Diabetes Mellitus

“Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia resultante de una alteración en la acción,

la secreción de la insulina, o ambas”

Diabetes MellitusDefinición

Diabéticos en el mundo

Pacientes con complicaciones

Diabetes. Una Epidemia Global

0 8 0 7 7 5 5 1 11

1 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 0 881 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 0 991 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 001 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 111 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 221 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 331 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 441 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 551 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 661 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 771 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 881 6 1 4 9 3 6 91 6 1 4 9 3 7 11 99

223344556677

8 % de la población presenta DM

35 - 50 % no diagnosticados

En Argentina de 40 millones de habitantes:

3.2 millones presentan diabetes mellitus

Prevalencia de DM en Argentina

Prevalencia de diabetes según sexo y edad

S. Wild, G. Roglic, A. Green, R. Sicree, H. King. Diabetes Care 27:1047-1053, 2004

Diagnóstico de DM 1997

Síntomas de DM + glucemia al azar 200 mg/dL

Glucemia de ayunas 126 mg/dL

Glucemia 2 h. PTOG 200 mg/dL

Glucemia en plasma venoso

Estos criterios se deben confirmar repitiendo alguna de las 3 determinaciones

ADA 1997

Diabetes Care, Vol 33, Supplement 1, January 2010

Criterios Diagnósticos de DMActualización 2010

American Diabetes Association (ADA)

• HbA1c ≥ a 6,5% (en laboratorios con métodos estandarizados)

• Glucosa en plasma en ayunas ≥ 126 mg/dl (ayuno de por lo menos 8 h)

• Glucosa en plasma a las 2 horas ≥ 200 mg/dl durante una PTOG (según la técnica descripta por la OMS, por medio de una carga de glucosa anhidra de 75 gr. disuelta en agua)

• Síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica: glucemia ≥ 200 mg/dl.

*En ausencia de signos inequívocos de hiperglucemia, los criterios 1 – 3 deben repetirse

Estados metabólicos intermedios entre la homeostasis

glucémica normal y la DM (Prediabetes)

Glucemia de Ayuno Alterada (GAA)

Glucemia de ayunas 100 < 126 mg/dL

Tolerancia Alterada a la Glucosa (IG)

Glucemia 2 h. PTOG 140 < 200 mg/dL

ADA 1997

Deben ser consideradas factores de riesgo para el

desarrollo futuro de DM y de ECV

REGULACION DE LA GLUCOSA

Glucemia Normal GAA IG DBT

0 minuto < 100 mg/dl

100 – 125 mg/dl

< 100 mg/dl

> 126 mg/dl

120 minutos

< 139 mg/dl

< 139 mg/dl

140 – 199 mg/dl

> 200 mg/dl

Clasificación de Diabetes Mellitus I- Diabetes tipo 1 - Autoinmune

- Idiopática II-Diabetes tipo 2 III-Otros tipos específicos de diabetes

- Defectos genéticos de la función de la célula β (MODY)- Defectos genéticos de la acción de la insulina- Enfermedades del páncreas exócrino- Endocrinopatías- Inducida por tóxicos o agentes químicos- Infecciones- Formas poco comunes de diabetes inmunomediada- Otros sindromes genéticos asociados ocasionalmente con DM

IV- Diabetes Mellitus Gestacional

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes AssociationDiabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012

DIABETES

DBT2DBT1MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6INSULINOPATÍASMITOCONDRIALRECEPTOPATIAS

DM2

DM1

OTROS

Diferencias entre DM1 y DM2

DM1 DM2 Edad de comienzo J oven Adulto Forma de comienzo Aguda I nsidiosa Relación con HLA I I Si No Ac. Anti-islotes Si No Secreción I nsulina Ausente Presente Fenotipo Delgado Obeso I nsulino dependencia Si No I nsulino resistencia No Si Respuesta a ADOs No Si Predisposición a CAD Si No

Diabetes Tipo 1

Pérdida del 1er pico de secreción de insulina

TIEMPO

Historia Natural en el Desarrollo de DM1M

AS

A D

E C

ÉL

. BE

TA

DIABETES

“PRE”-DIABETES

PREDISPOSICION

GENETICAINSULITIS

INJURIA BETA CELULAR

DIAGNÓSTICO DE DIABETES

Anticuerpos positivos

Predisposición genética

G. Eisenbarth, NEJM, 1986

Diabetes tipo 1

La diabetes autoinmune es una enfermedad

órgano-específica, T-dependiente, poligénica,

restringida principalmente por el

complejo mayor de histocompatibilidad (HLA)

HLA

• En la subregión HLA DQ beta la ausencia del aminoácido aspártico 57 estaría asociada a la enfermedad.

• En la subregión HLA DQ alfa, la presencia de arginina 52 también estaría asociada a la DM1.

HLA

• Predisposición: HLA DR3 (DQ 0201) /DR4 (DQ 0301) . El 95% de los diabéticos tipo 1 presentan DR3 y/o DR4, comparado con el 50% de la población no diabética.

• Protección: DR2 (DQ 0602) .

Autoantígenos en Diabetes tipo 1

– Insulina– Decarboxilasa del ácido glutámico (GAD65)– Tirosina fosfatasa 512aa (ICA512/IA-2)– Transportador de Zinc Znt8

Anticuerpos antiislote (ICA)

• Autoanticuerpos de clase IgG, producidos por linfocitos B activados, no son beta específicos.

• Presentes en el 70 - 80% al inicio de la enfermedad, y disminuyen en forma progresiva desde el año de inicio.

• Se determinan por inmunofluorescencia indirecta (IFI), se mide en unidades JDF, siendo (-) hasta 10 UJDF.

• Actualmente su determinación se ha reemplazado por otros de más sencilla realización.

Anticuerpos antidecarboxilasa del ácido glutámico (GADA)

• Presenta dos isoformas 65 y 67 kD.

• La GAD no es exclusiva de la cél. , participa en la formación del GABA.

• 60 – 80% al inicio de la enfermedad.

Anticuerpos antidecarboxilasa del ácido glutámico (GADA)

• 0 – 1% de individuos sanos son GADA (+).

• Familiares de 1º de DBT 1: 17% de GADA (+).

Anticuerpos antitirosina fosfatasa (IA)

• La isoforma 2 (IA-2A) se presenta como epítope de la cél.

• También se la denomina ICA512A cuando corresponde al dominio intracelular de la proteína.

• 45 – 75% al inicio de la enfermedad.

Autoanticuerpos antiinsuluna (IAA)

• Aparecen antes del tratamiento con insulina.

• Se miden por ensayo de unión de radioligando (RBA).

• 40 – 50% de los pacientes en el debut DBT.

• Se correlaciona inversamente con la edad.

Zn T8 Ac

• Se ha identificado al ZnT8 (transportador del zinc 8) como un nuevo blanco en la autoinmunidad en la DM1. Aproximadamente un 60% de los pacientes recién diagnosticados son positivos para ZnT8 Ac, en comparación con menos del 2% de los sujetos control. La aparición de los anticuerpos precede a los síntomas clínicos de la DM, por lo que serían predictores de la aparición de la enfermedad.

AUTOINMUNIDAD

ICA

AGADIA-2A

IFI

IAA

RBA

RBA

Asociación de marcadores

• La sensibilidad y capacidad predictiva se incrementa ante la asociación de marcadores.

• La asociación de GADA, IA-2A e IAA determina una sensibilidad del 90% y un valor predictivo positivo cercano al 100% para los próximos 5 años.

VALOR PREDICTIVO POSITIVO DE LOS MARCADORES (VPP) PARA EL DESARROLLO DE DM TIPO 1 EN GRUPOS DE RIESGO

A los 3 años A los 5 años% %

GADA 28 52

IA-2A 40 81

IAA 33 59

GADA + IA-2A 45 86

3 marcadores 49 100

Verge et al, Diabetes 45:926-933,1996

AUTOINMUNIDAD E INSULINODEPENDENCIA

• AGAD e ICA se relacionan con una más lenta evolución hacia la insulinodependencia.

• IA-2A se relaciona con una más rápida evolución hacia la insulinodependencia.

• 10-20% de los pacientes no insulinorrequirientes presentan ICA o AGAD.

• AGAD son más sensibles que los ICA para la insulinodependencia.

Riesgo empírico de desarrollar DM 1

Riesgo empírico

Familiares de 1er grado de pacientes con DM1*

5-7%

Individuos sin familiares con DM1*

<1%

Niños con padre con DM1**

~6%

Niños con madre con DM1**

~2%

Datos estimados para población caucásica de EE.UU.* y escandinavos**

• Minoría de la DM 1• Etiología desconocida• Pacientes insulinopénicos, con tendencia

a la cetosis • Sin evidencia de autoinmunidad • No se diferencia clínicamente de la DM1

autoinmune

Diabetes Mellitus tipo 1

Idiopática

LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult)

• No aparece en la clasifición de la ADA• Pacientes adultos• No insulinorrequirientes en el comienzo de su enfermedad• Marcadores autoinmunes presentes• Con progresión a la dependencia de insulina

Diferenciar de DM tipo 2 con fracaso secundario

BUSQUEDA DEL LADA

D efin ir riesgo de evo lución a la insu linodependencia

D eterm inación de Péptido C

M edición de AG AD

Edad m ayor de 35 añosAntecedentes fam ilia res de D BT 1

BM I ba jo

Genotipificación del HLA DQ

Estudio genético

ICA 512AAGAD 65 IAAZn T8

Marcadores inmunológicos

Evaluación de la reserva pancreática de insulina Péptido C basal y prueba de glucagon

Detección Precoz de Diabetes Tipo 1

Estudios genéticos e inmunológicos en Diabetes

La determinación de los estudios genéticos y/o inmunológicos

en personas con DM se realizarán ante la duda

del tipo de diabetes, con el objetivo de definir tratamiento

Diabetes Tipo 2

Diabetes tipo 2 (DM2)

• La DM2 se presenta en personas con grados variables de resistencia a la insulina pero se requiere también que exista una deficiencia en la producción de insulina que puede o no ser predominante.

• Son varias las alteraciones que pueden determinar su aparición, teniendo fuerte vínculo con la genética y lo ambiental.

• Es más frecuente luego de los 40 años , su comienzo es insidioso por la falta de síntomas, siendo común desconocer la presencia de la enfermedad.

Proporción relativa de DM1 y DM2

DM2 DM1

5%5%

95%95%

REGULACION DE LA GLUCEMIA: PRINCIPALES HORMONAS INVOLUCRADAS

Historia Natural de diabetes tipo 2 : una enfermedad progresiva

Glucosa Post-prandial

Tolerancia a la glucosa anormal

Resistencia Insulina

Aumento de resistencia a insulina

Glucosa en ayunas Hiperglucemia

Secreción de Insulina

Hiperinsulinemia,Falla célula beta

Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

Normal IGT Diabetes tipo 2

10–15 años

Diabetes tipo 2 es unatrastorno heterogéneo

• Caracterizado por 2 defectos fundamentales

Resistencia + Disfunción = Diabetes

Insulina 1 célula Beta2,3 tipo 2

• Parte del Síndrome de Resistencia a la Insulina 4

(un grupo de alteración metabólica)

1. Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S1-S72. UK Prospective Diabetes Study Group. UK prospective diabetes study 16. Diabetes 1995; 44: 1249-12583. Alberti KGMM. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S3-S104. Reaven. Phys Rev 1995; 75: 66-79

Progresión de diabetes tipo 2

Enfermedad Micro y macrovascular

Diabetes tipo 2 Hiperglucemia

Hiperinsulinemia

Resistencia Insulina

Resistencia a insulina CompensadaTolerancia de glucosa Normal

Alteración Tolerancia Glucosada (IGT)

Edelman S. Type II Diabetes Mellitus. Advances in Internal Medicine vol 43: Mosby Year Book 1998: 449-500

Disfunción célula

Genética Ambiental

Ambiental Genética

Individuos con alto riesgo de desarrollar DM2

- Mayores de 50 años. - En más jóvenes o con mayor frecuencia en: - Obesos (IMC 30 K/m2) - Familiares de primer grado de un persona con DM2 - Mujeres con antecedentes de recién nacidos de peso 4.500 K, de DMG o de morbimortalidad perinatal en embarazos previos - Hipertensos - Dislipidémicos - Antecedentes de glucemia en ayunas alterada o intolerancia

a la glucosa

Conclusiones

• Diabetes es el nombre genérico de una enfermedad que se define por el valor de glucemia, sin embargo se puede concluir que son diferentes las causas de esta alteración por lo que se debe identificar ante una persona con reciente diagnóstico de DM qué tipo de enfermedad presenta, puesto que marcará la diferencia en cuanto al tratamiento, pronóstico y complicaciones.

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