desconexiones lÓgicas c-c, vÍa la desconexiÓn de uno o dos grupos funcionales
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Se estudian las alternativas de desconexión de compuestos 1,3-dioxigenados, 1,5-dioxigenados que generan sintones lógicosTRANSCRIPT
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
1
Serie: SÍNTESIS ORGÁNICA
Fascículo II
DESCONEXIONES LÓGICAS C–C
VÍA LA DESCONEXIÓN
DE UNO Y DOS GRUPOS FUNCIONALES
W. Rivera M
2009
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
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CONTENDIO
1. Desconexión de alcoholes simples
2. Desconexión de olefinas simples
3. Desconexión de arilcetonas
4. Desconexión de Cα – carbonílicos
4.1. Formación de enolatos
4.2. Equivalentes sintéticos de varios enolatos
4.3. Alquilación de enolatos
5. Desconexiones Lógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales
5.1. Modelo de desconexión 1,3.dioxigenado
5.2. Modelo de desconexión 1,5-dioxigenado
“La Síntesis Orgánica es fuente de
emoción provocación y aventura y
puede ser también un noble arte”.
R. B. Hoodward
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
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La formación de enlaces C-C, es una de las necesidades básicas, que debe resolverse en el diseño de
una síntesis orgánica. El método de las desconexiones o método del sintón, permite encarar la
formación de estos enlaces a través de algunas operaciones de síntesis, que toman en cuenta la
presencia de uno o dos grupos funcionales.
Seguidamente veremos las estrategias que se utilizan, para la formación de enlaces C-C, recurriendo a
la desconexión de un grupo funcional. Para ello se estudia, los compuestos orgánicos más versátiles en
las síntesis.
1. Desconexión de alcoholes simples
En la desconexión de alcoholes sencillos, las reacciones siguientes, son las más recurrentes:
1.1.Reacciones de Grignard y otros organometálicos
CH3
OH
Et
H5C6
O
CH3
H5C6
+
EtMgBr
ó
EtLi
C -CLos otros C-C también son desconectables
2) H3O+
1.2. Reacciones de reducción sobre grupos carbonilo
OH
CHO
COOEt
NaBH4
LiAlH4
IGF
IGF
1.3. Reacciones de los epóxidos,
en medio ácido o básico
OH
C -O CH2
OH
O
MgBr
+
+
2) H3O+
2-cyclohexyl-1-phenylethanol
Los alcoholes, son las moléculas precursoras más versátiles, en la síntesis orgánica, debido a la amplia gama de
posibilidades de transformación en otros grupos funcionales. Por tal razón, se analizará la síntesis de la MOb 12
con cierto detalle.
Los alcoholes terciarios como la MOb 15, que presentan dos sustituyentes idénticos, casi siempre son
preparados a partir de la reacción de una molécula de éster y dos moléculas de un reactivo
organometálico de Grignard apropiado.
Lo anterior implica, que los enlaces formados entre el éster y el reactivo de Grignard, son el (b) y (c),
por lo que se desconecta por los enlaces indicados y los sintones que se forman sugieren que los
equivalentes sintéticos son el éster correspondiente y el bromuro de etil magnesio.
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Cl CH3
CH3
OH.
b.
c
.
a
Cl
OH
H2C CH3
H2C CH3
Cl
COOEt2 CH3CH2MgBr
C-C ( b y c)
1) éter 2) H2O
MOb 15
+
IGF
Cl
COOH
IGF
Cl
CNIGF
Cl
Cl
EtOH/H+
1) NaOH 2) H+
Cl
CH3CH3
NaCN
Cl2 /hvCl2 /AlCl 3
AGF
AGFAGF
sintones
equivalentes sintéticos
Si se desconectara por (a),
la molécula precursora
sería una cetona alifática,
y el Grignard
proporcionaría el resto
aromático.
Cl CH3
CH3
OH
Cl
CH2
CH3
O
CH3
.
aC-C ( 1)
+
Cl
CH2MgBr
1) éter 2) H2O
Alternativamente, al
desconectarse por (b) o (c), la
cetona precursora es mixta y
el Grignard contiene el resto
alquílico, como se puede
observar en el ejemplo.
Cl CH3
CH3
OH
C-C ( b ó c).
b.
cCl CH3
OH
H2C
CH3+
Cl CH3
O
CH3CH2MgBr1) éter 2) H2O
+
2. Desconexión de olefinas simples
2.1. Reacciones de eliminación
La ruta que utiliza el epóxido como
molécula precursora, tiene el
inconveniente de producir un alqueno
isomérico a la MOb, por lo que no es
recomendable.
Ph
AGF
AGF
Ph
OH
Ph
OH
O
O
+
+
PhMgBr
PhMgBr
1) éter 2) H3O+
1) éter 2) H3O+
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2.2. La reacción de
Mannich
O
CH2 AGF
O
NEt3
O
NEt2
O
HCHO HNEt2 / H+
reacción de
Mannich
EtBrOH-/ calor
Eliminación de Hofmann
2.3. La reacción de
Wittig
La reacción es
altamente
estereoselectiva, es
decir es también
regioespecífica
Ph
a
b
PPh3
CHO
+ H
Ph
O
+
Ph
Ph3P
CH2
CHOCH2
CH2
Ph
Br+
Diels - Alder
Wittig
1) Ph3P
2) BuLi
Wittig
La estereoselectividad (E/Z) de la reacción de Wittig, se puede observar en las siguientes
transformaciones:
R H
Ph3P O
R'
H
Ph3P O
R'R
Ph3P O
R R'
R = alquil R = COOEt
RR'
R R'
Formación del iluro
Ph3P
R'
R
H
Ph3P
R'
R
Ph3P
R'
R
Si R y R'
son H o alquilo
Si R y R'
es un grupo -M
ButLi o PhLi
NaOH o Na+RO-
1) Iluros estabilizados (Ph3P=CHR, R=COR’,
COOMe, Ar. C=C) dan mayoritariamente
alquenos trans.
2) Iluros no estabilizados (Ph3P=CH-R, R= alquilo)
dan predominantemente alquenos cis.
3) Los alquilidenfosfonatos ((RO)2PO=CHR) dan
elevadas selectividades del alqueno trans
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2.4. Olefinas cis, a partir de
precursores cíclicos
El alqueno atacado en la ozonólisis,
es el que se halla más rico en
electrones. Recuérdese que el oxígeno
posee pares de electrones sin
compartir
EtOOC
CH3
CHO"reconexión"
1 2
34
5 6
CH3
OEt
Birchreducción
CH3
OEt
Na/NH3 (l)
t-BuOH
ozonólisis
3. Desconexión de arilcetonas
Esta desconexión, se
halla relacionada con
la reacción de Friedel
– Crafts, tanto en la
acilación
intermolecular, así
como en la ciclación
intramolecular.
Los reactivos
acilantes, pueden ser,
los haluros de acilo,
ácidos carboxílicos y
anhídridos cíclicos
OOMe
NO2
CH3 CH3
OMe
CH3 CH3
O
Cl
NO2
OMe
Cl
O
CH3 CH3
NO2
+
+
F-C
F-C
Desconexión incorrecta, el grupo NO2
de Friedel-Crafts no ocurre
es fuertemente desactivante del benceno
consiguientemente la reacción de acilación
4. Desconexiones de C- carbonílicos
El carbono de los compuestos que contienen el grupo carbonilo (aldehídos, cetonas, ésteres,
dicetonas, diésteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de formación de enlace
C-C. Debido a la acidez de los H, éstos sufren un -desprotonación en presencia de una base
adecuada, con la consiguiente formación de un carbanión.
La carga negativa resultante sobre el C al C=O,
es estabilizado por resonancia, por el mismo grupo
carbonilo.
R
OH
H H
B:
R
O
H H R
OH
H
La selección de la base, para la formación de enolatos, se sujeta a que el pKa del ácido conjugado de la
base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa del compuesto carbonílico que posee H
acídicos.
O
CH3 CH3
pKa = 20 MeO- pKa = 15
Formación del enolato desfavorable
O
CH3 OEt
O
pKa = 10 tBuO- pKa = 19 Formación del enolato muy favorable
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4.1. Formación de enolatos:
CH3
O
CH3
OH
CH3
O
H+
B:
BH+
producto termodinámicoproducto cinético
LDA, THF
-78º
MeONa
El enolato cinético
Se da porque el sustrato, cuenta con H alfa, fácilmente accesibles para la
desprotonación por medio de una base típica como es el LDA (pKa aprox 30)
El LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleofílica, con
impedimento estérico
N
Li
.
. .
.
LDA
Enolatos de ésteres:
Los ésteres son susceptibles de una reacción de sustitución por la base, el LDA puede ser
problemático, razón por la cual con los ésteres se utiliza la base no nucleofílica (isopropilciclohexil
amiduro de litio)
OR'
O
R
N
O
R .
.
.
.LDA, THF, - 78º
E+
OR'
O
R
OR'
O
R
LiN
Li
.
.
THF, - 78º
Enolato termodinámico:
Una desprotonación reversible puede conducir a enolato más estables, lo cual ocurre cuando se obtiene
el C=C más substituido de la forma enólica.
CH3
CH3
CH2
O
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3
O
K
tBUO-K+ / tBuOH
K
Las condiciones típicas para
formar enolatos termodinámicos
son: RO-M+ en ROH como
solvente prótico (pKa del ROH =
15 a18)
Los enolatos cinético y termodinámico, pueden ser atrapados, aislados, separados y purificados, para
obtener enolatos regioquímicamente puros.
Esto puede realizarse por la formación de acetatos de enol y el sililenoléter
Acetato de
enol:
PhCH3
O
1) NaH, DMF
2) Ac 2O
E+
PhCH3
O CH3
O
PhCH2
O CH3
O
+
aislar, separar y purificar
PhCH3
O
PhCH2
O
CH3Li, THF CH3Li, THF
LiLi
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Sililenoléter:
PhCH3
O
1) LDA
2) Me 3SiClPh
CH3
OTMS
PhCH2
OTMS
+
aislar, separar y purificar
PhCH3
O
PhCH2
O
CH3Li, THF
ó
Bu4NF o TiCl4
M M
Enolatos a partir de enonas:
El enolato se genera por
reducción a partir de la
disolución de un metal en
amoniaco líquido. O
H
TMSO
H
H
O
E H
H1) Li, NH3
2) TMS-Cl
1) MeLi
2) E+
CH3
O
CH3
OSiMe 3
CH3
OSiMe 3
TMS - OTF
Et3N
TMS-Cl
Et3N
CH3
O
CH3
OSiMe 3
Li, NH3, tBuOH
TMS-Cl
Enolatos a partir de
adición conjugada (1,4)
en compuestos , –
insaturado cetónicos:
O
CH3
O
CH3
CH3
(CH3)2CuLi
Li+ O
CH3
CH3
E
E+
se prepara para su uso inmediato3-methylcyclohex-2-en-1-one
Enolatos a partir de reducción de -halocarbonilos
CH3
O
BrCH3Zn o Mg
CH2
CH3
O- M+
CH3
1-bromo-3-methylbutan-2-one
Enolatos a partir de , insaturado cetonas
O
CH3
CH3
sitio cinéticositiotermodinámico
4.2. Equivalentes sintéticos de varios enolatos
CH3CH2
O
enolato
CH3CH2
NR
azaenolato
O
N+
CH2
O
nitroalcano enolato
CH3 C
N nitrilo enolato
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O
CH3
HB:
Cetona, aldehído, éster,
amida, etc.
NR
CH3
HB: Imina
N+
O
O
HB:
Nitroalcano
H
R C
N
B:
Nitrilo
OH
CH2 CH3
enol
OMe
CH2 CH3
Enol éter
OAc
CH2 CH3
Enol éster
OSiMe 3
CH2 CH3
Silil enol éter CH2 CH3
N
enamina
La formación de los equivalentes sintéticos del enol señalados, transcurre a través de reacciones
simples y de rendimiento alto:
Formación de los silil enol éteres:
Los derivados del silil enol, también
pueden prepararse fácilmente a partir de
ésteres y amidas. Los silil enol éteres
tienen que emplearse preferentemente en
OSiMe 3
CH3 CH3
O
CH3
OSiMe 3
Me3SiCl
Et3N
1) LDA
2) Me 3SiCl
-78º
el caso de aldehídos, puesto que éstos enolizan con bases fuertes induciéndose a la condensación
aldólica.
Formación de enaminas:
O
CH3 CH3
N+
CH3
N
NH
2-methylcyclohexanone1-(6-methylcyclohex-1-en-1-yl)pyrrolidine
La regioselectividad, puede
controlarse por la combinación
adecuada de los efectos
electrónicos y estéricos
Formación de enol éteres por reducción de Birch:
OMe O O
Li/NH3
tBuOH
H+ H
+OMe
methoxybenzenecyclohex-2-en-1-one1-methoxycyclohexa-1,4-diene
La regioselectividad de la
reducción es controlada por
efectos electrónicos
4.3. Alquilación de enolatos:
La alquilación de enolatos, corresponde mayormente a una
reacción con haluros de alquilo y epóxidos: Donde los haluros
de alquilo y bencilo primarios son buenos para la alquilación,
los haluros de alquilo secundario sólo en algunos casos y los
haluros de alquilo terciarios, básicamente no reaccionan con
O O
CH3
1) LDA, THF, - 78º C
2) CH3I
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los enolatos, porque la reacción transcurre por un mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular.
Por otro lado, la alquilación es incrementada por la polaridad de los solventes que se utilizan como
medio de reacción.
(Me2N)3P=O
HMPA
R NMe2
O
R = HR = CH3
DMF
DMA
CH3
S
CH3
O
DMSO
H3CN
O
H3CN NCH3
O
NMe2
Me2NTMEDA
Alquilación de silil enoléteres, catalizada por ácidos de Lewis. Alqulación SN1
OTMS
CH3
O
CH3
C(CH3)3
tBu-Cl, TiCl4
CH2Cl2 -40º C
la alquilación puede ocurrircon un haluro de alquilo 3º
( 79%)
OTMSO
CH3nBu4NF, THF, MeI
OTMS O
R
SPh O
RClR
SPh
TiCl4, CH2Cl2, -40º C
Ni Raney
( 95%)
( 78%)
ACIEE 1978, 17, 48 y TL 1979, 1427
Alquilación de enolatos de compuestos , insaturado carbonílicos:
RR'
HH
O
RR'
H
O-M+
RR'
H
O-M+
RR'
EH
O
RR'
H
O
E
E
E
cinético
termodinámicoE; Electrófilo
Transposición de Enonas de Store-Danheiser:
-alquilación de cetonas insaturadas en ,
O
OMe
O
OMe
OPh
OMe
CH3OHOPh CH3
O
OPh
LDA
PhOCH2Cl
CH3Li H3O+
3-methoxycyclohex-2-en-1-one
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Alquilación de enaminas.
Se controla la monolaquilación y
la formación del producto
cinético, aprovechando el efecto
estérico, para lo cual se tiene que
utilizar una amina secundaria,
voluminosa como la morfolina
O
CH3
morfolinamorfolina
morfolina:
O
NH
N
CH3
O
N
CH3
O
producto cinético producto termodinámico
H+
H+
no puede
alquilarse
R I
N+
CH3
O
R
H2O
O
CH3 R
Por otro lado, las enaminas quirales,
producen en la alquilación, cetonas alfa
sustituidas también quirales N
CH3 CH3
E
O
E
(2S,5S)-1-cyclohex-1-en-1-yl-2,5-dimethylpyrrolidine
Alquil iminas: Las iminas,
isoelectrónicas con las
cetonas, pueden
transformarse en enaminas,
que posteriormente pueden
ser alquiladas o reaccionar
con un reactivo electrófilo.
N
Ph
OMe
O
E
LDA, THF, - 20º C
N
Li-
O
CH3
Me
1) E
2) H3O+
E = -CH3, -Et, -Pr, PhCH 2, aliloN-[(1S)-1-benzyl-2-methoxyethyl]-N-cyclohexylideneamine
Las hidrazonas, isoelectrónicas de
las cetonas, pueden formar
enaminas que seguidamente son
alquiladas e hidrolizadas para
liberar la cetona
O N
N
.
. N
N
.
. N
N
.
.
N
E
N
.
.O
E
Me2N-NH2
H+ (-H2O)
LDA, THF
E
H3O+
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Los aniones de las hidrazonas son mucho más reactivos que los correspondientes enolatos de aldehídos
o cetonas.
Existe un inconveniente, puesto que puede existir dificultad en la hidrólisis final.
Las hidrazonas quirales son utilizadas para la alquilación
asimétrica (las hidrazonas RAMP/SAMP, son utilizadas en
la síntesis asimétrica) N
OMe
NH2
SAMP
N
MeO
NH2
RAMP
.
N
N
OMe
LDA
I
OTBS
.
N
N
OMe
SBTO
1)
2)
O3 .
O
SBTO
H
( 95%)
.
N
N
OMe
1) LDA
2) Ts-CH3, THF
N
N
OMe
CH3
-95 -20ºC
3) MeI, 2N HCl
O
CH3
100%
5. DESCONEXIONES LÓGICAS C-C, VÍA LA
DESCONEXIÓN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado
Las desconexiones para este modelo se efectúan según el siguiente análisis básico de desconexiones de
tres tipos de compuestos, que responden a la relación 1,3 – dioxigenado:
. .
O O1, 3-diO
. .
O
.
O
+
sintones
. .
O
+.
O
X
enolato X = buen grupo saliente
como el -OR
equivalentes sintéticos
condensación de Claisen
1, 3-diO. .
O
.
OH
+
sintones
. .
O OH
. .
O
+ .
O
H
enolato aldehído
equivalentes sintéticos
condensación aldólica
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. .
O1, 3-diO
. .
O OHIGF
etc. etc.
La olefina, también podría
prepararse utilizando la reacción
de Wittig.
La condensación aldólica, se puede llevar por la acción de una base fuerte disuelta en alcohol, hasta la
deshidratación de los aldoles formados, para producir compuestos , insaturado carbonílicos. Por tal
razón también se puede proponer la desconexión directa por el punto de instauración olefínico.
5.1.1. Compuestos β-dicarbonílicos
Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con buenos rendimientos a través de reacciones de
condensación del tipo Claisen, que implican la reacción entre ésteres y compuestos con hidrógenos
activos, como ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia
de reactivos alcalinos.
Las β-dicetonas y los β-cetoaldehidos se obtienen por una condensación de Claisen cruzada, utilizando
una cetona y un éster. En la condensación de Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen buenos
rendimientos debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en el
medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster
Proponer un diseño de
síntesis a partir de
materiales simples, para
las siguientes moléculas:
MOb 16
Ph .
O O
MOb 17
O
O
tBu
O
MOb 18
Ph COOEt
Ph
O
Aparentemente las dos
alternativas de
desconexión (a) y (b),
conducen a la
condensación de Claisen
para la formación de los
enlaces desconectados y
los equivalentes sintéticos
generados, permitirían
Ph .
O O
a b
a
b
1, 3-diO
Ph
O
OEt . .
O
Ph .
O
.
O
EtO
+
+
EtONa
EtONa
MOb 16
r - F-C
+Cl .
O
AlCl3
formar la MOb 16. Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a que, en el
medio básico de la reacción, el carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por efectos
de resonancia e inductivos.
O
O
tBu
O
a
b
O
O
tBu
O
OEt
b
a
O
O
tBu
O
EtO+
1, 3-diO
O
O
OEt
OEt
.
tBu
O
+
EtONa/EtOH
EtONa/EtOH
MOb 17
La desconexión (a), en la MOb
17, resulta ser la más
apropiada en el caso
particular, puesto que conduce
a equivalentes sintéticos
simples y asequibles
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La mejor alternativa
de desconexión en la
MOb 18, es la (b),
debido a que conduce
a equivalentes
sintéticos simétricos.
La alternativa (a) no
deja de
PhEtOOC
Ph
O
a bb
a
1, 3-diO
Ph
Ph
O
Ph
O
EtO
EtOOC
Ph
COOEt
OEt
+
+
EtONa
EtOH
EtONa/EtOHPh
Ph
OH
IGF
2 PhCH2MgBr
+HCOOEt
1) THF
2) H2O
CrO3/H2SO4
PhNC
1) OH- y luego H+
2) EtOH/H+
IGF
MOb 18
tener su importancia, en el uso del formiato de etilo.
5.1.2. Compuestos β-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares
Proponer un plan de síntesis, que tenga consistencia técnica,
para las siguientes moléculas
MOb 19 O
COOMe
MOb 20
N
O
CH3
La desconexión 1,3 – diCO, conduce a un diéster en relación 1,6. Los mismos son fáciles de reconectar
a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiará un poco más atrás. Por tal razón se proporciona un
diseño de síntesis alternativo, en base a reacciones conocidas
Diseño al que sólo se puede
cuestionar el gran número de
etapas, que en general disminuye el
rendimiento de la síntesis.
Es posible pensar en otra
desconexión 1, 3 – diCO para la
MOb 19, como se muestra a
continuación:
.
O
COOMe
MOb 19
1, 3 - diCO
O
COOMe
OMe COOHCOOH
CNCNBr
BrOH
OHOH
OH
*Na-C C-Na* 2 HCHO
IGF
IGF
IGFIGFRGF
2) H2OH2 Ni PBr3
2 NaCN
1) OH-
2) H3O+
2 MeOH/H+
NaH
Cond. Claisen intramolecular
La misma, requiere, que se garantice que
la ciclopentanona precursora, se
transforme con altos rendimientos
cuantitativamente en su enolato o enol,
para atacar al otro equivalente sintético
que llegaría a ser el carbonato de dietilo.
O
COOMe 1, 3 -diCO
O
COOEt
O
COOEt
OEt
. basecondensación de Dieckman
= carbonato de dietilo
Otras veces es necesario ejercitar un control en la estructura de la MOb 20, con la finalidad de generar
condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexión, dentro algún modelo
anteriormente descrito.
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15
Así, la MOb 20 requiere de este
tipo de estrategia, el control en
este caso, puede consistir en
adicionar un grupo éster en la
posición al grupo cetónico, que
posteriormente, por
transformación en el grupo
N
O
CH3
N
O
CH3
COOEt
AGF1, 3-diCO COOEt
N
CH3
COOEt
C - N CH2
COOEt
COOEt
CH2
NH2
CH3
MOb 20EtONa
1) HO-, H 2O
2) H3O+
3) calor (-CO2 ) carboxílico, permita una fácil remoción por un proceso de descarboxilación. Reacción que no debe
afectar mucho al rendimiento general de la síntesis.
5.1. 3. -Hidroxicompuestos
La mejor desconexión en estas
moléculas, es el enlace formado por
los C y C, respecto al grupo
carbonilo. Este tipo de compuestos,
son típicos productos de las reacciones
de condensación aldólica y similares,
razón por la cual un buen diseño de
síntesis para la MOb 21, puede ser el
siguiente:
OH
CH3
O
O
H
CH3 CH3
O
EtONa
condensación aldólica cruzada
+
OH
MgBr
+ HCHO
Br
Br2 , calor Mg/éter
2) H3O+
PCCMOb 21
La base que debe ser utilizada para formar los - hidroxicarbonilos, tiene que ser una base débil, para
evitar la deshidratación de la función alcohol y producir de este modo un compuesto , insaturado
carbonílico, que será el objeto de nuestro estudio en el próximo párrafo.
La reacción entre formal-ciclohexanona y la acetona en medio básico, es una reacción de condensación
del tipo aldólico. El grupo aldehído es el más reactivo y no existe riesgo de autocondensación del
aldehído por efectos estéricos.
5.1.4. Compuestos , insaturado carbonílicos ( , insat.CO )
Los compuestos α,β-insaturados carbonílicos son fáciles de preparar por la deshidratación de un
compuestos β-hidroxicarbonílico, por lo que su desconexión pasa por funcionalizar la molécula
insaturada a un alcohol.
Toda vez que un compuesto
carbonílico , insaturado, MOb
22, puede funcionalizarse al
correspondiente alcohol, para
obtener un modelo 1,3-
dioxigenado, es posible
desconectar la molécula
directamente por el doble enlace,
formulando un grupo
O2N
CHO
O2N
H
O
CH3
CHO
+
O2N
CHCl2
O2N
CH3CH3
HNO3 /H2SO4
Cl2/calor
H2OMeOK, MeOH
MOb 22
CaCO3, calor
, insat. CO
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16
C=O en el carbono y un grupo -CH3 en el carbono .
La
desconexión
de la MOb
23, se inicia
con el éster
cíclico
(lactona), por
ser el punto
O
O
CH3CH3
IGF OH
COOMe
CH3CH3
OH
CH3CH3
H
O
COOMe
CH3
O
CH2
CH3CH3
H
O
+
+
1, 3 -diOa, b insat. CO
EtONaCH2(COOMe) 2H
+
NH3
MOb 23
más crítico, lo que permite luego desconectarlo como un compuesto carbonílico , insaturado.
La desconexión
convencional por el doble
enlace de la MOb 24,
conduce a compuestos con
una relación 1,5 –
dicarbonílica, aspecto que se
estudiará un poco más
adelante.
En tal virtud un diseño no
convencional y aceptable
CH3CH3
CH3
O
CH3CH3
OMe
CH3
OH CH3CH3
OMe
O
O
O
CH3
CH3
IGF IGF
IGF
dimedona
MeOH
HCl
1 ) MeMgBr
2) H3O+
MOb 24
utiliza la estrategia de la dimedona, como molécula de partida o intermedia, para preparar la MOb 24.
5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
autocondensación
.
.
ORO-
H+
.CH2
O
..
OH
.
O OH
CH3
.
..
..
O
OH
.
O
.
.
..
..
O
control cinético
control
termodinámico
enolato cinético
enol termodinámico
condensación intramolecular
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
O
OH
O
CH3
OH
O
CH3
CH3
CH3
O
condensación cruzada
Idealmente, una de las moléculas que
reaccionan debería de enolizarse
rápidamente, mientras que la otra
preferiblemente no debería tener H,
R1R2
O
t-Bu H
O
EtO Cl
OCOOEt
COOEt, ,
R1, R2 = H, OEt, Cl, Ar, t-Alk, CO 2Et
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
17
para garantizar que no se formen otros subproductos.
Condensación de Mannich
..
O
COOH
, insat. CO .
.
O
OHC
COOH+
H3PO4
se efectúa regiocontrol
termodinámico en medio
ácido
Esta reacción permite
obtener en el
momento necesario
en la ruta de síntesis,
las cetonas vinílicas,
que por otros medios,
presenta muchas
dificultades su
preparación.
Este aspecto se ilustra
con la síntesis de la
MOb 25:
MeO
O
O
O
CH3
CH3
C - O
1, 1-diX
MeO
OH
OH
O
MeO
CH2
O
MeO
O
N+Me3
OMe
+Cl CH3
O
MeO
CH3
O
MeCOCl
AlCl3
1) Me 2NH, HCHO, HCl
2) NaHCO3
3) MeI
1) Ag 2O, OH-
2) H3O+
Me2CO, H+
KMnO4, H2O
MOb 25
Activación de los grupos
Sistema no activado: CH3COOEt
CH3 CHO
MeCHO
+MeCOOEt producto de autocondensación
Sistema activado:
COOEt
COOEt
CH3COOEtCH3
H
O
+COOEt
COOEt
CH3
OH
COOEt
COOEt
CH3
Enaminas
Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato activado, es la formación de una enamina,
entre el compuesto carbonílico y una amina secundaria.
CH3
Ar
O
CHO
CH3
CH3
CHO
CH3 Ar
O
X+
MOb 26
Análisis: En la síntesis de la MOb 26, se observa el uso
adecuado de enaminas para garantizar la formación del
compuesto 1,3 diCO.
Síntesis: La enamina formada,
permite su respectiva acilación,
para llegar a la Mob 26 CH3
CHO
CH3
NH
H+
CH3CH3
H N
ArCOClCH3
N+
Ar
O
CH3
H2O CH3
Ar
O
CHO
CH3
MOb 26
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18
Reducción de Birch
Esta reducción se constituye en una buena
alternativa, para preparar ciclohexenonas,
como puede observarse en la síntesis de la
MOb 27: CH3
O
CH3
OMe
CH3
OMe
MOb 27
Na, NH3, EtOHH3O+
Sin embargo, debe recordarse que ciertos compuestos ,-insaturado carbonílicos, pueden ser
preparados por la reacción de Wittig y también a través de la reacción de Reformatsky.
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples para la MOb 28.
Análisis: Se desconecta
inicialmente la lactona,
seguida de la desconexión
1,3-diO.
El compuesto α,β-
insaturado carbonílico
(α,β- insat. CO), se obtiene
por la eliminación de
Hoffmann y la cetoamina,
por la reacción de Mannich
O
CH3 OH
O
IGF
COOH
OH
CH3 OH
1, 3-diO
CH2
COOH
OH
CH3
O
+
proteger
proteger
activar
1, 3-diO
CH2
CH3
O
CH3
CH3
O
Mannich
MOb 28Hoffmann
CH3
O
Me2N
COOMe
ZnBr
Síntesis: La síntesis de la Mob
28, es muy apropiado para mostrar
el control que se debe ejercer
sobre determinados centros de
reacción para lograr las
transformaciones deseadas y
necesarias
CH2
CH3
O
CH3
CH3
O
Et2NH
HCHO
H+
CH3
O
NEt2
1) MeI
2) EtONa
AcOH
CH3
O
AcO
COOMe
ZnBr
COOMe
CH3 OH
AcO
1) KOH
2) H+
O
CH3 OH
O
MOb 28
4-hydroxy-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one
5.2. Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)
El modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalización necesaria, a
compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxiésteres, 1,5-
cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres, 1,5-dialdehidos, etc.
Las posibilidades se incrementan, si además se toma en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que
pueden formar en medio básico, carbaniones muy reactivos capaces de adicionarse a compuestos ,-
insaturado carbonílicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO.
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19
El análisis fundamental de la
desconexión de los compuestos
1,5-diO es el siguiente:
R1
R2
OO
1 3 5
a b1, 5 -diCO
1, 5 -diCO
a
b
R1CH2
OH2C
R2
O
R1
CH2
O
H2C R2
O
+
+
R1CH2
O
H2CR2
O
R1
CH2
O
H2C R2
O
sintones
sintones
equiv. sintético
equiv. sintético
La elección de la desconexión (a) o (b), en torno al C3, dependerá de la naturaleza de los grupos R1 y
R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintón o equivalente sintético necesarios
para la formación de la Molécula Objetivo. Asimismo, la activación del enolato deberá ser
adecuadamente controlada.
Las reacciones que mayormente están vinculadas a la formación de compuestos 1,5- diCO, son la
reacción de adición conjugada de Michael y la reacción de anelación de Robinson.
Sintetizar las MOb 29, 30 y 31, a partir de
materiales simples y asequibles:
MOb 29 O
COOH
MOb 30 O
Ph Ph
COOEt
MOb 31
Ph Ar
OO
CH3
Análisis: El carbanión necesario
para adicionarse al compuesto ,-
insaturado carbonílico puede ser
obtenido a partir del malonato de
dietilo en medio básico. Lo que
posteriormente obligará a una
descarboxilación, para llegar a la
MOb 29
O
COOH
MOb 29
O
COOEt
1
3
5
1, 5-diCOIGF
O
COOEt
COOEt+
CH3
CHO
O
1
3 5
1, 5-diCOCH3CH3
O
CHOCH2HCHO
+ CH3CHO
Síntesis: El enlace
formado por los
cetoaldehidos a
distancia 1,5,
generalmente ocurre
por el ataque del
nucleófilo que
origina la cetona
metílica, en medio
básico sobre el grupo
formilo, por la
mayor reactividad de
este último.
O
COOH
MOb 29
O
COOEt
COOEt
O
EtOOC
EtOOC
CH3
CHO
O
CH3CH3
O
CHOCH2EtONa
EtOHHCHO+ CH3CHO
LDA
EtONa
EtOH
EtONa
1) OH-
2) H3O+
O
COOH
COOH
calor
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20
Análisis. Se
inicia con la
desconexión
por el doble
enlace de la
Mob 30 y
continua con la
relaciones
dicarbonílicas
que se forman
O
Ph Ph
COOEt
, insat. CO CH3
O
Ph Ph
COOEt
O
1
3
5
1, 5-diCO
CH3
O
COOEt
Ph
Ph
O
+
1, 3-diCO
OHC
Ph
CH3
Ph
O
CH3
COOEtCOOEt
CH3
++
a,b- insat. CO
MOb 30
Síntesis. Se procede
con una
combinación de
Condensaciones de
Claisen, Claisen
Schmidt , la reacción
de Michael y la
anelación de
O
Ph Ph
COOEt
CH3
O
Ph Ph
COOEt
O
CH3
O
COOEt
Ph
Ph
OOHC
PhCH3
Ph
O
CH3
COOEtCOOEt
CH3
+
+MOb 30
EtONa
EtOH
EtONa
EtONa EtOH
ethyl 2-oxo-4,6-diphenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate
Robinson, para llegar a la MOb 30.
Análisis. La desconexión
como 1,5-diCO de la Mob
31, origina dos precursores,
que requieren una activación
de la cetona para formar el
nucleófilo necesario para la
reacción
Ph Ar
OO
CH3
1 3 51, 5-diCO
Ph
O
CH3
CH2Ar
O
+
HCHO+ CH3Ar
O
Ph
CN EtMgBr+
MOb 31
de Michael; para ello se recurre a la formación de una enamina
Síntesis. La cetona
necesaria se prepara a
partir de un nitrilo con
un Grignard, el mismo
se transforma en una
enamina que actúa con
un sustrato α, β-insat.
CO. Ph Ar
OO
CH3
Ph
O
CH3
CH2Ar
O
HCHO
CH3Ar
O
Ph
CN 1) EtMgBr
2) H3O+
EtONa
EtOH
MOb 31
O
N
H
H+ , calor
Ph
CH3
N
O
2) H3O+
Las cetonas vinílicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reacción de Diels-Alder, razón
por la cual, si éstas son necesarias como sustrato en la reacción de adición de Michael, es necesario
prepararlas “in situ” y una reacción muy útil para ello es la reacción de Mannich, como puede verse en
la síntesis de la MOb 32.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
21
Análisis. La desconexión 1,5-
diCO, de la MOb 32, genera
un precursor como la cetona
vinílica, que deberá formarse
por la reacción de Mannich,
seguida de la eliminación de
Hoffmann, para combinarse
con el cetoéster formado por la
condensación de Claisen
1 3 5
O
COOMe
COCH3
1, 5-diCO
O
CH2 COOMe
COCH3
+
O
HCHO
vía Mannich
CH3
COOMeCH3
MeOOC
+
+
1, 3-diOMOb 32
IGF
O
CH3
CHO
O
13
5 1, 5-diCOCH3CH3
O
CHOCH2HCHO + CH3CHO
+ HNEt2
Síntesis. La cetona
vinílica, necesaria para
la reacción (de Michael)
con el cetoéster, se
prepara, combinando
adecuadamente la
reacción de Mannich, la
eliminación de
Hoffmann y la reacción
de Michael.
La MOb 32, podría
sufrir una ciclación
intramolecular, si
existiría aún en el seno
de la reacción un
O
COOMe
COCH3
O
CH2
COOMe
COCH3
O
HCHO
CH3
COOMeCH3
MeOOC
MOb 32MOb 32
O
CH3
CHO
O
CH3CH3
O
CHOCH2
HCHOCH3CHO
HNEt2
1) EtONa/EtOH 1) EtONa/EtOH
2)2) EtONa
EtONa
EtOH
H2/Pd,C
O
NEt2Et2I
O
NEt3
EtONa
EtONa
EtONa
catalizador básico (anelación de Robinson).En algunas oportunidades, la reacción de adición de
Michael, permite formar compuestos cíclicos, particularmente si la reacción es intramolecular. Esta
reacción recibe en realidad la designación de “anelación de Robinson” ó “Anillación de Robinson,
como puede observarse en la síntesis de la MOb 33.
Análisis. La Mob 33,
presenta una estructura típica
de los productos de
“anelación de Robinsón”, por
lo que se inicia
desconectando por el punto
de insaturación, lo que
origina precursores con
modelos dioxigenados
típicos.
O
CH3O
O
CH3O
OCH3
1
3
5
1, 3-diO 1, 5-diCO
CH3O
O
CH2
OCH3
+
CH3O
O
OEt
HCHO CH3
OCH3
+1
3 5
1, 5-diCO
1, 3-diCO 1, 3-diO
CH3
CH3O
CH2 O
OEt+
HCHO + CH3COOEt
CH3COCl + EtMgBr
MOb 33
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
22
O
CH3O
O
CH3O
OCH3
CH3O
O
CH2
OCH3
CH3O
O
OEtCH3
OCH3
CH2 O
OEt
HCHO + CH3COOEt
CH3COCl + EtMgBr
EtONa
EtOH
N
CH3
O
EtONa
EtONa
EtOH
1)
2) H3O+
MOb 33
Síntesis. Es necesario
ejercer control, para generar
el nucleófilo con el C 2º, lo
que se consigue por la
formación de la enamina,
con un grupo amínico,
suficientemente voluminoso.
El producto se forma como
se indicó por la anelación p
anillación de Robinson.
La anelación de Robinsón, también permite obtener compuestos cíclicos 1, 3-dicetonas. En tal virtud,
proponer un diseño de síntesis para la MOb 34.
Análisis. La
desconexión 1,3-
diCO de la Mob 34,
origina una molécula
precursora, con una
relación 1,5-diCO,
que presenta la
posibilidad de
efectuar la
1, 5-diCO
+1
3
5
1, 5-diCO
1, 3-diCO
1, 3-diO
CH3CH3
OO
CH3CH3
OOCH3
OEt
a
a
CH3
OCH3
CH3CH3
O OEt
CH3CH3
O
CH3
O OEt
+
b
b
CH3CH3
OCH3
CH3
O OEt+
CH3
OCH3
CH3CH3
O1, 3-diO
+
MOb 34
activar
activar
desconexión por dos enlaces diferentes (a) y (b), las mismas son viables.
Síntesis. Se propone la
síntesis, de la Mob 34,
tomando en cuenta la
desconexión (a), por ser
el mecanismo mucho
CH3CH3
OO
CH3CH3
OOCH3
OEt
CH3
OCH3
CH3CH3
COOEt
HCH3
CH3
O
O OEt
COOEt
++1) EtONa
EtONa
EtOH
EtONa
MOb 342) H3O
+ , calor
3) EtOH, H+
más consistente .
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Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
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Wilbert Rivera Muñoz
[email protected] Potosí –o- Bolivia