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2018
28/05/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 1
Homeostasis de la glucosa
• La glucemia esta regulada por 3 procesos interrelacionados:
– producción hepática de glucosa;
– captación y utilización de glucosa por los tejidos periféricos, en especial el musculo
estriado y
– acciones de la insulina y de las hormonas antagonistas como glucagon en la captación y
metabolismo de la glucosa.
• La insulina y el glucagon tienen efectos reguladores opuestos en la
homeostasis de la glucosa.
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Homeostasis de la glucosa
• Durante el ayuno, una concentración baja de insulina y alta de glucagon facilitan la
gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas y disminuyen la síntesis de glucógeno,
evitando la hipoglucemia. La glucemia en ayunas esta determinada por la secreción
hepática de glucosa.
• Después de comer, la concentración de insulina sube y la de glucagon baja en respuesta a
la carga de glucosa.
• La insulina promueve la captación y utilización de glucosa por los tejidos.
• El músculo estriado es el órgano principal sensible a la insulina para el uso posprandial de
la glucosa y es esencial para evitar la hiperglucemia.
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Secreción de insulina• Las células beta expresan el canal de
potasio sensible a ATP con 2 subunidades,
Kir6.2 (el canal propiamente dicho) y el
receptor de sulfonilurea (SUR1) regulador,
que es el sitio de unión de los
hipoglucemiantes orales.
• El metabolismo de la glucosa genera ATP
elevando el índice ATP/ADP citoplasmático
en la célula beta, inhibiendo la actividad del
canal de potasio, con despolarización de la
membrana y entrada de Calcio a través de
canales de Ca2+ dependientes de voltaje. El
aumento de calcio citosólico estimula la
secreción de insulina.
Las sulfonilureas son fármacos antidiabéticos orales que se unen a la proteína receptor SUR1
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Regulación de la liberación de insulina
• Tanto la insulina como el péptido C se almacenan en los gránulos secretores y son
secretados en cantidades equimolares tras un estímulo fisiológico.
• La concentración de péptido C en sangre sirve como marcador indirecto de la
función de la célula beta, disminuyendo con la pérdida de masa de células beta en la
diabetes tipo 1 o aumentando en la hiperinsulinemia asociada a resistencia a la
insulina.
• El principal estímulo para la síntesis y liberación de insulina es la glucosa.
• Un incremento de la glucemia provoca la captación de glucosa por las células beta
pancreáticas facilitada por un transportador de glucosa independiente de insulina, el
GLUT- 2.
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Acciones de Insulina en músculo estriado, tejido
adiposo e hígado
Los efectos anabólicos de la insulina son atribuibles al aumento de la síntesis y la reducción de la degradación de glucógeno, lípidos y proteínas
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Diabetes Mellitus
• Conjunto de enfermedades crónicas, progresivas, panmetabólicas.
• Son enfermedades caracterizadas por hiperglucemia.
• Su fisiopatología se basa en una insuficiente actividad de la insulina.
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Clasificación de diabetes mellitus
• Tipo 1 ➔ suele comenzar en la infancia (no siempre). Fenotipo delgado. Presentan descompensaciones agudas con frecuencia (ej cetosis). Se observa destrucción de las células beta. Tratamiento: insulina
• Tipo 2 ➔ suele comenzar en la adultez (no siempre). 80-90% son inicialmente obesos. Las descompensaciones agudas son menos frecuentes. Cursa con insulinorresistencia y déficit de secreción de insulina.
• Gestacional ➔ diabetes transitoria que se produce durante el embarazo
• Otras formas➔ Existe una variedad de causas monogénicas (defectos genéticos de la función de la célula beta –MODY-, defectos genéticos en el procesamiento o en la acción de insulina) y secundarias (ej. pancreatitis crónica, neoplasias).
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El diagnóstico de diabetes mellitus
• Glicemia de ayunas (luego de 8 hs de ayuno)
– Valores normales: menores a 100 mg/dL
– Glicemia Alterada en Ayunas: entre 100 y 126 mg/dL
– Diabetes Mellitus: valores iguales o superiores a 126 mg/dL
• Glicemia post-carga (Prueba de Tolerancia oral a la glucosa)
– Valores normales a la segunda hora: menores a 140 mg/dL
– Tolerancia Alterada a la Glucosa: valores entre 140 y 200 mg/dL (segunda hora)
– Diabetes Mellitus: valores iguales o mayores a 200 mg/dL (segunda hora)
• En cualquier momento del día:
– Diabetes Mellitus
Glucemias iguales o mayores a 200 mg/dL más síntomas
Hemoglobina glicada HbA1c igual o mayor a 6.5%
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Diagnóstico de Diabetes Gestacional
>=112 mg/dl >=200 mg/dl >=174 mg/dl
4.4 mmol/L=100 mg/dl
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Diagnóstico de Diabetes Gestacional según la Asociacion Latino Americana de Diabetes (ALAD), la American Diabetes Association (ADA) y la Organizacion Mundial de la Salud.
2016
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Epidemiología
• La diabetes afecta a cerca del 10% de la población mayor de 20 años.
• La prevalencia aumenta con la edad.
• El 90-95% de los casos: Diabetes tipo 2.
• De los diabéticos tipo 2, sólo el 50% conoce su condición.
• Del 50% que se sabe diabético, sólo el 50% recibe tratamiento.
• ¿Cuántos reciben tratamiento apropiado…?
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• Se debe a la carencia grave de insulina.
• Causada por la destrucción de células beta mediada inmunológicamente.
• Se desarrolla frecuentemente en la infancia , comienza a manifestarse en la pubertad y progresa con la edad.
• La denominación de “diabetes juvenil” se considera obsoleta debido a que la enfermedad puede manifestarse a cualquier edad incluyendo la adulta avanzada.
• Genética
• Autoinmunidad
• Factores Ambientales
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• La DM tipo 1 tiene un complejo patrón de asociaciones genéticas.
• Se han localizado mas de 20 asociaciones con regiones cromosómicas, pero los
genes específicos afectados aún no se conocen.
• La región más importante es el locus MHC clase II (HLA).
• Genes no MHC: Insulina, repeticiones en tándem en la región promotora.
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DM1. Autoinmunidad
Se verifican alteraciones humorales y celulares
• Humorales: producción de autoanticuerpos ICA (islet cell antibodies),
antiGAD (anti-glutamato deshidrogenasa), antitirosina-fosfatasa (IA)
• Celulares: cambios en el número y actividad de los linfocitos T y de los
natural killer.
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DM1. Inmunidad humoral
• ICA: IgG, producidos por células B activadas, no son betaespecíficos (reaccionan
contra otras células insulares). Se encuentran en 75% de los DM1 recientemente
diagnosticados, y disminuyen progresivamente luego del primer año.
• AntiGAD (anti-glutamato deshidrogenasa) : dos isoformas, 65 y 67 KD. Al inicio se
presentan en 60-80% de los pacientes.
• IA (antitirosina-fosfatasa) : especialmente, isoforma 2. Se detecta al comienzo en
porcentajes variables, 45-75%.
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DM1: Inmunidad humoral (II)
• DM1 mayores de 12 años, son ICA y AntiGAD positivos; los niños, suelen ser IA2
positivos
• Otros Anticuerpos:
• Antiinsulina (IAA), positividad 30%
• Antiproinsulina, 25%
• ICA12 (SOX13) 12%
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Anticuerpos: validez intrínseca
Autoantígeno Autoanticuerpo Sensibilidad Especificidad
Insulina IAA 40-50% 99%
GAD AntiGAD 70-80% 99%
Tirosina
fosfatasa 2
IA 2 40-50% 92%
Falorni & Lernmark, 2000
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DM1: Inmunidad Celular
• No necesariamente las células hallables en circulación periférica
representen a las poblaciones responsables de lesión betacelular
• El 90% de los pacientes con DM1 presentan un mayor número de
células T activadas, disminución de supresores y aumento de NK.
• IL-1, TNF e interferón gamma actuarían como citotóxicos.
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DM1: Factores ambientales
• Infecciones virales (Coxackie B4, rubeola congénita, CMV)
• Aspectos nutricionales: ratas con dietas ricas en ácidos grasos esenciales o alto contenido de
albúmina; leche de vaca (péptido ABBOS)
• Higiene
• Crecimiento (“hipótesis aceleradora”): DM1 dos veces más frecuente en menores de 3 años con
tasa de crecimiento aumentada. Es 20-30% mayor cuando son obesos.
• Factores perinatales: edad madre >35 años, incompatibilidad de grupo sanguíneo, ganancia de
peso en gestante
• Estrés?
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• La enfermedad es el resultado de una injuria autoinmune crónica sobre las células beta que comienza años antes de que la enfermedad se manifieste.
• Las manifestaciones clásicas (hiperglucemia y cetosis) aparecen cuando la destrucción afecta a más del 90% de las células beta.
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Evolución de DM Tipo1
Masa hipotética de células beta en función del tiempo
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• La destrucción de los islotes esta causada principalmente por linfocitos T (CD4+ y CD8+) que reaccionan contra antígenos de las células beta hasta el momento poco definidos.
En los casos en que las lesiones pancreáticas se han podido observar en los estadios precoces de la enfermedad, los islotes muestran necrosis celular e infiltración linfocitaria. INSULITIS
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• Producción local de citoquinas que dañan a la célula beta:
- IFN-gama producido por las células T.
- TNF-alfa e IL-1, producidos por macrófagos activados durante la reacción inmunitaria.
• Autoanticuerpos:
– Se detectan en el 70 a 80 % de los pacientes. Contra los islotes e insulina. Pueden participar en el
desarrollo de la enfermedad o pueden ser resultado de la lesión celular mediada por células T.
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• La patogenia de la DM tipo 2 sigue siendo enigmática.
• Los factores ambientales (estilo de vida sedentario y hábitos
dietarios)
• Los factores genéticos son más importantes que en la DM tipo 1.
• No hay evidencia que sugiera una base autoinmune en la DM tipo 2.
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Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2
• Insulinorresistencia
– Incremento de la producción hepática de glucosa
• Pobre señal insulínica
• Incremento del glucagon prandial
– Disminución de la captación muscular de glucosa
• Déficit beta secretor
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Insulinorresistencia
• Se define como un defecto en la respuesta normal de los tejidos diana a la Insulina.
• La resistencia a la insulina da lugar a:
– Incapacidad para inhibir la producción de glucosa endogena (gluconeogenesis) en el higado, que
contribuye al desarrollo de glucemia en ayunas elevada.
– Incapacidad de captación de glucosa y síntesis de glucogeno en el músculo esquelético después
de una comida, lo que eleva la glucemia post-prandial.
– Incapacidad para inhibir la lipasa en el tejido adiposo, lo que determina exceso de acidos grasos
libres (FFA) circulantes y amplificación del estado de resistencia a la insulina.
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Los fármacos que actúan sobre la Fisiopatología de la diabetes tipo 2
• Insulinorresistencia
– Incremento de la producción hepática de glucosa ➔METFORMINA
• Pobre señal insulínica
• Incremento del glucagon prandial ➔ GLP1
– Disminución de la captación muscular de glucosa ➔ GLITAZONAS
• Déficit beta secretor ➔ SULFONILUREAS, INCRETINAS, INSULINA
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Insulinorresistencia
• Factores genéticos
• Factores epigenéticos
• Factores ambientales
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Algunos hechos en insulinorresistencia y síndrome metabólico...
• Existe impedimento a la disposición de glucosa estimulada por
insulina (resistencia glucometabólica)
• Se verifica acumulación intramiofibrilar de grasa
• Existe tendencia a la esteatosis hepática
• Se incrementa la producción hepática de glucosa
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• Los adipocitos liberan acidos grasos y adipoquinas.
• Se produce inflamación crónica del tejido graso.
• Aumenta la resistina que se asocia a resistencia a la insulina
• Disminuyen los niveles de adiponectina y leptina que sensibilizan a la insulina.
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• Cualitativa: pérdida del patrón oscilante y pulsátil normal de la
secreción y la atenuación de la fase inicial rápida. Con el tiempo afecta
a todas las fases y la secreción es claramente inadecuada.
• Cuantitativa: descenso en la masa de células beta, degeneración de los
islotes y depósito de amiloide en los mismos.
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Alteraciones de la función de las células beta en DM tipo 2
• Alteración del patrón de secreción oscilatoria.
• Disminución o ausencia de la primera fase de secreción.
• Segunda fase inadecuada (aumentada o disminuida).
• Aumento de secrecion de proinsulina.
• Reversibilidad seguida de irreversibilidad de los cambios. secretorios
inducidos por glucotoxicidad.
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• La proteína amiloide de los islotes esta presente en más del 90% de los pacientes y la amiloidosis se asocia al descenso de la masa de células beta
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Predisposición genética Obesidad
Resistencia a la insulina
Hiperplasia compensadora de células beta
Fallo de las células beta (precoz)
Fallo de las células beta (tardío)
Normoglucemia (hiperinsulinemia)
Alteraciones de la tolerancia a la glucosa
DIABETES
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Pérdida de la respuesta insulínica en DM2
- 30 0 30 60 90
120
Diabetes tipo 2
120
100
80
60
40
20
0
- 30 0 30 60 90
120Time (minutes)
20 g glucosa
Plasma
IRI
(µU/ml)
Normal
120
100
80
60
40
20
0
Time (minutes)
20 g glucosa
Ward WK et al: Diabetes Care 7:491-502; 198428/05/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 36
Patrones de glucosa, insulina y glucagón después de administrar glucosa vía oral en diabetes tipo 2
Diabetes tipo 2Normal
400
300
200
100
-60 0 60 120 180 240 300
Glu
cosa
(m
g/dl)
Minutos
Minutos
-60 0 60 120 180 240 300
60
30
45
Glu
cagón (
fmol/
l)Mitrakou A et al, 1990. Diabetes 39:1381–1390.
Minutos
Insu
lina (
pm
ol/
l)
-60 0 60 120 180 240 3000
120
240
360
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THE PHYSIOPATHOLOGY OF DM2 IN 2015Beta-cell function progressively declines in type 2 diabetes
Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)
HOMA: homeostasis model assessment
HOMA- evalua la resistencia a la
insulina ("homeostatic model
assessment"). Utiliza dos simples
parámetros de laboratorio, la glucosa
y la insulina en ayunas. Valora si
existe un "bloqueo o resistencia"
periférica a la acción de la insulina y
evalúa indirectamente la función de
las células beta del páncreas.
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Cociente proinsulina : insulina
• A medida que la función de la célula beta se deteriora, aumenta la relación proinsulina : insulina
• Ello es un marcador de estrés retículo-endoplasmático
• Podría ser una señal que dirija a las células a la apoptosis
• GLP-1 reduce el cociente proinsulina : insulina
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Manifestaciones Clínicas de la Diabetes Mellitus
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• Se caracteriza por poliuria, polidipsia, polifagia y cetoacidosis, como consecuencia de las alteraciones metabólicas.
• El déficit de insulina conduce a un estado catabólico que afecta tanto el metabolismo de glucosa, como de grasas y proteínas
• La secreción de hormonas de contra-regulación (glucagon, GH y adrenalina) causa abolición de la absorción de glucosa por músculo y tejido graso, que la glucogenólisis agote sus reservas, que el hígado active la gluconeogénesis.
• La hiperglucemia supera el umbral para la glucosa y se produce glucosuria que induce diuresis osmótica y por tanto POLIURIA pudiendo causar profunda pérdida de agua y electrolitos.
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• La pérdida de agua por riñón, junto a la hiperosmolaridad causada por la hiperglucemia produce pérdida de agua del compartimiento intracelular estimulando los osmorreceptores centrales de la sed y provocando POLIDIPSIA.
• El catabolismo de grasas y proteínas produce pérdida de peso y equilibrio energético negativo y conduce a POLIFAGIA.
• La combinación paradójica de polifagia y pérdida de peso debe despertar sospecha de diabetes.
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• La cetoacidosis diabética es una complicación seria de la DM tipo 1.
• En respuesta a la falta de insulina, se libera adrenalina que bloquea cualquier acción residual de la
insulina y estimula la liberación de glucagon.
• El déficit de insulina junto con el exceso de glucagon reduce la utilización periférica de glucosa al
tiempo que incrementa la gluconeogénesis (glucemias 500-700 mg/dL).
• Se estimula la lipasa del tejido adiposo con el consiguiente aumento de ácidos grasos libres cuya
oxidación en hígado produce cuerpos cetónicos (acetoacético y beta-hidroxi-butírico).
• La acumulación en sangre produce cetoacidosis.
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• Se presenta en pacientes obesos con mayor frecuencia.
• Puede manifestarse con poliuria y polidipsia, en algunos casos debilidad inexplicable o pérdida de peso. El diagnóstico más frecuente es incidental.
• La ausencia de cetoacidosis o su expresión más leve es debida a que estos pacientes presentan concentraciones de insulina más elevadas en la vena porta que los DM tipo 1.
• Esto evita la oxidación ilimitada de ácidos grasos hepáticos y mantiene controlada la formación de cuerpos cetónicos.
• En estados de descompensación pueden desarrollar un coma hiperosmolar no cetósico debido a deshidratación grave secundaria a diuresis osmótica en personas mayores que no beben lo suficiente para compensar la diuresis.
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DM tipo 1 DM tipo 2
Clinica Inicio <20 años. Peso normalDescenso marcado de insulina en sangreAnticuerpos anti células de los islotes. Frecuente cetoacidosis
Inicio >30 años. ObesoIncremento en la insulina en estadios inicialesCetoacidosis rara, coma hiperosmolar, no cetósico
Genética Ligada a los genes HLA del MHC clase II Ligada a posibles genes diabetogénicos
Patogenia Destrucción autoinmune de las células beta mediada por celulas T y mediadores humorales
Insulinorresistencia en músculo, hígado y adiposoDisfunción de celulas beta y déficit relativo de insulina
Células de los islotes
Insulitis en fases inicialesAtrofia marcada y fibrosisDepleción de celulas beta
No hay insulitis. Atrofia focal y depósito de amiloide Déficit beta secretor
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Complicaciones crónicas
• Macrovasculares– Infarto de miocardio (2 a 4 veces más riesgo)– Accidente cerebrovascular– Alteraciones circulatorias periféricas
• Microvasculares– Nefropatía (primera causa de insuficiencia renal crónica)– Neuropatía– Retinopatía (primera causa de ceguera no traumática)
• Mixtas– Ejemplo: Pie diabético (primera causa de amputación NO traumática)
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Aunque los tipos principales de diabetes obedecen a mecanismos patogénicos diferentes, las complicaciones crónicas en riñones, ojos, nervios y vasos sanguíneos son similares y constituyen las
causas principales de morbilidad y mortalidad.
Complicaciones crónicas
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• Los eventos cardiovasculares tales como infarto de miocardio, insuficiencia vascular renal y accidentes vascular cerebral son las causas más frecuentes de mortalidad en los diabéticos de larga evolución.