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DIABETES ASOCIADA A RIESGO CARDIOVASCULAR E INTERACCIÓN CON EL EJERCICIO Dr. Byron A. Muñoz Díaz, médico especialista en actividad física y deporte. docente universidad de Antioquia y Politécnico JIC, Medellín. Alvin C. Powers, escritor de la versión original en ingles para el capitulo de Diabetes en Harrison´s Principles of Internal Medici ne

Para entender la situación que enfrenta un diabético en cuanto a su riesgo cardiovascular y la forma en que el ejercicio interviene y modifica la diabetes en si misma y tales factores de riesgo, le daremos una revisión a los diferentes tipos de diabetes mellitus (DM). Empecemos con una breve reseña histórica.

El arqueólogo alemán Georg Ebers en 1874 dio a conocer su descubrimiento en una tumba de Tebas, Egipto. Era un papiro (papiro Ebers) que describía una enfermedad caracterizada por la abundante eliminación de orina y se recomendaba como tratamiento el uso de extractos de plantas. Esta es la primera referencia escrita sobre la diabetes y está fechada aproximadamente en el año 1550 a.C.

Fragmento del papiro Ebers, considerado uno de los mas importantes en la medicina del antiguo Egipto. (tomado de wikipedia)

En India hacia el año 600 a.C se describe en textos médicos la existencia de una enfermedad que provoca sed, pérdida de peso muy rápidamente, pérdida de fuerza y la orina que eliminan atrae a las hormigas debido a su gusto dulce.

Pero la enfermedad como tal no se describe a pesar de presentar síntomas bien caracterizados desde hacía mucho tiempo, y no fue hasta el siglo II cuando Areteo de Capadocia habla de "DIABETES", que viene del griego "DIABAINEIN" que significa "ATRAVESAR". Areteo utiliza este termino al notar la rapidez con la que el diabético orina el liquido que bebe.

Mucho después al curioso Thomas Willis, siglo XVII, se le ocurrió la idea de probar la orina de un diabético y comprobó que tenía gusto dulce. Por ello le asigna el nombre de "MELLITUS" que significa "con gusto de miel".

Solo hasta el siglo XIX se demostró que la elevación de la glucosa en la sangre es la principal característica de la diabetes. Tras estudio y descarte se pensó que el páncreas segregaba una sustancia capaz de regular el metabolismo del azúcar.

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Dicha sustancia es la INSULINA, y fue descubierta por los jóvenes científicos Banting y Best en 1921. Con el descubrimiento, producción y uso adecuado de la insulina, millones de personas de todo el mundo han podido llevar una vida prácticamente normal en una enfermedad que por siglos fue rápidamente mortal.

Diabetes mellitus (DM), es un grupo de desordenes metabólicos que comparten la manifestación de hiperglicemia (glucosa elevada en sangre, >110 mg/dl). Muchos tipos de DM existen y son causados por una compleja interacción entre factores genéticos, ambientales y estilos de vida. Dependiendo de la etiología de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglicemia pueden incluir secreción reducida de insulina, uso disminuido de la glucosa, e incremento de la producción de glucosa. Las alteraciones metabólicas asociadas con DM causan cambios fisiopatológicos en múltiples órganos y sistemas que imponen una alta carga al sistema de salud por los individuos con DM. En EUA, la DM es la principal causa de la enfermedad renal terminal, amputación no traumática de extremidades inferiores y ceguera del adulto. Con un aumento de la incidencia en todo el mundo, la DM probablemente continuara siendo la primera causa de mobi_mortalidad en el futuro. CLASIFICACIÓN Avances recientes en el entendimiento de la causa y patogénesis de la Diabetes han guiado a una mejor clasificación (Tabla 1). Aunque todas las formas de DM se caracterizan por hiperglicemia, los mecanismos patogénicos por los cuales la glicemia aumenta son muy diferentes. Algunas formas de DM se caracterizan por una deficiencia absoluta de insulina o un defecto genético que lleva a una secreción defectuosa de insulina, mientras otras formas de DM comparten resistencia a la insulina como etiología de base. Cambios recientes en la clasificación reflejan un esfuerzo para clasificar la DM con base en procesos patológicos que llevan a hiperglicemia, como oposición a criterios tales como edad de inicio o tipo de terapia. Las dos mas amplias categorías de DM son designadas como tipo 1 y tipo 2. Tipo 1A resulta de la destrucción autoinmune de las células beta, el cual usualmente lleva a deficiencia de insulina. Tipo 1B es también caracterizado por deficiencia a la insulina además de una tendencia a la cetosis. Sin embargo, individuos con DM 1B no poseen marcadores inmunológicos que señalen un proceso destructivo autoinmune de las células beta. El mecanismo que lleva a la destrucción de las células beta en estos pacientes es desconocido. Relativamente pocos pacientes con DM tipo 1 caen en la categoría idiopática 1B y muchos de esos individuos son de ascendencia Asiática o Africana. Tabla 1. Clasificación Etiológica de la Diabetes Mellitus I. Tipo1 (destrucción de las células G, usualmente lleva a deficiencia completa de insulina)

A. Mediación Inmune B. Idiopática

II. Tipo 2 (puede variar desde predominante resistencia a la insulina con deficiencia relative, hasta defecto secretorio de insulina predominante con resistencia a la insulina)

III. Otros tipos específicos de diabetes A. Defectos genéticos de la función de las células Gcaracterizados por mutaciones en:

1. Factor nuclear de trascripción del hepatocito (HNF) 4G (MODY 1) 2. Glucokinasa (MODY 2) 3. HNF-1G (MODY 3) 4. Factor promotor de la Insulina (IPF) 1 (MODY 4) 5. HNF-1G (MODY 5) 6. DNA mitocondrial 7. Proinsulina o conversión de la insulina

B. Defecto genético en la acción de la insulina 1. resistencia a la insulina tipo A 2. Leprecaunismo 3. Síndrome de Rabson-Mendenhall

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4. Diabetes lipoatrófica C. Enfermedades del páncreas exocrino (pancreatitis, pancreatectomía, neoplasia, fibrosis

quística, hemocromatosis, fibrocálculos, pancreatopatía) D. Endocrinopatías (acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma,

hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma) E. Inducida por drogas o químicos (Vacor, pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides,

hormona tiroidea, diazoxido, agonistas G-adrenergicos, tiazidas, fenitoina, G-interferon, inhibidores de proteasa, clozapina, beta bloqueadores)

F. Infecciones (rubeola congenita, citomegalovirus, coxsackie) G. Formas no comunes de diabetes por mediación inmune (syndrome de "stiff-man" o el hombre

duro, anticuerpos contra el receptor insulínico) H. Otros síndromes geneticos algunas veces asociados con diabetes (Down, Klinefelter, Turner,

Wolfram, Friedreich, Corea de Huntington, Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotónica, porfiria, Prader-Willi)

IV. Diabetes mellitus gestacional (GDM) NOTA: MODY, maturity onset of diabetes of the young o Diabetes Juvenil de Inicio Tardío, DJIT (no se usa el término en español) SOURCE: Adaptado de la Asociación Americana de Diabetes, 2000 DM tipo 2 es un grupo heterogéneo de desordenes, usualmente caracterizado por grados variables de Resistencia a la insulina, secreción de insulina inadecuada y producción incrementada de glucosa. Distintos defectos genéticos y metabólicos en la acción y/o secreción dan una elevación al fenotipo común de hiperglicemia en DM tipo 2. La identificación de distintos procesos patogénicos en DM tipo 2 tiene implicaciones terapéuticas importantes, cuando agentes farmacológicos que corrijan defectos metabólicos específicos estén disponibles. Dos características de la clasificación actual de DM divergen de la clasificación previa. Primero, el termino diabetes mellitus insulino dependiente (DMID) y diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID) son obsoletos. Esa designación previa reflejaba que la mayoría de individuos con DM tipo 1 (antes DMID) tienen un requerimiento absoluto por insulina, mientras muchos individuos con DM tipo 2 (antes DMNID) no necesitan insulina para prevenir cetoacidosis. Sin embargo, por causa de que muchos individuos con DM tipo 2 eventualmente requieren insulina para el control glicémico, ese término generó considerable confusión. Una segunda diferencia es que la edad no es más usada como criterio en la nueva clasificación. Aunque la DM tipo 1 mas comúnmente se desarrolla antes de los 30 años, un proceso destructivo autoinmune de las células beta se puede desarrollar a cualquier edad. De hecho, se estima que entre 5 y 10% de individuos que desarrollan DM después de los 30, tienen DM 1A. De la misma forma, aunque DM tipo 2 se desarrolla mas típicamente con la edad, también ocurre en niños, particularmente en adolescentes obesos. OTROS TIPOS DE DM Otras etiologías para DM incluyen defectos genéticos en la secreción de insulina o su acción, anormalidades metabólicas que dañan la secreción de la insulina y condiciones del huésped que dañan la tolerancia a la glucosa. La diabetes juvenil de inicio tardío (DJIT), mas conocido como MODY, es un subtipo de DM caracterizado por un gen autosómico dominante, inicio joven de hiperglicemia y alteración en la secreción de la insulina (ya mencionado). Mutaciones en los receptores de la insulina causan un grupo de desordenes raros caracterizados por resistencia severa a la insulina. DM puede resultar de enfermedad del páncreas exocrino, cuando la mayoría de los islotes están destruidos (>80%). Muchas endocrinopatías pueden llevar a DM como resultado de secreción excesiva de hormonas que antagonizan la acción de la insulina. Son notables en este grupo la acromegalia y la enfermedad de Cushing, ambos pueden coexistir con DM. Infecciones virales han sido implicadas en la destrucción de los islotes pancreáticos, pero son causa muy rara de DM. La

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rubéola congénita incrementa mucho el riesgo de DM; sin embargo, la mayoría de estos individuos también tienen marcadores inmunológicos que indican destrucción autoinmune de las células beta. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL (GDM) La intolerancia a la glucosa se puede desarrollar y ser reconocida inicialmente durante el embarazo. La resistencia a la insulina relacionada a los cambios metabólicos del embarazo tardío incrementa los requerimientos de insulina y pueden llevar a hiperglicemia o daño de la tolerancia a la glucosa. GDM es encontrada en cerca del 4% de los embarazos en EEUU; la mayoría de las mujeres vuelven a tolerancia normal a la glucosa post-parto pero tienen un riesgo sustancial de desarrollar DM (30 a 60%) mas tarde en la vida. EPIDEMIOLOGIA La prevalencia a nivel mundial de la DM se ha incrementado dramáticamente en las ultimas dos décadas. Se ha proyectado que el numero de individuos con DM continuara incrementándose en el futuro cercano. Entre 1976 y 1994, por ejemplo, la prevalencia de DM entre adultos en los EEUU aumentó de 8.9% a 12.3%. Esos hallazgos, basaos en datos epidemiológicos norteamericanos, incluyen individuos con diagnostico de DM y aquellos sin diagnostico pero con criterios idénticos. Así mismo, la tasa de prevalencia de trastornos de la glucosa en ayunas se incremento de 6.5% a 9.7% en el mismo periodo. Aunque la prevalencia de ambos tipos de DM se y ha incrementado en todo el mundo, la prevalencia de DM tipo 2 se incrementa mas rápidamente por incremento en la obesidad y niveles reducidos de actividad. Hay considerable variación geográfica en la incidencia de ambos tipos de DM. Por ejemplo, La península Escandinava tiene la tasa mas alta de DM tipo 1 (en Finlandia, la incidencia es 35/100.000 por año). La rivera pacifica tiene una tasa mucho mas baja (en Japón y China, la incidencia es 1 a 3/100.000 por año) de DM tipo 1; Europa del Norte y EEUU comparten una tasa intermedia (8 a 17/100.000 por año). Mucho de ese riesgo incrementado en DM tipo 1 se cree debido al reflejo de la frecuencia del alelo HLA de alto riesgo entre los grupos étnicos en las diferentes localizaciones geográficas. La prevalencia de DM tipo 2 y su precursor, trastorno de tolerancia a la Glucosa, es mas alto en ciertas islas del pacifico, intermedio en países como India y EEUU, y relativamente bajo en países como Rusia y China. Esta variabilidad es al parecer debida a factores genéticos y ambientales. Hay también considerable variación entre diferentes grupos étnicos en un mismo país. En 1998, cerca de 16 millones de individuos en los EEUU tenían los criterios diagnósticos para DM. Esto representa ~6% de la población. Casi 800.000 individuos desarrollan DM cada año. La vasta mayoría de estos (>90%) tienen DM tipo 2. El numero de individuos con DM se incrementa con la edad de la población, desde una incidencia ~1.5% en personas entre 20 y 39 años a ~20% de individuos con mas de 75 años. La incidencia de DM es similar en hombres y mujeres en todas las edades pero ligeramente mayor en hombres después de los 60 años. La prevalencia de DM es aproximadamente el doble en Negros, Hispanos y Nativos americanos que en Caucásicos, y el inicio en DM tipo 2 ocurre en promedio, a una edad mas temprana en estos grupos también. La incidencia en estos grupos esta incrementándose rápidamente también. Las razones de estas diferencias no son claras aun. Se calcula que la prevalencia de diabetes mellitus en América Latina aumentará en 250% en los próximos 20 años, con lo que se incrementará también la frecuencia de sus complicaciones, como la ceguera, la insuficiencia renal crónica y el pie diabético. DIAGNOSTICO Los criterios diagnósticos para DM han sido establecidos por consenso de un panel de expertos del Grupo Nacional de Datos sobre Diabéticos y la OMS. Estos reflejan nueva evidencia epidemiológica y metabólica y están basados en las siguientes premisas: (1) el espectro de la

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glicemia en ayunas y la respuesta a una carga oral de glucosa varia en individuos normales, y (2) DM definida como el nivel de glicemia a la cual las complicaciones especificas de la diabetes son detectadas y no el nivel de tolerancia a la glucosa desde un punto de vista basado en poblaciones. Por ejemplo, la prevalencia de retinopatía en Nativos Americanos (Indios Pima) comienza a incrementarse con glicemias en ayunas de 116 mg %. La Tolerancia a la Glucosa esta clasificada en tres categorías basada en la Glicemia en Ayunas: (1) < 110 mg % es considerada normal. (2) > 110 mg % pero < 126 mg % se define como Intolerancia a la glucosa. (3) > 126 mg % confirma diagnostico de Diabetes Mellitas. La Intolerancia a la Glucosa en una nueva clasificación diagnostica definida por el comité de expertos en el diagnostico y clasificación de Diabetes Mellitas. Este ultimo valor es análogo a valores de glucosa entre 140 y 200 mg % (mg/dl) 2 horas luego de una carga de glucosa de 75 mg %. Personas con Intolerancia a la Glucosa están en un riesgo alto de desarrollar Diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares en el futuro, ya que en el momento pueden no cumplir los criterios diagnósticos para diabetes. Los criterios revisados para el diagnostico de la DM enfatizan la glicemia en ayunas como la mas confiable y conveniente prueba para el diagnostico de la DM en personas sintomáticas. Una prueba de glicemia aleatoria con resultado de 200 mg % acompañada de síntomas clásicos de DM (Poliuria u orina frecuente, Polidipsia o sed y perdida de peso) es suficiente para diagnosticar DM. La prueba de tolerancia a la carga de glucosa, aunque aun un mecanismo de diagnostico valido, no es recomendado como prueba rutinaria. Algunos investigadores han recurrido a la hemoglobina A1c (Hb A1c o hemoglobina glucosilada) como prueba diagnostica. A pesar de haber una fuerte relación entre la elevación de la glucosa sanguínea y la Hb A1c, la relación entre la glucosa postpandrial y la Hb A1c en personas con tolerancia normal a la glucosa o mediana intolerancia a la glucosa es menos claro y el resultado no esta estandarizado o al menos no lo tenemos disponible. El diagnostico de DM tiene implicaciones profundas para una persona tanto en el aspecto medico como en el económico. Por ello, el prestador de servicio medico debe estar seguro de cumplir dichos criterios completamente antes de diagnosticar DM a un individuo. El criterio diagnostico corregido también permite el retiro del diagnostico en situaciones donde la glucosa post prandial ya no cumple los parámetros para el criterio. Anormalidades en el test deben ser repetidos antes de dar el diagnostico definitivo de DM, a menos que trastornos metabólicos agudos se presenten o elevación exagerada de glucosa plasmática este presente. EVALUACION El amplio uso de la glucosa post prandial como test de evaluación para DM tipo 2 es fuertemente recomendado por: (1) un numero grande de individuos que cumplen los criterios para DM no son concientes de que padecen la enfermedad, (2) estudios epidemiológicos sugieren que la DM tipo 2 puede estar presente por hasta 20 años antes de ser diagnosticada, y (3) casi el 50 % de las personas con DM tipo 2 tienen una o mas complicaciones especificas de la DM al momento del diagnostico. El comité de expertos sugiere evaluar todos los individuos. 45 años cada 3 años y evaluar individuos asintomáticos con factores de riesgo a edades mas tempranas. En contraste a personas con DM tipo 2, es raro encontrar personas con hiperglicemia asintomática por largos periodos de tiempo en DM tipo 1 no diagnosticada. Están disponibles un numero de marcadores para DM tipo 1, pero su uso no esta recomendado mientras se encuentra el beneficio de intervención clínica en individuos con alto riesgo de desarrollar DM tipo 1. BIOSINTESIS DE LA INSULINA, SECRESION Y ACCION BIOSINTESIS

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La insulina es sinteti8zada en las células beta de los islotes del páncreas. Es inicialmente sintetizada como un precursor polipéptido de cadena simple de 86 aminoácidos, llamado preproinsulina. Procesos proteolíticos subsecuentes remueven el péptido de señal amino-terminal, originando la proinsulina. La proinsulina es estructuralmente relacionada a los factores de crecimiento I y II similares a la insulina, los cuales se unen débilmente a los receptores de insulina. División de un fragmento interno residual de 31 aminoácidos de proinsulina origina el péptido C y las cadenas A (21 aminoácidos) y B (30 aminoácidos) de insulina, las cuales se encuentran unidas por enlaces bisulfuro. La molécula inmadura de Insulina y el péptido C son almacenados juntos y secretados juntos a partir de gránulos secretorios en las células beta. A causa de que el péptido C es menos susceptible que la insulina a degradación hepática, es usualmente un marcador de secreción de insulina y permite la discriminación de la insulina endógena y exógena en la evaluación de Hipoglicemia. La Insulina Humana es actualmente producida por tecnología recombinante de DNA, Alteraciones recombinantes en uno o mas residuos son muy útiles para modificar sus características físicas y farmacológicas. SECRECION La glucosa es la llave para la regulación de la secreción de Insulina por las células beta pancreáticas, aunque los aminoácidos, cetonas, algunos nutrientes, péptidos gastrointestinales y neurotransmisores también influyen en la secreción de insulina. Niveles de glucosa de 70 mg % estimulan la síntesis de insulina, inicialmente por mejora en la traducción y proceso de las proteínas y también por inducción de la secreción de insulina. La glucosa estimula la secreción de insulina a través de una serie de pasos reguladores que comienzan con transporte adentro de las células beta por el transportador de glucosa GLUT2. La fosforilación de la Glucosa por la Glucoquinasa es el paso controlador para la secreción de insulina regulada por glucosa. El posterior metabolismo de la glucosa-6-fosfato vía glucólisis genera ATP, el cual inhibe la actividad de un canal de potasio ATP sensitivo. Este canal es un complejo de dos proteínas separadas, uno de las cuales es el receptor para ciertos hipoglicémicos orales (sulfonilureas, meglitinidas); la otra subunidad es una proteína direccional del canal de potasio. La inhibición de este canal de potasio induce la despolarización de membrana celular de la célula beta, abriendo los canales de calcio dependientes de Voltaje (llevando a la entrada de calcio), estimulando la secreción de insulina. Estudios cuidadosos de la secreción de insulina muestran un patrón pulsátil de la liberación de la hormona, con pequeños pulsos secretorios que ocurren cada 10 minutos, superimpuesto a grandes oscilaciones de cerca de 80 a 150 minutos. Las comidas u otros estímulos mayores de secreción de insulina inducen grandes (cuatro a cinco veces mas que lo basal) pulsos de secreción de insulina que pueden durar 2 a 3 horas antes de volver al valor basal. Anormalidades en este patrón normal son uno de los signos tempranos de disfunción de las células beta en DM. ACCION Una vez la insulina es secretada en la vena porta, aproximadamente el 50 % es removido y degradado por el hígado. La insulina no extraída entra al sistema circulatorio y se une a su receptor en sitios “blanco”. El receptor de insulina pertenece al receptor unido a membrana tipo tirosin-kinasa. La insulina unida al receptor estimula la actividad intrínseca de la tirosin-kinasa, llevando a la autofosforilacion del receptor y el reclutamiento de moléculas de señal intracelular, tal como sustratos receptores de insulina 1 y 2. Esos y otras proteínas de adaptación inician una compleja cascada de reacciones de fosforilación y desfosforilación, terminando en los diversos efectos mitogénicos y metabólicos de la insulina. Como ejemplo, la activación de la vía del fosfatidilinositol-3-kinasa estimula la traslocación de los transportadores de glucosa a la superficie celular, evento que es crucial para la toma de la glucosa por el músculo esquelético y la grasa. La activación de otras vías de señalización para receptores de insulina induce a la síntesis de glucógeno, síntesis de proteína, lipogénesis y regulación de varios genes en células con respuesta a la insulina.

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Grafica 1. Efecto metabólico de la insulina Tomado de la publicación. Diabetes y Ejercicio. Lic. Karen Vanesa Cámera. www.nutrinfo.com.ar La homeostasis de la glucosa refleja un preciso balance entre la producción de Glucosa hepática y la toma más la utilización de glucosa periférica. La insulina es el regulador mas importante de este equilibrio metabólico, pero los efectos de otras vías incluyendo el estimulo nervioso, señales metabólicas y hormonas (Vg. Glucagón) resultan en un control integrado de la utilización y suministro de la glucosa. En el estado de ayuno, bajos niveles de insulina promueven la gluconeogénesis y glucogenolisis hepática para prevenir hipoglicemia. Bajos niveles de insulina disminuyen la síntesis de glucógeno, reduce la toma de glucosa en tejidos sensibles a la insulina y promueve la movilización de precursores almacenados. Niveles reducidos de insulina son también permisivos para que el Glucagón estimule la glucogenolisis y la gluconeogénesis por hígado y medula renal. Esos procesos son de crítica importancia para asegurar un adecuado aporte de glucosa para el cerebro. Después de comidas, una gran carga de glucosa desencadena un aumento en la insulina y caída en el Glucagón, llevando a una inversión de estos procesos. La mayor parte de la glucosa posprandial es utilizada por el músculo esquelético. Otros tejidos, sobresaliendo el cerebro, utiliza la glucosa en una forma independiente de insulina.

Tabla 2. Efectos de la Insulina sobre los diferentes metabolismos (Tomado de la publicación. Diabetes y Ejercicio. Lic. Karen Vanesa Cámera. www.nutrinfo.com.ar)

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PATOGENESIS DIABETES MELLITUS TIPO 1 La DM tipo 1A se desarrolla como resultado de los efectos sinérgicos de la genética, medio ambiente y factores inmunológicos que finalmente destruyen las células beta del páncreas. El desarrollo temporal de la DM 1ª lo podemos ver en el siguiente esquema.

masa

de c

élu

las beta

(% d

e la

masa

)

(Nacimiento)

Diabetes

No diabetes

Daño progresivo

De la liberación de Insulina

DisparadorInmune

Anormalidades Inmunológicas

Manifestación de la diabetes

Periodo de“luna de Miel”

PredisposiciónGenética

Tiempo (años)

Individuos con susceptibilidad genética tienen una masa celular beta normal al nacer, pero comienzan a perder células debido a destrucción autoinmune que ocurre de meses a años. Este proceso autoinmune es considerado ser disparado por una infección o estimulo medio ambiental y se sostiene por una molécula específica de las células beta. En la mayoría de individuos, los marcadores inmunes aparecen después del evento disparador pero antes de que la Diabetes se manifieste. La masa celular beta comienza a disminuir y la secreción de insulina se altera progresivamente, a pesar de mantener una tolerancia normal a la glucosa. El ritmo de pérdida de masa en las células beta varía ampliamente entre individuos, con personas que evolucionan rapidamente a diabetes y otros que se manifiestan más lentamente. Las características clínicas de la diabetes solo se hacen manifiestas cuando la mayoría de las células beta son destruidas (~80%). En este punto, las células beta residuales aun funcionan, pero son insuficientes en numero para mantener la tolerancia a la glucosa. Los eventos que dispararon la transición de intolerancia a la glucosa a diabetes en pleno son a menudo asociados con requerimientos incrementados de insulina, como puede ocurrir durante infecciones o en la pubertad. Siguiendo a la aparición clínica inicial de la DM tipo 1A, una fase de “luna de miel” puede aparecer requiriendo bajas dosis de insulina para controlar la glicemia o incluso en pocos casos no se requiere insulina. Sin embargo, esta breve fase de producción de insulina endógena por las células beta remanentes desaparece cuando el proceso autoinmune destruye las células restantes y el individuo llega a ser completamente insulina deficiente.

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CONSIDERACIONES GENETICAS La contribución genética a la DM 1A incluye múltiples genes. El desarrollo de la enfermedad parece requerir herencia de un complemento suficiente de genes que confieren susceptibilidad al desorden. La concordancia de la diabetes tipo 1A en gemelos idénticos esta entre 30 y 70%, indicando que los factores modificantes deben estar involucrados en determinar que se desarrolle la diabetes. El mayor gen de susceptibilidad a la DM 1A esta localizado en la región HLA del cromosoma 6. El polimorfismo en el complejo HLA parece contar con 40 a 50% del riesgo genético para desarrollar DM 1A. Esta región contiene genes que codifica las moléculas de clase II MCH, los cuales presentan antígenos que ayudan las células T y están envueltos en la respuesta inmune. La Habilidad de las moléculas de clase II MCH para presentar el antígeno es dependiente de la composición de aminoácidos en el sitio de unión del antígeno. La sustitución de aminoácidos puede afectar la especificidad de la respuesta inmune por alteración de la afinidad de la unión de diferentes antígenos para las moléculas de clase II. La mayoría de los individuos con DM tipo 1A tienen haplotipo HLA DR3 y/o DR4. Refinamientos en la localización de los haplotipos han mostrado que los DQA1*0301, DQB1*0302 y DQA1*501, DQB1*0201 tienen la mas fuerte asociación con DM tipo 1A. Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con diabetes tipo 1A comparado con el 2% en el resto la población normal en USA de. Además de la asociación con MCH clase II, al menos 17 diferentes locus genéticos pueden contribuir a la susceptibilidad a la DM tipo 1ª. Por ejemplo, Polimorfismo en la región del gen promotor de la insulina parece contabilizar por un 10% de la predisposición a la DM 1A. Los genes que confieren protección contra el desarrollo de la enfermedad también existen. Por ejemplo, los haplotipos DQA1*0102, DQB1*0602 están presentes en 20% de los Norteamericanos, pero son extremadamente raros en individuos con DM tipo 1A (<1%). Aunque la DM tipo 1A esta claramente asociada con ciertos genotipos predisponentes, la mayoría de los individuos con esos haplotipos no desarrollan DM. Además, la mayoría de individuos con DM tipo 1ª no tiene un familiar en primer grado con este desorden. De cualquier forma, el riesgo de desarrollar DM tipo 1ª en familiares de individuos con la enfermedad es considerablemente alto comparado con el riesgo de la población general. Factores Autoinmunes. Aunque otras células de los islotes [células alfa (productoras de insulina), células delta (productoras de somatostatina) o células PP (productoras de polipéptido pancreático)] son funcional y embriológicamente similar a las células beta y manifiestan muchas de las mismas proteínas de las células beta, ellas están inexplicablemente excluidas de los procesos inmunes. Patológicamente, los islotes pancreáticos son infiltrados con linfocitos (en un proceso llamado insulinitis). Luego de que todas las células beta son destruidas, el proceso inflamatorio termina, los islotes se atrofian y los marcadores inmunes desaparecen. Estudios de los procesos de insulinitis y autoinmune en humanos y modelos animales de la DM tipo 1ª (ratón NOD y rata BB) han identificado las siguientes anormalidades en ambos ramos del sistema inmune, celular y humoral: (1) Anticuerpos de las células de los islotes; (2) Linfocitos activados en los islotes, nodos linfáticos peripancreaticos, y circulación sistémica; (3) linfocitos T que proliferan cuando se estimulan con proteínas de los islotes; y (4) Liberación de citoquinas adentro de la insulinitis. Las células beta parecen ser particularmente susceptibles a los efectos tóxicos de algunas citoquinas (factor α de necrosis tumoral, interferón G, e interleukina 1). El mecanismo preciso de muerte de las células beta no se conoce pero puede incluir formación de metabolitos de oxido nítrico, apoptosis, y toxicidad directa de las células T CD8+. Los anticuerpos de los islotes no se consideran envueltos en el proceso destructivo, pues dichos anticuerpos generalmente no reaccionan con la superficie de las células de los islotes y no son capaces de transferir diabetes a los animales. Las moléculas de los islotes pancreáticos afectadas por los procesos inmunes incluyen insulina, acido glutámico descarboxilasa (GAD; la enzima biosintética para el neurotransmisor GABA), ICA-512/Ia-2 (homologo con la tirosina fosfatasas), y fogrin (proteína granular secretora de insulina).

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Otros menos claramente definidos auto antígenos incluyen un gangliosido del islote y la carboxipeptidasa H. Con la excepción de la insulina, ninguno de los auto antígenos son específicos de las células beta, lo cual origina la pregunta de cómo las células beta son selectivamente destruidas. Las teorías actuales están a favor de la iniciación de un proceso autoinmune a una molécula de las células beta, el cual luego se esparce a otras moléculas de los islotes cuando las células beta se destruyen y crean una serie de auto antígenos secundarios. Las células beta de individuos que desarrollan DM tipo 1A no difieren de las células beta de individuos normales, pues los islotes transplantados son destruidos por la recurrencia del proceso inmune de la DM tipo 1A. Marcadores Inmunes Los anticuerpos de las células de los islotes (ICAs) son compuestos por diferentes anticuerpos dirigidos a las moléculas de los islotes tales como GAD, insulina, IA-2/ICA512, y un gangliosido del islote y sirve como marcador del proceso autoinmune de la DM tipo 1A. Las pruebas para ICAs pueden ser muy útiles en la clasificación de la DM tipo 1 A y en identificar individuos no diabéticos con riesgo de desarrollar DM tipo 1 A. Los ICAs están presentes en la mayoría de individuos (>75%) diagnosticados con establecimiento de la DM tipo 1 A, en una significante minoría de individuos recientemente diagnosticados como DM tipo 2, y ocasionalmente en individuos con DM Gestacional (<5%). Los ICAs están presentes en 3 a 4% de los familiares en 1er grado. En asociación con la secreción inadecuada de insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa, ellos predicen >50% del riesgo de desarrollar DM tipo 1 A en 5 años. Sin este daño en la secreción de insulina, la presencia de ICAs predice un riesgo menor del 25% a 5 años. Basados en estos datos, el riesgo de un familiar en primer grado de desarrollar DM tipo 1 A es relativamente bajo, y aun individuos con ICA no están destinados a desarrollar diabetes. En el presente, los ICAs son usados predominantemente como herramienta de investigación y no en practica clínica, en parte por la naturaleza técnica de la prueba pero también porque ningún tratamiento ha sido probado ser efectivo para prevenir la progresión de la DM tipo 1 A. Factores Ambientales Numerosos eventos medio ambientales han sido propuestos como disparadores de los procesos autoinmunes en individuos genéticamente susceptibles; sin embargo, ninguna ha sido de forma concluyente vinculado a diabetes. La identificación de un disparador medioambiental ha sido difícil porque el evento puede preceder la aparición de DM por varios años. Posibles disparadores medioambientales incluyen viruses (coxackie y rubéola), exposición temprana a proteína s de la leche bovina, y compuestos de urea. Estudios epidemiológicos han notado una asociación entre la ingesta leche bovina y la DM tipo 1 A. Los estudios están dirigidos a la posible relación entre la exposición a la leche bovina y el proceso autoinmune de la DM tipo 1 A. Prevención de la DM tipo 1 A varios tipos de intervenciones han logrado retardar la aparición de DM tipo 1 A e incluso prevenirla en modelos animales. Algunas intervenciones se han centrado en el sistema inmune directamente (inmunosupresión, destrucción selectiva de subseries de células T, inducción de tolerancia inmune a las proteínas de los islotes), mientras otros han prevenido la muerte de las células de los islotes bloqueando las citoquinas o incrementando la resistencia de los islotes a los procesos destructivos. A pesar de que los procesos en animales han sido promisorios, la mayoría de esas intervenciones no han sido efectivas en prevenir la DM tipo 1 A en humanos. Ensayos clínicos de varios tipos están en desarrollo en USA y Europa. La prevención de la DM tipo 1 esta dirigida a determinar si la administración de insulina a individuos con alto riesgo de sufrir DM tipo 1ª puede inducir tolerancia inmune y alterar el proceso autoinmune de la DM tipo 1 A. DM TIPO 2 La DM tipo 2 es un desorden heterogéneo con una compleja etiología que se desarrolla en respuesta a influencias genéticas y medioambientales. Comunes el desarrollo de DM tipo 2 son la resistencia a la insulina y secreción anormal de insulina. Aunque la controversia permanece referente al defecto primario, la mayoría de los estudios sostienen el punto de vista de que la resistencia a la insulina precede a los defectos secretores de insulina.

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CONSIDERACIONES GENETICAS La DM tipo 2 tiene un fuerte componente genético. A pesar de que los principales genes que predisponen a este desorden no han sido aun identificados, es claro que la enfermedad es poligénica y multifactorial. Varios locus genéticos contribuyen a la susceptibilidad, y factores medioambientales (tales como nutrición y actividad física) posteriormente modulan las expresiones fenotípicas de la enfermedad. La concordancia de DM tipo 2 en gemelos idénticos esta entre el 70 y 90%. Individuos con un padre con DM tipo 2 tienen un riesgo aumentado de diabetes; si ambos padres tienen DM tipo 2, el riesgo en sus hijos puede alcanzar el 40%. La resistencia a la insulina, como se demuestra por reducción de la utilización de glucosa por el músculo esquelético, esta presente en muchos familiares de primer grado no diabéticos, de individuos con DM tipo 2. Sin embargo, la definición de anormalidades genéticas de DM tipo 2 permanece siendo un reto porque los defectos genéticos en la secreción de insulina o acción puede no manifestarse en si misma a menos que un evento medioambiental u otro defecto genético tal como obesidad sea sobreimpuesto. La identificación de individuos con mutaciones en varias moléculas involucradas en la acción de la insulina (Vg..., el receptor de la insulina y las enzimas involucradas en la homeostasis de la glucosa) ha sido muy útil para caracterizar los pasos claves en la acción de la insulina. Sin embargo, las mutaciones en estas moléculas cuentan para una fracción muy pequeña de DM tipo 2. De la misma forma, defectos genéticos en las proteínas involucradas en la secreción de insulina no han sido hallados en la mayoría de individuos con DM tipo 2. Amplias búsquedas en el ge3noma para mutaciones o polimorfismo asociado con DM tipo 2 esta siendo usado en un esfuerzo para identificar los genes asociados con la DM tipo 2. Patofisiología La DM tipo 2 se caracteriza por 3 anormalidades patofisiológicas: daño en la secreción de insulina, resistencia periférica a la insulina, y excesiva producción de glucosa hepática. La obesidad, particularmente la visceral o central, es muy común en DM tipo 2. La resistencia a la insulina asociada con obesidad aumenta la resistencia a la insulina determinada genéticamente en la DM tipo 2. Los adipositos secret5an un numero de productos biológicos (leptina, factor α de secreción tumoral, ácidos grasos libres) que modulan los procesos tales como la secreción de insulina, acción de la insulina, y peso corporal y pueden contribuir a la resistencia a la insulina. En los estados tempranos del desorden, la tolerancia a la glucosa permanece normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células beta pancreáticas compensan incrementando la secreción de insulina. Cuando la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia progresan, los islotes pancreáticos llegan a ser incapaces de sostener el estado hiperinsulinémico. IGT, marcado por elevaciones en la glucosa postprandial, se desarrolla. Un posterior descenso en la secreción de insulina y un incremento en la producción de glucosa hepática llevan a la manifestación de diabetes con hiperglicemia en ayunas. Finalmente, la falla en las células beta se aparece. Anormalidades Metabólicas Resistencia a la Insulina esta es causada por la habilidad disminuida de la insulina para actuar efectivamente sobre tejidos blanco periféricos (especialmente músculo e hígado) y es una característica prominente en DM tipo 2. Esta resistencia es relativa, pues los niveles supernormales de insulina circulante se normalizara la glucosa plasmática. La curva dosis respuesta de la insulina muestra una desviación a la derecha, indicando sensibilidad reducida, y respuesta máxima reducida, indicando un descenso general en la utilización máxima de glucosa (30 a 60% menor que en individuos normales). La resistencia a la acción de la insulina daña la utilización de glucosa por los tejidos sensibles a esta e incrementa la salida hepática de glucosa, ambos efectos contribuyendo a la hiperglicemia de la diabetes. La producción de glucosa hepática aumentada cuenta predominantemente para los niveles aumentados de FPG, mientras el uso disminuido de glucosa hepática resulta en hiperglicemia postprandial. En el músculo esquelético, hay un mayor daño en el uso de glucosa no oxidativo (formación de glucógeno) que en el metabolismo oxidativo de glucosa a través de la glucólisis. El uso de la glucosa en tejidos no dependientes de insulina no se disminuye en DM tipo 2.

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El preciso mecanismo molecular de resistencia a la insulina en DM tipo 2 tiene aun que ser aclarado. Los niveles de receptores de insulina y actividad de tirosin quinasa en músculo esquelético están reducidos, pero esas alteraciones son al parecer secundarias a hiperinsulinemia y no son un defecto primario. Por lo tanto, defectos de post receptores se cree juegan papel predominante en la resistencia a la insulina. El polimorfismo en la resistencia a la insulina puede estar asociado a la intolerancia a la glucosa, elevando la posibilidad de que el polimorfismo en varias moléculas post receptoras se pueda combinar para crear un estado de resistencia a la insulina. Un enfoque actual para la patogénesis de la resistencia a la insulina se centra en una señal defectuosa de PI-3 quinasa, el cual causa translocación reducida de GLUT4 a la membrana plasmática, entre otras anormalidades. De notar, no todas las vías de traducción de señal de insulina son resistentes a los efectos de la insulina (Vg..., esas controlando crecimiento celular y diferenciación). Consecuentemente, la hiperinsulinemia puede de hecho incrementar la acción de la insulina a través de esas vías. Otra teoría emergente proponen que niveles elevados de ácidos grasos, una característica común en obesidad, puede contribuir a la patogénesis de la DM tipo 2 en diferentes vías. Los ácidos grasos libres pueden dañar la utilización de glucosa en músculo esquelético, promover la producción de glucosa por el hígado, y dañar la función de las células beta. Secreción Inadecuada de insulina La secreción y sensibilidad a la insulina están interrelacionadas. En la DM tipo 2, La secreción de Insulina inicialmente se incrementa en respuesta a la resistencia a la insulina en orden de mantener una tolerancia a la glucosa normal. Inicialmente, el defecto secretorio de insulina es leve y selectivamente incluye secreción de insulina estimulada por glucosa. La respuesta a otros secretagogos no glucosa, tales como arginina, es preservada. Eventualmente, el defecto de secreción de insulina progresa al estado tosco de secreción inadecuada de insulina. Alguna producción endógena de insulina continua, pero la cantidad secretada es menos de la cantidad secretada por individuos sanos con las mismas concentraciones plasmáticas de glucosa. La razón por la cual la capacidad secretoria de insulina disminuye en la DM tipo 2 no es clara. A pesar de la Asunción de que un segundo defecto genético, superimpuesto a la resistencia a la insulina, lleva a la falla de las células beta, la intensa investigación genética ha, por lo pronto, excluido mutaciones en los genes candidatos. El polipéptido amiloide de los islotes o amilina es cosecretada por las células beta y aparentemente forma los depósitos de amiloide fibrilar hallados en individuos con DM tipo 2 de larga data. Si tales depósitos de amiloide son un evento primario o secundario es desconocido. El medioambiente metabólico puede también impactar la función de los islotes negativamente. Por ejemplo, Hiperglicemia crónica paradójicamente daña la función de los islotes (“toxicidad de la Glucosa”) y lleva a un empeoramiento de la hiperglicemia. Mejora en el control glicémico es a menudo asociada con mejoría en la función de los islotes. Además, la elevación de los niveles de ácidos grasos libres (“lipotoxicidad”) también empeora la función de los islotes. Incremento en La Producción de Glucosa Hepática El hígado mantiene la glucosa plasmática durante periodos de ayuno a través de glucogenolisis y gluconeogénesis usando sustratos derivados del músculo esquelético y grasa (alanita, lactato, glicerol, y ácidos grasos). La insulina promueve el almacenamiento de glucosa como glucógeno hepático y suprime gluconeogénesis. En la DM tipo 2, la resistencia a la insulina en el hígado aumenta desde la falla de hiperinsulinemia para suprimir gluconeogénesis, la cual resulta en hiperglicemia en ayunas y disminuye la glucosa almacenada por el hígado en estado post prandial. La producción aumentada de glucosa hepática ocurre tempranamente en el curso de la diabetes, al parecer después de la aparición de las anormalidades secretorias de insulina y la resistencia a la insulina en el músculo esquelético.

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Síndromes de Resistencia a la Insulina Parece que la condición de resistencia a la insulina compromete un espectro de desordenes, con hiperglicemia representando uno de las mas diagnosticadas características. El Síndrome X es un término usado para describir una constelación de alteraciones metabólicas que incluyen resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia, obesidad central o viceral, disfunción endotelial, y enfermedad cardiovascular acelerada. La evidencia epidemiológica sostiene la hiperinsulinemia como marcador para riesgo de enfermedad arterial coronaria, pero un papel etiológico no ha sido aun demostrado. Un número de formas de resistencia a la insulina severa puede ser asociada con un fenotipo similar a aquel de la DM tipo 2 o IGT. Acantosis nigricans y signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, y oligomenorrea) son características físicas comunes. Además de los raros síndromes genéticos vistos en infancia temprana, dos distintos síndromes de severa resistencia a la insulina han sido descritos en adultos: (1) tipo A, el cual afecta mujeres jóvenes y es caracterizado por hiperinsulinemia severa, obesidad, y características de hiperandrogenismo; y (2) tipo B, el cual afecta mujeres de edad media y esta caracterizada por hiperinsulinemia, características de hiperandrogenismo, y desordenes autoinmunes. Individuos con el síndrome de resistencia a la insulina tipo A tienen un defecto indefinido en las vías de señalización de insulina; individuos con el síndrome de resistencia a la insulina tipo B tienen anticuerpos dirigidos a los receptores de insulina. Esos anticuerpos para receptores pueden bloquear la unión a insulina o pueden estimular el receptor de insulina, llevando a hipoglicemia intermitente. Síndrome de Ovario Poliquistico (SOP) es un desorden común que afecta mujeres premenopáusicas y es caracterizado por anovulación crónica e hiperandrogenismo. La resistencia a la insulina es vista en una significante subpoblación de mujeres con SOP, y el desorden incrementa sustancialmente el riesgo de DM tipo 2, independiente del efecto de la obesidad. Tanto el metformin como las tiazolidinedionas pueden atenuar la hiperinsulinemia, mejorar el hiperandrogenismo, e inducir ovulación, pero no están aprobadas para esta situación. Prevención A causa de que la DM tipo 2 es precedida por un periodo de IGT, un numero de modificaciones y agentes farmacológicos han sido sugeridos para prevenir o retardar su aparición. Individuos con una fuerte historia familiar o esos con alto riesgo para desarrollar DM deberían ser fuertemente aconsejados a mantener un IMC normal e involucrarse en actividad física regular. Más allá de este consejo general, desafortunadamente, no hay intervenciones específicas probadas que prevengan la DM tipo 2. Ensayos clínicos de varias intervenciones en individuos con IGT o DM inicial están en desarrollo en USA y todo el mundo. La DM tipo 2 y la obesidad frecuentemente coexisten (Dr. Balasubramanyan, 2000). Amplia evidencia indica que el peso corporal está estrictamente regulado y que señales de la periferia como la insulina llegan a los centros hipotalámicos, donde la información respecto al estado nutricional y masa lipídica son integrados para producir un balance de mediadores catabólicos y anabólicos, lo cual indicaría que la función de las células β y el peso corporal podrían estar corregulados. Dr. Porte y cols concluyen que además del rol tradicional de la insulina como «hormona,anabólica» por excelencia en tejidos periféricos, juega otro rol catabólico» (supresión del apetito-gasto de energía) en el hipotálamo. El Dr. Ronald Kahn demostró que primates con una disrupción cerebral específica del receptor de insulina desarrollaron obesidad; confirmando un rol de las señales de insulina en el sistema nervioso central en la regulación del balance de energía. Por otro lado, otras hipótesis que relacionan DM 2 y obesidad involucran una síntesis incrementada de grasas en el hígado y por consiguiente un transporte de grasas vía lipoproteínas VLDL aumentado con un almacenamiento de grasas en músculo; la oxidación aumentada de éstas grasas podría impedir el empleo de glucosa y la síntesis de glicógeno. MODY: DEFINIDO GENETICAMENTE, FORMAS MONOGENICAS DE DIABETES MELLITUS Varias formas mongénicas de DM han sido recientemente identificadas. MODY comprende un sub-grupo heterogéneo fenotípica y genotipicamente de DM. El inicio de la enfermedad típicamente ocurre entre los 10 y los 25 años. Cinco variantes diferentes de MODY, debido a mutaciones en

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genes que codifican factores de trascripción de células de los islotes o glucoquinasa, han sido identificados, y son todos transmitidos como desordenes autosómicos dominantes. MODY 2, la variante más común, es causada por mutaciones en el gen de la glucoquinasa. La glucoquinasa cataliza la formación de glucosa -6-fosfato desde glucosa, una reacción que es importante para la percepción de la glucosa por las células beta y por la utilización de glucosa por el hígado. Como resultado de las mutaciones en la glucoquinasa, niveles altos de glucosa son requeridos para solicitar respuestas secretorias a la insulina, alterando así el nivel para secreción de insulina. MODY 1, MODY 3, y MODY 5 son causados por mutaciones en los factores de trascripción nuclear del hepatocito HNF-4α, HNF-1α, y HNF-1ß, respectivamente. Como sus nombres implican, estos factores de trascripción son expresados en el hígado, pero también en otros tejidos, incluyendo los islotes pancreáticos. Los mecanismos por los cuales tales mutaciones llevan a DM no son bien entendidos, pero parece ser que esos factores afectan el desarrollo0 de los islotes o la trascripción de los genes que son importantes en la estimulación de la secreción de insulina. MODY 4 es una variante rara causada por mutaciones en el factor promotor de insulina (IPF-1), el cual es un factor de trascripción que regula el desarrollo pancreático y el gen de trascripción de la insulina. Mutaciones inactivantes homocigóticas llevan a agenesia pancreática, mientras mutaciones heterocigóticas resultan en aparición temprana de DM. Estudios de poblaciones con DM tipo 2 sugieren que mutaciones en el gen de la glucoquinasa y varios factores de trascripción de las células de los islotes no son contables para la DM tipo 2 común. Sin embargo, la clarificación de la genética molecular de estas raras formas de DM han sido importantes en identificar los pasos críticos en el control de la función de las células beta pancreáticas. Factores de Riesgo Cardiovascular La diabetes mellitus está reconocida como un equivalente cardiovascular debido a su asociación con la enfermedad coronaria Dislipidemia Individuos con DM pueden tener varias formas de dislipidemia. A causa del riesgo cardiovascular aditivo de la hiperglicemia e hiperlipidemia, anormalidades en los lípidos deben ser agresivamente detectados y tratados como parte como parte del cuidado de la diabetes. El patrón más común de dislipidemia es la Hipertrigliceridemia y los niveles reducidos de colesterol HDL. DM por si sola no incrementa los niveles de LDL, pero las poco densas partículas de LDL encontradas en la DM tipo 2 son mas aterogénicas pues ellas son mas fácilmente glicosiladas y susceptibles a la oxidación. Basados en las guías de la ADA y la American Heart Association, el orden de las prioridades en el tratamiento de la hiperlipidemia es: (1) bajar el colesterol LDL, (2) elevar el colesterol HDL, y (3) disminuir los triglicéridos. La estrategia del tratamiento depende del patrón de las anormalidades de las lipoproteínas. La terapia inicial para todas las formas de dislipidemia debe incluir cambios en la dieta, como también cambios en el estilo de vida recomendados en no diabéticos (parar de fumar, control de la presión arterial, perdida de peso, incremento de la actividad física). Un adecuado control en la glicemia baja los triglicéridos y puede elevar levemente la HDL. El acido nicotínico (Vit B3) puede empeorar el control glicémico y aumentar la resistencia a la insulina, por lo tanto la nacían es relativamente contraindicada en diabéticos que reciben hipoglicemiantes orales. Hipertensión La hipertensión puede acelerar otras complicaciones de la DM, particularmente la enfermedad cardiovascular y la nefropatía. La terapia antihipertensiva debe primero enfatizar en modificaciones en el estilo de vida tales como perdida de peso, ejercicio, manejo del estrés, y restricción del sodio.

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TRATAMIENTO A LARGO PLAZO PRINCIPIOS GENERALES La meta de la terapia para la DM tipo 1 o tipo 2 son: (1) eliminar los síntomas relacionados a la hiperglicemia, (2) reducir o eliminar las complicaciones diabéticas a largo plazo micro y macrovascular. Y (3) permitir al paciente una vida tan normal como sea posible. Para alcanzar estas metas, el medico debe establecer el nivel de glicemia deseado para cada paciente, proporcionar al paciente la educación y los medicamentos necesarios par alcanzar este nivel y monitorear/tratar las complicaciones relacionadas con la DM. Los síntomas de la diabetes se resuelven usualmente cuando los niveles plasmáticos de glucosa son menores de 200 mg %, y aun así la mayoría de los tratamientos para DM se centran en los puntos 2 y 3. El cuidado de un individuo con DM tipo 1 o tipo 2 requiere un equipo multidisciplinario. Primordial para el éxito de este equipo son la participación, compromiso y entusiasmo, todos ellos esenciales para el manejo óptimo de la diabetes. PUNTOS BÁSICOS DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES

• RÉGIMEN ALIMENTARIO (DIETA):

Al igual que cualquier otra persona no diabética, el tipo de alimentación que hay que seguir tiene que tener estos rasgos básicos: alimentación sana, variada y equilibrada.

Tener un buen estado nutritivo:

o Los alimentos aportan las substancias nutritivas que el organismo necesita para funcionar correctamente. En la alimentación habitual se debe incorporar alimentos de los grupos de: LÁCTEOS, FARINÁCEOS, ALIMENTOS PROTEICOS, LAS VERDURAS, LAS FRUTAS Y LAS GRASAS.

o Estos alimentos se deberían tomar en cantidades necesarias para ir bien alimentado y mantener un buen estado de salud.

o Prevenir enfermedades relacionadas con el consumo excesivo de grasas (enfermedades cardiocirculatorias, aumento del colesterol, obesidad),

o Se recomienda moderación en el consumo de grasas porque el exceso puede conducir a la obesidad y a aumentar los niveles de colesterol.

o Ayudar a regular el nivel de azúcar en la sangre (glucemia), junto con los demás tratamientos de la diabetes (pastillas o insulina, ejercicio...).

o Los alimentos que contienen hidratos de carbono, llamados también carbohidratos, glúcidos, azúcares, son aquellos que hay que controlar mejor.

o Estos alimentos, una vez realizada la digestión, son transformados por el organismo en glucosa. De ahí viene su relación directa con la glucemia.

Contienen hidratos de carbono:

o EL AZÚCAR Y LOS ALIMENTOS AZUCARADOS: Se deben excluir de la alimentación habitual debido a su alto contenido en hidratos de carbono y por su forma rápida de pasar a la sangre.

o LOS FARINÁCEOS/LAS FRUTAS/LOS LÁCTEOS: Aportan un alto contenido en hidratos de carbono. La cantidad a consumir en la dieta debe ser controlada.

o LAS VERDURAS-ENSALADAS: Pueden consumirse de forma libre, por su bajo contenido en hidratos de carbono y por ser ricos en fibras.

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• TRATAMIENTO CON INSULINA O ANTIDIABÉTICOS ORALES (PASTILLAS):

La elección del tratamiento para la diabetes dependerá de las reservas de insulina que la persona tiene y sobretodo de la edad de inicio de la enfermedad.

La diabetes del adulto (DM2) se trata, en principio, con régimen y ejercicio físico. Si con estas medidas no se consigue un buen control, entonces se puede comenzar el tratamiento con antidiabéticos orales o con insulina.

Se conoce como antidiabéticos orales los comprimidos o cápsulas utilizadas para disminuir el nivel de azúcar de la sangre. Existen los siguientes tipos: las Sulfamireas, que estimulan el páncreas para que libere la insulina y favorezca su acción sobre los tejidos; las Biguanidas, que ayudan a las células del organismo a utilizar la glucosa, haciendo que la poca insulina existente sea más efectiva; y la Acarbosa que reduce la velocidad de paso de las féculas y los azúcares del aparato digestivo a la sangre.

En el diabético joven (DM1) el tratamiento de elección será la insulina. La Insulina es una hormona segregada por el páncreas necesaria para la vida.

En la actualidad se utilizan insulinas llamadas "humanas", que presentan una estructura químicamente igual a la de los seres humanos aún que no se obtenga a partir de ellos.

La insulina no es activa cuando se toma por vía oral, ya que se destruye en el estómago. Por este motivo se debe inyectar.

• EJERCICIO FÍSICO:

El ejercicio forma parte del tratamiento de la diabetes ya que una actividad física adecuada ayuda a controlar los niveles de glucosa en sangre, favorece la pérdida de peso, disminuyen los riesgos de enfermedades cardiovasculares y aporta efectos psicológicos positivos.

El mejor ejercicio para las personas con diabetes as aquel que se practica regularmente (cada día y a la misma hora, si es posible), evitando los excesos.

Cada persona puede elegir el tipo de ejercicio según sus gustos y preferencias. Un ejercicio mal programado puede descontrolar la diabetes. Y en el caso de que haya una descompensación de la diabetes (glucemias superiores a 300 mg/dl, presencia da acetona) es totalmente desaconsejado que se practiquen deportes.

El control de la utilización óptima de los sustratos energéticos depende principalmente del sistema nervioso simpático y de la interacción de varias hormonas.

El ejercicio es un potente estimulador del consumo de glucosa por parte del tejido muscular, también estimula el sistema simpático, el cual en respuesta, provoca una rápida inhibición α-adrenérgica de la secreción de insulina, y como se mencionó antes, los niveles plasmáticos de insulina disminuyen al tiempo que se produce un incremento de los niveles plasmáticos de las hormonas contrarreguladoras (epinefrina, norepinefrina, glucagón, hormona del crecimiento, cortisol). La pequeña cantidad de insulina remanente es insuficiente para prevenir la gluconeogénesis, la glucogenolisis y la lipólisis, pero facilita la utilización de glucosa en el músculo activo.

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Epinefrina Estimula la glucogenolisis muscular y en menor medida la hepática Moviliza ácidos grasos del tejido adiposo

Norepinefrina Estimula al hígado a producir glucosa desde sus precursores Glucagón Estimula la hidrólisis de glucógeno hepático y la gluconeogénesis Hormona de Crecimiento

Estimula directamente el metabolismo de las grasas e indirectamente la disminución en la utilización de glucosa

Cortisol Moviliza aminoácidos y glicerol como precursores de la glucosa hepática

Tabla 2. Efecto durante el ejercicio de hormonas contrarreguladoras

Durante el ejercicio, la cantidad de glucosa producida por la gluconeogénesis iguala la cantidad requerida por el aumento del consumo de glucosa por el músculo en actividad y por el aumento de los requerimientos fisiológicos de otros sistemas (sistema nervioso central y sistema cardiovascular). Como resultado, la glicemia puede ser estable o ligeramente elevada durante actividades hasta de 2 horas, sin ingesta de comida. Con ejercicio prolongado de moderada a alta intensidad y más de 90 minutos de duración, la glicemia tiende a disminuir como consecuencia de la salida de glucosa hepática, luego de la depleción de las reservas hepáticas de glucógeno. De todas maneras, hay beneficios si se consumen carbohidratos durante el ejercicio para ayudar a mantener los niveles de glucosa plasmática y promover la recuperación.

El predominio de hormonas contrarreguladoras produce, además del aumento en la glucogenolisis muscular y hepática, mayor lipólisis en tejido adiposos, lo que explica el cambio progresivo en la utilización de sustratos. L a hormona de crecimiento y el cortisol son menos importantes en las actividades de corta duración pero, al aumentar las tasas de lipólisis y de gluconeogénesis, toman mayor importancia a medida que se prolonga la actividad.

Parte fundamental de la persona diabética que realiza ejercicio es manejar adecuadamente los riesgos a que se expone durante este y eso incluye el tener alimentos disponibles en caso de emergencia (hipoglicemia), comer regularmente, reconocer y manejar cambios en los niveles de insulina durante el ejercicio, enfermedad o infección.

Efectos metabólicos del ejercicio en diabetes tipo 1

Muchos de los primeros estudios que investigaron los efectos del entrenamiento sobre diabetes no pudieron demostrar mejorías en la glucosa plasmática en reposos, y niveles de insulina o tolerancia a la glucosa. Sin embargo, en muchos de estos estudios es cuestionable si los programas de entrenamiento fueron adecuados o no.

En el paciente con diabetes, los niveles de insulina no están determinados por la respuesta fisiológica del ejercicio, sino por el momento y la dosis de insulina aplicada, los procesos no son tan armónicos. La respuesta metabólica y hormonal en esta forma de diabetes esta determinada por numerosos factores que incluyen:

• Intensidad y duración del ejercicio • Tipo y dosis de insulina aplicada antes del ejercicio • Sitio de aplicación de la insulina • Tiempo previo de aplicación de la insulina • Tiempo de la última comida

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El mayor determinante de la respuesta glicérica es la disponibilidad de insulina. Por eso, la clave esta en comenzar con la cantidad de insulina adecuada. Es importante entender los efectos de la insulina sobre la glucosa plasmática cuando se planifica el uso de esta simultánea con ejercicio. L a secuencia en la utilización de los sustratos energéticos, en el sujeto con diabetes con dosis insulínica correctas, esta gobernada por los mismos mecanismos que en una individuo sano. A continuación se grafica lo que sucede en un déficit insulínico.

Gráfico 2: consecuencias de la ausencia de insulina

Aunque la producción hepática de glucosa es cuantitativamente la misma en diabéticos y no diabéticos, parece que los sujetos con diabetes tienen una capacidad gluconeogénica tres veces mayor que los que no lo son. Entre otras anomalías, debido a una reducción en la actividad mitocondrial de la piruvato deshidrogenada, se oxida una menor proporción de glucosa extraída por el músculo. La menor capacidad oxidativa es compensada por el incremento en la utilización de ácidos grasos (33% en comparación con el 27% en sujetos sanos). La cetonemia post ejercicio observada en la población normal también se ve en los sujetos con diabetes, con excepción que para ellos los cuerpos cetónicos no constituyen una fuente apreciable de energía durante el ejercicio. La participación del diabético en un programa de ejercicios físicos, incrementa la capacidad oxidativa de las enzimas musculares aumentando, por lo tanto, la capacidad aeróbica como en los sujetos sanos.

La prolongación de la avidez muscular de la glucosa luego de la finalización del esfuerzo, podría resultar de la afinidad aumentada por el ejercicio, y del número disponible de receptores insulínicos, los que favorecen la reposición del glucógeno muscular. La repleción de las reservas de glucógeno hepático también cumple un papel importante. Como se ha visto, la insulina también es indispensable en esta fase de recuperación.

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El ejercicio practicado durante la mañana usualmente ejerce menos disminución sobre la glucosa sanguínea que el mismo ejercicio realizado por la tarde. Esto se debe a la alta circulación de cortisol y las hormonas hiperglicemiantes, además la insulino resistencia es mayor durante la mañana, junto con niveles más bajos de insulina.

Los individuos con DM entrenados tienen una sensibilidad a la insulina más alta que los sedentarios, pudiendo requerir adaptaciones de la insulina y de la ingesta. Sin embargo, esta situación después de un periodo (a veces de 1 o 2 días) sin ejercitarse, disminuye.

Es importante que los deportistas con DM tipo 1 aprendan de sus respuestas individuales al ejercicio; esto se logra con la práctica. Una buena idea es llevar anotaciones durante las sesiones iniciales de ejercicio sobre el nivel de la glucosa en sangre, la dosis de insulina, la hora de aplicación y la ingesta de carbohidratos hasta lograr determinar cual es la combinación adecuada.

Dentro de los beneficios a corto plazo, el aumento del consumo de glucosa como combustible por parte del músculo en actividad, contribuye al control de la glucemia, ya que este efecto puede prolongarse por horas y hasta días después de terminado el ejercicio. Sin embargo, esta respuesta metabólica normal ante un ejercicio puede verse alterada durante estados de extrema deficiencia de insulina o exceso de la misma, lo que determina un mayor riesgo de hipoglicemia y/o hiperglicemia y desarrollo de acidosis.

Ejercicio con dosis adecuada de insulina

Se requiere una adecuada terapia insulínica para permitir todos los beneficios de la actividad muscular en la asimilación de la glucosa. Solo bajo estas condiciones, la adaptación metabólica al ejercicio en los diabéticos es del mismo orden que la observada en los no diabéticos. De todas maneras, el incremento en la tasa de remoción de la glucosa durante el ejercicio continua luego que haya cesado la actividad muscular, y ello podría manifestarse en una hipoglicemia post-ejercicio. Para prevenirla, se sugiere consumir una colación después de terminar el ejercicio si la glicemia es normal, controlar nuevamente la glicemia antes de acostarse y si es menor de 120 mg%, consumir otra colación.

Grafico 3: ejercicio en normoinsulinemia

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Ejercicio en Hiperinsulinemia

En la DM tipo 1, los niveles de insulina plasmática no disminuyen durante el ejercicio. Esto podría causar hipoglicemia severa, púes el músculo que esta en actividad consume glucosa al tiempo que la insulina extra bloquea la producción hepática de glucosa y la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo. La hipoglicemia puede ocurrir si la insulina alcanza su pico máximo de acción durante el ejercicio o bien si se inyectó en la zona protagonista del ejercicio, aumentando su absorción.

Hay un mayor riesgo de hipoglicemia severa en aquellos sujetos con una pobre respuesta al glucagón y adrenalina a los niveles disminuidos de glucosa en sangre. Además, la falta de respuesta de la adrenalina impide que estos pacientes se anticipen a episodios hipoglicémicos.

Si la ingesta dietética y la insulina son ajustados adecuadamente, la hiperinsulinemia puede ser evitada.

Grafico 4: Respuesta al ejercicio en hiperinsulinemia

Ejercicio en Hipoinsulinemia

La respuesta de las hormonas contrarreguladoras es mayor que la normal. De esta manera se va a exacerbar la producción hepática de glucosa, y va a disminuir la utilización de glucosa por parte del músculo en actividad, resultando en una marcada hiperglicemia. Además del aumento de la gluconeogénesis, también hay un incremento de la movilización de lípidos y de la cetogénesis en el hígado, pudiendo esto llevar a una cetoacidosis. La actividad física debe ser evitada cuando la glicemia supera los 250 mg% y hay cetonuria, o si es superior a 300 mg%.

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Durante ejercicios muy intensos, la hiperglicemia puede producirse por una excesiva descarga de hormonas contrarreguladoras. Ellas pueden estimular un excedente de producción hepática de glucosa más allá de los límites de utilización periférica. Esto puede ocurrir en DM tipo 1, aunque haya presencia de insulina.

Si la ingesta dietética y la dosis de insulina son ajustadas apropiadamente, esta situación también puede ser evitada.

Grafico 5: ejercicio en Hipoinsulinemia

El estudio Da Ping en 577 pacientes con IGT realizado a 6 años compara los resultados al revertirse los síntomas y/o curación en 33% con solo dieta, 47% con solo ejercicio y paradójicamente en 38% al combinar estos dos.

Otro estudio en el cual implementan un programa de prevención para diabetes en 3234 pacientes con IGT, IMC mayor a 24, se les hizo seguimiento a 2.8 años y comparan cambios en el estilo de vida vs Metformina vs consejos. La incidencia en DM se redujo en 58% con cambios en el estilo de vida y solo en 31% con metformina. En conclusión, de cada 10 individuos que serian diabéticos, en 6 fue posible evitarla con dieta y ejercicio y en 3 con metformina.

• EDUCACIÓN DIABETOLÓGICA:

La Educación Diabetológica forma parte del tratamiento integral del paciente y constituye una de las armas más eficaces para conseguir una buena compensación y evitar complicaciones.

La educación proporciona una vida activa y duradera como consecuencia de un buen control y te hace más independiente y un eficiente colaborador del médico.

No sólo va dirigida a la persona diabética sino que también debe incluirse a sus familiares y toda la gente de su entorno.

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EDUCACION DEL PACIENTE SOBRE LA DM, NUTRICION, Y EJERCICIO La participación del paciente es un componente esencial del cuidado comprehensivo de la diabetes. El paciente con DM tipo 1 o tipo 2 debe recibir educación acerca de la nutrición, ejercicio y cuidado de la diabetes durante enfermedades, y medicaciones que bajan la glucosa plasmática. Junto con la buena cooperación, la educación del paciente debe ser vista como un proceso continuo con vistitas regulares para el reforzamiento; no debería ser un proceso completado hasta luego de 1 o 2 visitas a la enfermera educadora o el nutricionista. La meta en la Terapia de nutrición Medica (TNM) en el individuo con DM tipo 1 es coordinar e igualar la ingesta calórica, tanto en tiempo como en cantidad, con la apropiada cantidad de insulina. La TNM en la DM tipo 1 y el monitoreo propio de la glucosa sanguínea deben estar integrados para definir el régimen optimo de insulina. La TNM debe ser suficientemente flexible para poder hacer ejercicio y el régimen debe permitir desviaciones en la ingesta calórica. Un componente importante en la TNM en la DM tipo 1 es minimizar la ganancia de peso a menudo asociada con el manejo intensivo de la diabetes. A continuación colocamos una tabla con alimentación sugerida para el control de la DM tipo 1 antes, durante y después del ejercicio.

Tabla 3: Nutrición del paciente diabético tipo 1 con el ejercicio Las metas de la TNM en DM tipo 2 son ligeramente diferentes y se dirigen a la gran prevalencia incrementada en factores de riesgo cardiovasculares (hipertensión, dislipidemia, obesidad) y enfermedades en esta población. La mayoría de estos individuos son obesos, y la perdida de peso es fuertemente estimulada y debe permanecer siendo una meta importante. El tratamiento medico de la obesidad es un área de de compromiso inmediato. Dietas hipocalóricas y perdidas leves de peso a menudo resultan en rápido y dramático descenso de la glucosa en individuos con aparición reciente de DM tipo 2. De todas formas, numerosos estudios documentan que perdida de peso a largo plazo es poco común. Por lo tanto, TNM actual para DM tipo 2 debe enfatizar en reducción de calorías, actividad física incrementada, y reducción de la hiperlipidemia e hipertensión. Consumo incrementado de Fibra soluble puede mejorar el control glicémico en individuos con DM tipo 2.

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El ejercicio, es un componente integral del cuidado diabético que puede tener múltiples beneficios (beneficios cardiovasculares, presión sanguínea reducida, mantenimiento de la masa muscular, reducción de la grasa corporal, perdida de peso, etc.). Para individuos con DM tipo 1 y tipo 2, el ejercicio es además muy útil para bajar la glucosa plasmática (durante y después del ejercicio) e incrementa la sensibilidad ala insulina. A pesar de sus beneficios, el ejercicio presenta muchos retos en el individuo con DM a causa de la falta del mecanismo glucoregulatorio. El músculo esquelético es un sitio de alto consumo de combustible durante el reposo, y la actividad física aumentada durante el ejercicio vigoroso, y aeróbico incrementa notablemente los requerimientos de combustible. Individuos con DM tipo 1 tienen tendencia a hiperglicemia o hipoglicemia durante el ejercicio, dependiendo de la glucosa plasmática pre-ejercicio, el nivel de insulina circulante, y el nivel de catecolaminas inducidas por el ejercicio. Si el nivel de insulina es muy bajo, el aumento en las catecolaminas puede incrementar la glucosa plasmática excesivamente, promover la formación de cuerpos cetónicos, y posiblemente llevar a cetoacidosis. Contrariamente, si el nivel de insulina es excesivo, esta relativa hiperinsulinemia puede reducir la producción hepática de glucosa (disminuida gluconeogénesis, disminuida glucogenolisis) e incrementar la entrada de glucosa al músculo, llevando a hipoglicemia. Para evitar hiper o hipoglicemia relacionada con el ejercicio, los individuos con DM tipo 1 deben: (1) monitorizar la glucosa antes, durante, y después del ejercicio; (2) demorar el ejercicio si la glicemia es mayor de 250 mg %, menor de 100 mg %, o si cuerpos cetónicos están presentes; (3) comer entre 1 y 3 horas antes del ejercicio y tomar carbohidratos suplementarios al menos cada 30 minutos durante el ejercicio vigoroso o prolongado; (4) disminuir la dosis de insulina (basados en experiencia previa) antes del ejercicio y aplicar la insulina en área que no se vaya a ejercitar; y (5) aprender la respuesta individual a diferentes tipos de ejercicio e incrementar la ingesta de alimentos por hasta 24 horas después del ejercicio, dependiendo de la intensidad y duración del ejercicio. En individuos con DM tipo 2, la hipoglicemia relacionada con el ejercicio es menos común pero puede ocurrir en individuos recibiendo insulina o sulfonilureas. A causa de que la enfermedad cardiovascular aparece a una edad mas temprana en ambos tipos de diabetes, un test formal de tolerancia al esfuerzo debe ser aplicado en los siguientes casos: edad >35 años, larga duración de DM tipo 1 (20 a 25 años de duración), complicaciones microvasculares de DM (retinopatía, microalbuminuria, o nefropatía), enfermedad vascular periférica, otros factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria, o neuropatía autonómica. Retinopatía proliferativa no tratada es una contraindicación relativa para el ejercicio vigoroso, pues este puede llevar a hemorragia vítrea o desprendimiento de retina. MONITORIZANDO EL NIVEL DE CONTROL GLICEMICO El monitoreo optimo del control glicémico incluye mediciones de la glucosa plasmática por el paciente y una valoración de largo plazo por el medico (medición de la Hb A1c y revisión de las mediciones del propio paciente en la glucosa plasmática). Estas mediciones son complementarias: las mediciones del paciente proporcionan una imagen del control glicémico a corto tiempo, mientras la Hb A1c refleja el control glicémico promedio sobre los previos 2 a 3 meses. La integración de ambas medidas proporciona una valoración precisa del control glicémico alcanzado. COMPLICACIONES DE LA TERAPIA PARA DIABETES MELLITUS Como con cualquier terapia, los beneficios de los esfuerzos dirigidos hacia el control deben ser sopesados contra los riesgos del tratamiento. Efectos colaterales del tratamiento intensivo incluyen aumento de la frecuencia de episodios de hipoglicemia severa, ganancia de peso, incremento en los costos y mayores demandas sobre el paciente. En estudios control, la calidad de vida del paciente en terapia intensiva y aquellos con terapia regular es muy similar. La complicación mas

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seria de la terapia para DM es la hipoglicemia. Ganancia de peso ocurre en muchos casos (insulina, insulina secretagogos, tiazolidinediones) pero no en todas (metformin e inhibidores de la α-glucosidasa) las terapias que mejoran el control glicémico debido al efecto anabólico de la insulina y la reducción de la glucosuria. En estudios control también, individuos con la mayor ganancia de peso mostraron también elevación en el colesterol fracción LDL y en los Triglicéridos, además de aumento en la Presión Arterial (diastólica y sistólica) similar a esos individuos con DM tipo 2 con resistencia a la insulina. Estos efectos podrían incrementar el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes manejados de forma intensiva. Como se discutió previamente, mejoras en el control glicémico es ocasionalmente acompañada de por un empeoramiento transitorio de la retinopatía o la neuropatía diabética. ASPECTO PSICOSOCIAL DEL PACIENTE CON DM Como con cualquier enfermedad crónica debilitante, el paciente con DM encara una serie de desafíos que afectan todos los aspectos de la vida diaria. La persona con DM debe aceptar que puede desarrollar complicaciones relacionadas con la DM. Aun con considerable esfuerzo, la normoglicemia puede ser una meta elusiva y algunas intervenciones que empeoran el control glicémico pueden no ser fáciles de identificar. El paciente debe verse a si mismo como miembro esencial del equipo de cuidado diabético, y no como alguien a quien el equipo cuida. El estrés emocional puede ocasionar un cambio en el comportamiento haciendo que el paciente no se adhiera a la dieta, el tratamiento o el programa de ejercicios. Esto puede llevar a la aparición de hiper ó hipoglicemia. La depresión y los desordenes de alimentación (en mujeres) son mas comunes en pacientes con DM tipo 1 o tipo 2. BIBLIOGRAFIA Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th Edition. McGraw-Hill, 2001 Aguirre Ackermann, Marianela Diabetes Mellitus Clasificación-Manifestaciones y Evolución. U.N.N.E. Argentina. 2007 Cátedra Medicina I ALBERTI KG, ZIMMET PZ: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes, provisional report of a WHO Consultation. Diabet Med 15:539, 1997 American Diabetes Association: Diabetes Care 23(Suppl 1), 2000 CARTER JS et al: Non-insulin-dependent diabetes mellitus in minorities in the United States. Ann Intern Med 125:221, 1996 HARRIS MI et al: Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 21:518, 1998 Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 20:1183, 1997 ROSENBLOOM AL et al: Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth. Diabetes Care 22:345, 1999 CLINE GW et al: Impaired glucose transport as a cause of decreased insulin-stimulated muscle glycogen synthesis in type 2 diabetes. N Engl J Med 341:240, 1999

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