exploraciones oportunas en los casos
de sospecha de infeccion dental o de otro tipo.
Diagnostico diferencial
En el diagnostico diferencial se deben tener en cuenta aquellas
enfermedades que cursen con edema facial, ası como aquellas de
etiologıa granulomatosa y, en general, cualquier tipo de macro-
queilia cronica51.
Uno de los diagnosticos a tener en cuenta en los pacientes
con lesiones granulomatosas orafaciales es la sarcoidosis52, si
bien las lesiones suelen ser mas nodulares, con afectacion de
los pabellones auriculares y regiones faciales en placas
eritematoviolaceas infiltradas45,52,53. En la histologıa se obser-
varıan granulomas epiteloides no caseificantes, con un
predominio de celulas epiteloides junto con un escaso
infiltrado linfocitario. Otros datos que apoyarıan el diagnostico
de sarcoidosis serıan la presencia de fibrosis pulmonar,
quistes oseos, uveıtis y elevacion del calcio serico, ası como
de la enzima convertidora de la angiotensina.
El angioedema en ocasiones puede originar problemas de
diagnostico diferencial, sobre todo al inicio de los sıntomas.
Los pacientes suelen referir un inicio brusco de la clınica, ası
como la desaparicion en horas, sin lesiones residuales. La
afectacion de otras zonas faciales o acrales apoyara los casos
dudosos. Otra entidad a considerar serıa el sındrome de
Mobihans: una forma especial de rosacea caracterizada por la
presencia de un edema duro en la mitad superior de la cara, de
curso cronico e inflamacion granulomatosa54. La erisipela o
celulitis serıa un cuadro a excluir en pacientes que presenten
un cuadro agudo con sintomatologıa general y signos y
sıntomas inflamatorios. Por u ltimo, la queilitis glandular55
se considera una alteracion inflamatoria cronica de las
glandulas salivales menores, habitualmente localizada en la
mucosa del labio inferior, que al igual que los anteriores,
podrıa originar problemas de diagnostico diferencial al inicio
del cuadro.
Tratamiento
Las granulomatosis orofaciales representan un verdadero
reto terapeutico. La dificultad en el control de esta enferme-
dad se refleja en las diversas modalidades de tratamiento
descritas sin existir consenso al respecto; ademas, al tratarse
de un proceso infrecuente, no existen estudios controlados
frente a placebo para evaluar la eficacia de los distintos
tratamientos. La terapia combinada con triamcinolona
intralesional junto con clofazimina o dapsona es una de
las opciones terapeuticas mas utilizadas56,57. Otros trata-
mientos descritos incluyen pimecrolimus topico en combi-
nacion con corticoides intralesionales58, tacrolimus 0,03% y
0,1% topico58, prednisona, hidroxicloroquina, sulfasala-
cina45, antihistamınicos, tetraciclinas59, metronidazol60,
macrolidos61, talidomida62, infliximab63, azatioprina, mico-
fenolato mofetilo y pentoxifilina6.
Recientemente Mignogna et al.58 realizaron un estudio con
19 pacientes diagnosticados de granulomatosis orofacial
durante un periodo de tiempo de 7 anos. Todos los pacientes
fueron tratados con inyecciones intralesionales de triamcino-
lona, una vez a la semana cada 2 semanas durante un maximo
de 3 meses. Un 57,9% (11 casos) presento una remision completa
en una media de tiempo de 10 semanas, mientras que un 42,1%
(8 pacientes) respondio parcialmente, por lo que se anadio al
tratamiento pimecrolimus topico al 1% como adyuvante. Estos 8
pacientes obtuvieron una remision completa en una media de
29,8 semanas. Se produjeron recaıdas tanto en el primer grupo
(4/11) como en el segundo (5/8). Los autores afirman que el
habito tabaquico fue mas frecuente en el grupo de responde-
dores parciales a las infiltraciones de triamcinolona y que estos
experimentaron mayor nu mero de recaıdas. Finalmente,
concluyen que las infiltraciones de corticoides son, actual-
mente, el tratamiento de primera lınea para los pacientes con
queilitis granulomatosa, representando el gold standard de los
tratamientos disponibles en el momento actual. Quiza un
posible papel del pimecrolimus topico como adyuvante en los
pacientes parcialmente respondedores pueda ejercer cierto
papel, que actualmente no puede ser demostrado.
El tratamiento corticoideo intralesional es el mas utilizado
en muchas series publicadas3,7,58, aunque en ocasiones se
acompana de otros farmacos para reducir su administracion
en los casos en los que es necesario prolongar la terapia. Entre
los casos publicados resistentes a corticoides, destacan la
terapia con metronidazol por vıa oral a 250 mg cada 12 h
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durante un mes con descenso progresivo durante un ano en
una paciente con queilitis granulomatosa64, la clofazimina a
dosis iniciales de 100 mg al dıa durante 10 dıas y manteni-
miento con 200-400 mg a la semana durante 4-6 meses65, y la
limeciclina 300 mg al dıa durante 3 meses con reduccion
posterior a 150 mg al dıa otros 3 meses59, todos ellos con
buenos resultados.
La queiloplastia se reserva para los casos que provocan
importantes deformaciones que no responden a tratamiento
medico. Sin embargo, el curso clınico y la respuesta terapeu-
tica de los pacientes con queilitis granulomatosa es imprede-
cible, siendo frecuentes las remisiones espontaneas y las
recidivas.
Por tanto, las granulomatosis orofaciales representan
verdaderos retos de diagnostico y tratamiento que precisan
mayor conocimiento de su patogenesis, ası como la realiza-
cion de ensayos clınicos que evalu en la eficacia de los
diferentes tratamientos disponibles para aumentar el cono-
cimiento sobre esta entidad.
b i b l i o g r a f i a
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