~deSatadSWtetMt4 de P~iexcliquest~e7_

A1t 11tA 7DISPOSICIUacuteli Ndeg 9 6 1 6

BUENOSAIRES l 2110V 2015

~

VISTO el Expediente NO 1-0047-0000-008419-15-1 del Re9istro

de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologia

Meacutedica y

CONSIDERANDO

Que por las presentes actuaciones la firma TUTEURSACLFIA

solicita la aprobacioacuten de nuevos proyectos de roacutetulos y prospectos para la

Especialidad Medicinal denominada VANTAS ACETATO DE HISTRELINA

Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten IMPLANTE ACETATO DE

HISTRELINA50 mg aprobada por Certificado Ndeg 53497

Que los proyectos presentados se encuadran dentro de los

alcances de las normativas vigentes Ley de Medicamentos 16463

Decreto 15092 Y la Disposicioacuten Ndeg 590496

Que los procedimientos para las modificaciones yo rectificaciones

de los datos caracteriacutesticos correspondientes a un certificado de

Especialidad Medicinal otorgado en los teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT

NO 575596 se encuentran establecidos en la Disposicioacuten ANMAT NO

607797

~deSa6tdS~de~~~e1~A n1t A 7

D1SPOSICIUacuteN Ndeg 9 6 1 6

Que a fojas 342 obra el informe teacutecnico favorable de la Direccioacuten

de Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos

Que se actuacutea en virtud de las facultades conferidas por los

Decretos Nros 149092188614 Y 136815

Por ello

ELADMINISTRADOR NACIONALDE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOSALIMENTOSY TECNOLOGIacuteAMEacuteDICA

DISPONE

ARTICULO 10 - Autoriacutezase el cambio de roacutetulos y prospectos presentado

para la Especialidad Medicinal denominada VANTAS ACETATO DE

HISTRELINA Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten IMPLANTE ACETATO

DE HISTRELINA 50 mg aprobada por Certificado NO53497 Y Disposicioacuten

NO021607 propiedad de la firma TUTEUR SACIFIA cuyos textos

constan de fojas 2S8 a 2S9 286 a 287 y 314 a 315 para los roacutetulos y de

fojas 260 a 28S 288 a 313 y 316 a 341 para los prospectos

ARTICULO 20 - Sustituacuteyase en el Anexo II de la Disposicioacuten autorizante

ANMAT N0 021607 los prospectos autorizados por las fojas 260 a 285 y

los roacutetulos autorizados por las fojas 258 a 259 de las aprobadas en el

artiacuteculo 10 los que integraraacuten el Anexo de la presente

2

~deSa1laquodS~ dePotitlaquoMiexcliquest~e1~An KA 7

DISPOSICIUacuteN Ndeg 9 6 1 6

ARTICULO 3deg Aceacuteptase el texto del Anexo de Autorizacioacuten de

modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la presente

disposicioacuten y el que deberaacute agregarse al Certificado NO 53497 en los

teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT NO607797

ARTICULO 40 - Regiacutestrese por Mesa de Entradas notifiacutequese al

interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la presente

disposicioacuten conjuntamente con los roacutetulos prospectos y Anexos giacute~ese a

la Direccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confecbionar

el legajo correspondiente Cumplido Archiacutevese

EXPEDIENTE NO1-0047-0000-008419-15-1

DISPOSICIOacuteN NO 9 6 1 6Jfs

Ing ROGELlO LOPEZ

AdminIstrador NacIonalANMAT

3

~deSaIadSecrdMa de P0ttlaquoa4iexcliexcliquest~ e ln4fiMM

AnItA 7ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES

El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten

NO~ ~J~a los efectos de su anexado en el Certificado de

Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 53497 Y de acuerdo a loI

solicitado por la firma TUTEUR SACIFIA del producto inscripto en el

registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo

Nombre comercialGeneacutericos VANTAS ACETATO

Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten IMPLANTE

HISTRELINA 50 mg-

DE HISTRELINAI

ACETATO DE

Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO021607

Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-017549-06-5

DATO A MODIFICAR DATOAUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA

Prospectos roacutetulos Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 260 aNO021607 285 288 a 313 y 316 a

341 correspondedesglosar de fs 260 a285 Roacutetulos de fs 258 a259 286 a 287 y 314 a315 correspondedesglosar de fs 258 a259 I

El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificJo de

~deSa1laquodSwrefatUacute4 de PoIiticM

R9ltdadk e1~A n mA 7

Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma TUTEUR SACLFLA Titular del Certificado de Autorizacioacuten

NO 53497 en la Ciudad de Buenos Aires a los diasdel mes

de1 2 IOV 2015 I

1Expediente NO1-0047-0000-008419-15-1

DISPOSICIOacuteN NO 9 6 1 6Jfs

Ing ROGELlO LOPEZAdministrador Nacional

ANMAT

5

iexcljIrueuroURVANTAS8 I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de RoacutetuloVANTA5~

ACETATO DE HI5TRELlNA 50mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

112 ~OV015

COMPOSICIOacuteN ICada implante contiene 50 mg de acetato de Histrelina para administrar 41 mg de Histrelina IEl implante esteacuteril VANTAfl estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de acetato de Histrelina de i50 mg dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable El nuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrllato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X~100Cada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra rotoLea el prospecto para obtener informacioacuten completa para su prescripcioacutenAlmacenar el implante VANTA~ en heladera a 2-80C en el frasco ampolla de vidrio sin abrir con lasolucioacuten de Cloruro de sodio esteacuteril al 18 acondicionado en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en sucaja Proteger de la luz No congelar

MANTENER FUERADEl ALCANCE DE LOSNINtildeOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

ESPECIALIDADMEDICINAL AUTORIZADA POR El MINISTERIO DESALUD

CERTIFICADONdeg 53497Lote w Fecha de Vencimiento

ELABORADO POR Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Orive Cranbury NJ 08512

Estados Unidos

COMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos Aires

ArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

raacute

TUTEURS~FLiexclL

ALEiacutefHO SARROS-p Dlt~QO

II1

I

bull

96tl[jI

lIIt1U8VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de Roacutetulo del Dispositivo de Insercioacuten

Esteacuteril soacutelo para uso individual Descartable No volver a esterilizar No usar si el envoltorio estaacute roto

lote W

DISPOSITIVO DE INSERCiOacuteN DEL IMPLANTE VANTAS~PARA USAR CON VANTAS~

Fecha de Vencimiento

II

ELABORADO POREstados Unidos

Endo Pharmaceuticals Solutions Ine 8 Clarke Drive Cranbury NJ 08512 ICOMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentina

DIRECCiOacuteN TEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

Farm Jrnltl~i ccriacuteriCo bulla Toacutecna

TU bull SACLEIA

i2

fiw[nVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de ProspectoVANTAS~

ACETATO DE HISTRELlNA 50 mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

DESCRIPCIOacuteN

El implante VANTASID (acetato de Histrelina) es un reservariacutea de poliacutemero hidrogel de difusioacutencontrolada esteacuteril no biodegradable que contiene acetato de Histrelina un anaacutelogo sinteacuteticononapeacutetido de la Hormona Liberadora de Gonadotropina natural (GnRH) VANTA~estaacute disentildeado paraliberar aproximadamente 50 meg de acetato de Histrelina por diacutea (equivalentes a aproximadamente 41meg de Histrelina por diacutea) durante 12 meses luego de la implantacioacuten subcutaacuteneaEl implante esteacuteril VANTAsr se ve como un tubo flexible fino y consiste en un nuacutecleo medicamentoso deacetato de Histrelina de 50 mg dentro de un reservorio ciliacutendrico de poliacutemero hidrogel de 35 cm por 3 mm (Figura 1) El implante puede parecer parcial o completamente lleno con una variacioacuten de colorblanco opaco a marroacuten claro El color puede ser irregular en el nuacutecleo

Figura 1 Diagrama del implante VANTA~ (no en escala)

Reservorio de Hidrogel

Nuacutecleo medicamentoso

El acetato de Histrelina se describe desde el punto de vista quiacutemico como acetato de 5-oxo-l-prolil-l-histidl I-l-tri ptofi I-l-se ril-l-tirosil-N t -bencil-D-h istid i1-l-le ucil-l-a rgi nil-N -eti I-l- prol i namida (sal)[C66Hs6N1S012(17-28 moles)CH3COOH (06-70 moles) H20] con Peso Molecular de 144370 o 132350como Histrelina base El acetato de Histrelina tiene la siguiente foacutermula estructural

IJ 1i- L_ll~ r H H~ JI 1-jj iexcl y q fe 1J~NH OH H~H H ti H ~

iexcl H amp -c~ e

~

--oH lt o 1 o 410 o 1 o F 01 bull-J -bull-Il-- -Il--- ~~~H AA A A ~~ A

El nuacutecleo medicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo Elreservorio de hidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilo trimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-lOO

~ r bullbull _ ~~ Farf1 r-r-Ii riliacutec- i3Yl iquest CLfIA

1

9616

VANTA~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se envasa hidratado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mI de solucioacuten de CINaesteacuteril al 18 El implante estaacute disentildeado para liberar el faacutermaco inmediatamente luego de su insercioacutenSe incluye un Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril de uso uacutenico junto con el implante que puede ser utilizadopara insertar el implante en el tejido subcutaacuteneo en el lado interno del brazo El Dispositivo de Insercioacutense entrega en una bolsa esteacuteril y separado del implante en el Kit de Implantacioacuten (ver POSOLOG(A yMODO DEADMINISTRACIOacuteN)

COMPOSICiOacuteNCada implante contiene 50 rng de acetato de Histretina para administrar 41 mg de HistrelinaEl implante esteacuteril VANT~ estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de 50 mg de acetato deHistrelina dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable Elnuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrllato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-IDOCada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18 Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra roto

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAnaacutelogo de la hormona liberadora de gonadotropinaCoacutedigo ATCL02AE05

INDICACIONESVANTAsr estaacute indicado para el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

FARMACOLOGIA CLINICAMecanismo de accioacutenElacetato de Histrelina un agonista de la Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) actuacutea como unpotente inhibidor de la secrecioacuten de gonadotropina cuando se lo administra en forma continua en dosisterapeacuteuticas Estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que luego de una fase deestimulacioacuten inicial la administracioacuten croacutenica subcutaacutenea de acetato de Histrelina desensibiliza larespuesta a la gonadotropina hipofisaria que por su parte produce una reduccioacuten en laesteroideogeacutenesis testicularEn los humanos la administracioacuten de acetato de Histrelina produce un aumento inicial de los niveles dehormona luteinizante (LH)y hormona foliacuteculoestimulante (FSH)circulantes conduciendo a un aumentotransitorio en la concentracioacuten de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en loshombres) Sin embargo la administracioacuten continua de acetato de Histrelina reduce los niveles de LHyFSHdebido a su regulacioacuten hacia abajo reversible de los receptores de GnRH en la glaacutendula hipofisaria yla desensibilizacioacuten de los gonadotropos hipofisarios En los hombres la testaste rana se reduce hastaniveles de castracioacuten Estas reducciones ocurren dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio deltratamientoElacetato de Histrelina no es activo cuando se administra por viacutea oral

Estudios CUnicosEn un estudio abierto multiceacutentrico Fase 3 (Estudio 1) 138 pacientes con caacutencer de proacutestata recibierontratamiento con un uacutenico implante VANTAsr y fueron evaluados durante por al menos 60 semanas Deestos pacientes 37 teniacutean enfermedad en estadiacutea e de Jewett 29 en estadiacuteo D y los 72 pacientes

1 ynor R S ~[ bull ~ Farm J()(r~irltl Fcrrini 2 J_~ _h CQ-I~h ~-ca

TUTE rlA

~ ~ ~iexcl-- SARAO [1 -DO

liTrufURVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

~

iexcliexcl 00

pound mo 0g e ~oS - ~pound~ 00fE

bull

Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

3

9616[jllnlRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante I

Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

~ -ID U

~~ al~e e

e-~ o1 rooIDt-

bull

Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

Farrn Jf)rlCllna F r iexclniCO- lt- bullcnicaTtJTamp ACLFIA

4

DwWnVANTAS~ ACETATO DE HSTREUNA 50 mg - Implante

castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

r

riexclpgt _~ bullbull Lo

c)5

1116TIru~RVANTASfJ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

6

ue8 o

liexcl_iexcl T t_iexclro -----_-_-1-_-- __- __ ~iexclo 12 24 48

Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

farol JWloCd-_ C

TU -iquestUf SM

-Ji~CIC3LEIA

6

llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

h20

961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

f -~ bull- j - -~r C _ bullbull__ ~)~1I bull~ H oii bullbullbullbullbull tI-IP bull

21

TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

~cllna FcrriniJI Teacutec~ica

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22

961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTEBAJOPRESCRIPCiOacuteNY

VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

-

F~ ~~iexcl----11Cf~)~-h( bullrIA

~deSa6tdS~de~~~e1~A n1t A 7

D1SPOSICIUacuteN Ndeg 9 6 1 6

Que a fojas 342 obra el informe teacutecnico favorable de la Direccioacuten

de Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos

Que se actuacutea en virtud de las facultades conferidas por los

Decretos Nros 149092188614 Y 136815

Por ello

ELADMINISTRADOR NACIONALDE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOSALIMENTOSY TECNOLOGIacuteAMEacuteDICA

DISPONE

ARTICULO 10 - Autoriacutezase el cambio de roacutetulos y prospectos presentado

para la Especialidad Medicinal denominada VANTAS ACETATO DE

HISTRELINA Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten IMPLANTE ACETATO

DE HISTRELINA 50 mg aprobada por Certificado NO53497 Y Disposicioacuten

NO021607 propiedad de la firma TUTEUR SACIFIA cuyos textos

constan de fojas 2S8 a 2S9 286 a 287 y 314 a 315 para los roacutetulos y de

fojas 260 a 28S 288 a 313 y 316 a 341 para los prospectos

ARTICULO 20 - Sustituacuteyase en el Anexo II de la Disposicioacuten autorizante

ANMAT N0 021607 los prospectos autorizados por las fojas 260 a 285 y

los roacutetulos autorizados por las fojas 258 a 259 de las aprobadas en el

artiacuteculo 10 los que integraraacuten el Anexo de la presente

2

~deSa1laquodS~ dePotitlaquoMiexcliquest~e1~An KA 7

DISPOSICIUacuteN Ndeg 9 6 1 6

ARTICULO 3deg Aceacuteptase el texto del Anexo de Autorizacioacuten de

modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la presente

disposicioacuten y el que deberaacute agregarse al Certificado NO 53497 en los

teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT NO607797

ARTICULO 40 - Regiacutestrese por Mesa de Entradas notifiacutequese al

interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la presente

disposicioacuten conjuntamente con los roacutetulos prospectos y Anexos giacute~ese a

la Direccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confecbionar

el legajo correspondiente Cumplido Archiacutevese

EXPEDIENTE NO1-0047-0000-008419-15-1

DISPOSICIOacuteN NO 9 6 1 6Jfs

Ing ROGELlO LOPEZ

AdminIstrador NacIonalANMAT

3

~deSaIadSecrdMa de P0ttlaquoa4iexcliexcliquest~ e ln4fiMM

AnItA 7ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES

El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten

NO~ ~J~a los efectos de su anexado en el Certificado de

Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 53497 Y de acuerdo a loI

solicitado por la firma TUTEUR SACIFIA del producto inscripto en el

registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo

Nombre comercialGeneacutericos VANTAS ACETATO

Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten IMPLANTE

HISTRELINA 50 mg-

DE HISTRELINAI

ACETATO DE

Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO021607

Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-017549-06-5

DATO A MODIFICAR DATOAUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA

Prospectos roacutetulos Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 260 aNO021607 285 288 a 313 y 316 a

341 correspondedesglosar de fs 260 a285 Roacutetulos de fs 258 a259 286 a 287 y 314 a315 correspondedesglosar de fs 258 a259 I

El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificJo de

~deSa1laquodSwrefatUacute4 de PoIiticM

R9ltdadk e1~A n mA 7

Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma TUTEUR SACLFLA Titular del Certificado de Autorizacioacuten

NO 53497 en la Ciudad de Buenos Aires a los diasdel mes

de1 2 IOV 2015 I

1Expediente NO1-0047-0000-008419-15-1

DISPOSICIOacuteN NO 9 6 1 6Jfs

Ing ROGELlO LOPEZAdministrador Nacional

ANMAT

5

iexcljIrueuroURVANTAS8 I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de RoacutetuloVANTA5~

ACETATO DE HI5TRELlNA 50mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

112 ~OV015

COMPOSICIOacuteN ICada implante contiene 50 mg de acetato de Histrelina para administrar 41 mg de Histrelina IEl implante esteacuteril VANTAfl estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de acetato de Histrelina de i50 mg dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable El nuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrllato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X~100Cada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra rotoLea el prospecto para obtener informacioacuten completa para su prescripcioacutenAlmacenar el implante VANTA~ en heladera a 2-80C en el frasco ampolla de vidrio sin abrir con lasolucioacuten de Cloruro de sodio esteacuteril al 18 acondicionado en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en sucaja Proteger de la luz No congelar

MANTENER FUERADEl ALCANCE DE LOSNINtildeOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

ESPECIALIDADMEDICINAL AUTORIZADA POR El MINISTERIO DESALUD

CERTIFICADONdeg 53497Lote w Fecha de Vencimiento

ELABORADO POR Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Orive Cranbury NJ 08512

Estados Unidos

COMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos Aires

ArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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ALEiacutefHO SARROS-p Dlt~QO

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I

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lIIt1U8VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de Roacutetulo del Dispositivo de Insercioacuten

Esteacuteril soacutelo para uso individual Descartable No volver a esterilizar No usar si el envoltorio estaacute roto

lote W

DISPOSITIVO DE INSERCiOacuteN DEL IMPLANTE VANTAS~PARA USAR CON VANTAS~

Fecha de Vencimiento

II

ELABORADO POREstados Unidos

Endo Pharmaceuticals Solutions Ine 8 Clarke Drive Cranbury NJ 08512 ICOMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentina

DIRECCiOacuteN TEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

Farm Jrnltl~i ccriacuteriCo bulla Toacutecna

TU bull SACLEIA

i2

fiw[nVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de ProspectoVANTAS~

ACETATO DE HISTRELlNA 50 mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

DESCRIPCIOacuteN

El implante VANTASID (acetato de Histrelina) es un reservariacutea de poliacutemero hidrogel de difusioacutencontrolada esteacuteril no biodegradable que contiene acetato de Histrelina un anaacutelogo sinteacuteticononapeacutetido de la Hormona Liberadora de Gonadotropina natural (GnRH) VANTA~estaacute disentildeado paraliberar aproximadamente 50 meg de acetato de Histrelina por diacutea (equivalentes a aproximadamente 41meg de Histrelina por diacutea) durante 12 meses luego de la implantacioacuten subcutaacuteneaEl implante esteacuteril VANTAsr se ve como un tubo flexible fino y consiste en un nuacutecleo medicamentoso deacetato de Histrelina de 50 mg dentro de un reservorio ciliacutendrico de poliacutemero hidrogel de 35 cm por 3 mm (Figura 1) El implante puede parecer parcial o completamente lleno con una variacioacuten de colorblanco opaco a marroacuten claro El color puede ser irregular en el nuacutecleo

Figura 1 Diagrama del implante VANTA~ (no en escala)

Reservorio de Hidrogel

Nuacutecleo medicamentoso

El acetato de Histrelina se describe desde el punto de vista quiacutemico como acetato de 5-oxo-l-prolil-l-histidl I-l-tri ptofi I-l-se ril-l-tirosil-N t -bencil-D-h istid i1-l-le ucil-l-a rgi nil-N -eti I-l- prol i namida (sal)[C66Hs6N1S012(17-28 moles)CH3COOH (06-70 moles) H20] con Peso Molecular de 144370 o 132350como Histrelina base El acetato de Histrelina tiene la siguiente foacutermula estructural

IJ 1i- L_ll~ r H H~ JI 1-jj iexcl y q fe 1J~NH OH H~H H ti H ~

iexcl H amp -c~ e

~

--oH lt o 1 o 410 o 1 o F 01 bull-J -bull-Il-- -Il--- ~~~H AA A A ~~ A

El nuacutecleo medicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo Elreservorio de hidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilo trimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-lOO

~ r bullbull _ ~~ Farf1 r-r-Ii riliacutec- i3Yl iquest CLfIA

1

9616

VANTA~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se envasa hidratado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mI de solucioacuten de CINaesteacuteril al 18 El implante estaacute disentildeado para liberar el faacutermaco inmediatamente luego de su insercioacutenSe incluye un Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril de uso uacutenico junto con el implante que puede ser utilizadopara insertar el implante en el tejido subcutaacuteneo en el lado interno del brazo El Dispositivo de Insercioacutense entrega en una bolsa esteacuteril y separado del implante en el Kit de Implantacioacuten (ver POSOLOG(A yMODO DEADMINISTRACIOacuteN)

COMPOSICiOacuteNCada implante contiene 50 rng de acetato de Histretina para administrar 41 mg de HistrelinaEl implante esteacuteril VANT~ estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de 50 mg de acetato deHistrelina dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable Elnuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrllato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-IDOCada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18 Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra roto

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAnaacutelogo de la hormona liberadora de gonadotropinaCoacutedigo ATCL02AE05

INDICACIONESVANTAsr estaacute indicado para el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

FARMACOLOGIA CLINICAMecanismo de accioacutenElacetato de Histrelina un agonista de la Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) actuacutea como unpotente inhibidor de la secrecioacuten de gonadotropina cuando se lo administra en forma continua en dosisterapeacuteuticas Estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que luego de una fase deestimulacioacuten inicial la administracioacuten croacutenica subcutaacutenea de acetato de Histrelina desensibiliza larespuesta a la gonadotropina hipofisaria que por su parte produce una reduccioacuten en laesteroideogeacutenesis testicularEn los humanos la administracioacuten de acetato de Histrelina produce un aumento inicial de los niveles dehormona luteinizante (LH)y hormona foliacuteculoestimulante (FSH)circulantes conduciendo a un aumentotransitorio en la concentracioacuten de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en loshombres) Sin embargo la administracioacuten continua de acetato de Histrelina reduce los niveles de LHyFSHdebido a su regulacioacuten hacia abajo reversible de los receptores de GnRH en la glaacutendula hipofisaria yla desensibilizacioacuten de los gonadotropos hipofisarios En los hombres la testaste rana se reduce hastaniveles de castracioacuten Estas reducciones ocurren dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio deltratamientoElacetato de Histrelina no es activo cuando se administra por viacutea oral

Estudios CUnicosEn un estudio abierto multiceacutentrico Fase 3 (Estudio 1) 138 pacientes con caacutencer de proacutestata recibierontratamiento con un uacutenico implante VANTAsr y fueron evaluados durante por al menos 60 semanas Deestos pacientes 37 teniacutean enfermedad en estadiacutea e de Jewett 29 en estadiacuteo D y los 72 pacientes

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restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

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Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

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castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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iJru~RVANTA~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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rujilURVANTASrb ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTEBAJOPRESCRIPCiOacuteNY

VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

-

F~ ~~iexcl----11Cf~)~-h( bullrIA

~deSa1laquodS~ dePotitlaquoMiexcliquest~e1~An KA 7

DISPOSICIUacuteN Ndeg 9 6 1 6

ARTICULO 3deg Aceacuteptase el texto del Anexo de Autorizacioacuten de

modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la presente

disposicioacuten y el que deberaacute agregarse al Certificado NO 53497 en los

teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT NO607797

ARTICULO 40 - Regiacutestrese por Mesa de Entradas notifiacutequese al

interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la presente

disposicioacuten conjuntamente con los roacutetulos prospectos y Anexos giacute~ese a

la Direccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten Teacutecnica a los fines de confecbionar

el legajo correspondiente Cumplido Archiacutevese

EXPEDIENTE NO1-0047-0000-008419-15-1

DISPOSICIOacuteN NO 9 6 1 6Jfs

Ing ROGELlO LOPEZ

AdminIstrador NacIonalANMAT

3

~deSaIadSecrdMa de P0ttlaquoa4iexcliexcliquest~ e ln4fiMM

AnItA 7ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES

El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten

NO~ ~J~a los efectos de su anexado en el Certificado de

Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 53497 Y de acuerdo a loI

solicitado por la firma TUTEUR SACIFIA del producto inscripto en el

registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo

Nombre comercialGeneacutericos VANTAS ACETATO

Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten IMPLANTE

HISTRELINA 50 mg-

DE HISTRELINAI

ACETATO DE

Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO021607

Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-017549-06-5

DATO A MODIFICAR DATOAUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA

Prospectos roacutetulos Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 260 aNO021607 285 288 a 313 y 316 a

341 correspondedesglosar de fs 260 a285 Roacutetulos de fs 258 a259 286 a 287 y 314 a315 correspondedesglosar de fs 258 a259 I

El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificJo de

~deSa1laquodSwrefatUacute4 de PoIiticM

R9ltdadk e1~A n mA 7

Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma TUTEUR SACLFLA Titular del Certificado de Autorizacioacuten

NO 53497 en la Ciudad de Buenos Aires a los diasdel mes

de1 2 IOV 2015 I

1Expediente NO1-0047-0000-008419-15-1

DISPOSICIOacuteN NO 9 6 1 6Jfs

Ing ROGELlO LOPEZAdministrador Nacional

ANMAT

5

iexcljIrueuroURVANTAS8 I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de RoacutetuloVANTA5~

ACETATO DE HI5TRELlNA 50mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

112 ~OV015

COMPOSICIOacuteN ICada implante contiene 50 mg de acetato de Histrelina para administrar 41 mg de Histrelina IEl implante esteacuteril VANTAfl estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de acetato de Histrelina de i50 mg dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable El nuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrllato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X~100Cada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra rotoLea el prospecto para obtener informacioacuten completa para su prescripcioacutenAlmacenar el implante VANTA~ en heladera a 2-80C en el frasco ampolla de vidrio sin abrir con lasolucioacuten de Cloruro de sodio esteacuteril al 18 acondicionado en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en sucaja Proteger de la luz No congelar

MANTENER FUERADEl ALCANCE DE LOSNINtildeOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

ESPECIALIDADMEDICINAL AUTORIZADA POR El MINISTERIO DESALUD

CERTIFICADONdeg 53497Lote w Fecha de Vencimiento

ELABORADO POR Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Orive Cranbury NJ 08512

Estados Unidos

COMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos Aires

ArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

raacute

TUTEURS~FLiexclL

ALEiacutefHO SARROS-p Dlt~QO

II1

I

bull

96tl[jI

lIIt1U8VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de Roacutetulo del Dispositivo de Insercioacuten

Esteacuteril soacutelo para uso individual Descartable No volver a esterilizar No usar si el envoltorio estaacute roto

lote W

DISPOSITIVO DE INSERCiOacuteN DEL IMPLANTE VANTAS~PARA USAR CON VANTAS~

Fecha de Vencimiento

II

ELABORADO POREstados Unidos

Endo Pharmaceuticals Solutions Ine 8 Clarke Drive Cranbury NJ 08512 ICOMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentina

DIRECCiOacuteN TEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

Farm Jrnltl~i ccriacuteriCo bulla Toacutecna

TU bull SACLEIA

i2

fiw[nVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de ProspectoVANTAS~

ACETATO DE HISTRELlNA 50 mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

DESCRIPCIOacuteN

El implante VANTASID (acetato de Histrelina) es un reservariacutea de poliacutemero hidrogel de difusioacutencontrolada esteacuteril no biodegradable que contiene acetato de Histrelina un anaacutelogo sinteacuteticononapeacutetido de la Hormona Liberadora de Gonadotropina natural (GnRH) VANTA~estaacute disentildeado paraliberar aproximadamente 50 meg de acetato de Histrelina por diacutea (equivalentes a aproximadamente 41meg de Histrelina por diacutea) durante 12 meses luego de la implantacioacuten subcutaacuteneaEl implante esteacuteril VANTAsr se ve como un tubo flexible fino y consiste en un nuacutecleo medicamentoso deacetato de Histrelina de 50 mg dentro de un reservorio ciliacutendrico de poliacutemero hidrogel de 35 cm por 3 mm (Figura 1) El implante puede parecer parcial o completamente lleno con una variacioacuten de colorblanco opaco a marroacuten claro El color puede ser irregular en el nuacutecleo

Figura 1 Diagrama del implante VANTA~ (no en escala)

Reservorio de Hidrogel

Nuacutecleo medicamentoso

El acetato de Histrelina se describe desde el punto de vista quiacutemico como acetato de 5-oxo-l-prolil-l-histidl I-l-tri ptofi I-l-se ril-l-tirosil-N t -bencil-D-h istid i1-l-le ucil-l-a rgi nil-N -eti I-l- prol i namida (sal)[C66Hs6N1S012(17-28 moles)CH3COOH (06-70 moles) H20] con Peso Molecular de 144370 o 132350como Histrelina base El acetato de Histrelina tiene la siguiente foacutermula estructural

IJ 1i- L_ll~ r H H~ JI 1-jj iexcl y q fe 1J~NH OH H~H H ti H ~

iexcl H amp -c~ e

~

--oH lt o 1 o 410 o 1 o F 01 bull-J -bull-Il-- -Il--- ~~~H AA A A ~~ A

El nuacutecleo medicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo Elreservorio de hidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilo trimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-lOO

~ r bullbull _ ~~ Farf1 r-r-Ii riliacutec- i3Yl iquest CLfIA

1

9616

VANTA~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se envasa hidratado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mI de solucioacuten de CINaesteacuteril al 18 El implante estaacute disentildeado para liberar el faacutermaco inmediatamente luego de su insercioacutenSe incluye un Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril de uso uacutenico junto con el implante que puede ser utilizadopara insertar el implante en el tejido subcutaacuteneo en el lado interno del brazo El Dispositivo de Insercioacutense entrega en una bolsa esteacuteril y separado del implante en el Kit de Implantacioacuten (ver POSOLOG(A yMODO DEADMINISTRACIOacuteN)

COMPOSICiOacuteNCada implante contiene 50 rng de acetato de Histretina para administrar 41 mg de HistrelinaEl implante esteacuteril VANT~ estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de 50 mg de acetato deHistrelina dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable Elnuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrllato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-IDOCada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18 Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra roto

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAnaacutelogo de la hormona liberadora de gonadotropinaCoacutedigo ATCL02AE05

INDICACIONESVANTAsr estaacute indicado para el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

FARMACOLOGIA CLINICAMecanismo de accioacutenElacetato de Histrelina un agonista de la Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) actuacutea como unpotente inhibidor de la secrecioacuten de gonadotropina cuando se lo administra en forma continua en dosisterapeacuteuticas Estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que luego de una fase deestimulacioacuten inicial la administracioacuten croacutenica subcutaacutenea de acetato de Histrelina desensibiliza larespuesta a la gonadotropina hipofisaria que por su parte produce una reduccioacuten en laesteroideogeacutenesis testicularEn los humanos la administracioacuten de acetato de Histrelina produce un aumento inicial de los niveles dehormona luteinizante (LH)y hormona foliacuteculoestimulante (FSH)circulantes conduciendo a un aumentotransitorio en la concentracioacuten de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en loshombres) Sin embargo la administracioacuten continua de acetato de Histrelina reduce los niveles de LHyFSHdebido a su regulacioacuten hacia abajo reversible de los receptores de GnRH en la glaacutendula hipofisaria yla desensibilizacioacuten de los gonadotropos hipofisarios En los hombres la testaste rana se reduce hastaniveles de castracioacuten Estas reducciones ocurren dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio deltratamientoElacetato de Histrelina no es activo cuando se administra por viacutea oral

Estudios CUnicosEn un estudio abierto multiceacutentrico Fase 3 (Estudio 1) 138 pacientes con caacutencer de proacutestata recibierontratamiento con un uacutenico implante VANTAsr y fueron evaluados durante por al menos 60 semanas Deestos pacientes 37 teniacutean enfermedad en estadiacutea e de Jewett 29 en estadiacuteo D y los 72 pacientes

1 ynor R S ~[ bull ~ Farm J()(r~irltl Fcrrini 2 J_~ _h CQ-I~h ~-ca

TUTE rlA

~ ~ ~iexcl-- SARAO [1 -DO

liTrufURVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

~

iexcliexcl 00

pound mo 0g e ~oS - ~pound~ 00fE

bull

Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

3

9616[jllnlRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante I

Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

~ -ID U

~~ al~e e

e-~ o1 rooIDt-

bull

Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

Farrn Jf)rlCllna F r iexclniCO- lt- bullcnicaTtJTamp ACLFIA

4

DwWnVANTAS~ ACETATO DE HSTREUNA 50 mg - Implante

castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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1116TIru~RVANTASfJ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

6

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liexcl_iexcl T t_iexclro -----_-_-1-_-- __- __ ~iexclo 12 24 48

Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

farol JWloCd-_ C

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6

llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

G

y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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21

TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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AnItA 7ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES

El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten

NO~ ~J~a los efectos de su anexado en el Certificado de

Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 53497 Y de acuerdo a loI

solicitado por la firma TUTEUR SACIFIA del producto inscripto en el

registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo

Nombre comercialGeneacutericos VANTAS ACETATO

Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten IMPLANTE

HISTRELINA 50 mg-

DE HISTRELINAI

ACETATO DE

Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO021607

Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-017549-06-5

DATO A MODIFICAR DATOAUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA

Prospectos roacutetulos Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 260 aNO021607 285 288 a 313 y 316 a

341 correspondedesglosar de fs 260 a285 Roacutetulos de fs 258 a259 286 a 287 y 314 a315 correspondedesglosar de fs 258 a259 I

El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificJo de

~deSa1laquodSwrefatUacute4 de PoIiticM

R9ltdadk e1~A n mA 7

Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma TUTEUR SACLFLA Titular del Certificado de Autorizacioacuten

NO 53497 en la Ciudad de Buenos Aires a los diasdel mes

de1 2 IOV 2015 I

1Expediente NO1-0047-0000-008419-15-1

DISPOSICIOacuteN NO 9 6 1 6Jfs

Ing ROGELlO LOPEZAdministrador Nacional

ANMAT

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iexcljIrueuroURVANTAS8 I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de RoacutetuloVANTA5~

ACETATO DE HI5TRELlNA 50mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

112 ~OV015

COMPOSICIOacuteN ICada implante contiene 50 mg de acetato de Histrelina para administrar 41 mg de Histrelina IEl implante esteacuteril VANTAfl estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de acetato de Histrelina de i50 mg dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable El nuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrllato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X~100Cada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra rotoLea el prospecto para obtener informacioacuten completa para su prescripcioacutenAlmacenar el implante VANTA~ en heladera a 2-80C en el frasco ampolla de vidrio sin abrir con lasolucioacuten de Cloruro de sodio esteacuteril al 18 acondicionado en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en sucaja Proteger de la luz No congelar

MANTENER FUERADEl ALCANCE DE LOSNINtildeOS

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Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

ESPECIALIDADMEDICINAL AUTORIZADA POR El MINISTERIO DESALUD

CERTIFICADONdeg 53497Lote w Fecha de Vencimiento

ELABORADO POR Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Orive Cranbury NJ 08512

Estados Unidos

COMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos Aires

ArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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lIIt1U8VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de Roacutetulo del Dispositivo de Insercioacuten

Esteacuteril soacutelo para uso individual Descartable No volver a esterilizar No usar si el envoltorio estaacute roto

lote W

DISPOSITIVO DE INSERCiOacuteN DEL IMPLANTE VANTAS~PARA USAR CON VANTAS~

Fecha de Vencimiento

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ELABORADO POREstados Unidos

Endo Pharmaceuticals Solutions Ine 8 Clarke Drive Cranbury NJ 08512 ICOMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentina

DIRECCiOacuteN TEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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fiw[nVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de ProspectoVANTAS~

ACETATO DE HISTRELlNA 50 mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

DESCRIPCIOacuteN

El implante VANTASID (acetato de Histrelina) es un reservariacutea de poliacutemero hidrogel de difusioacutencontrolada esteacuteril no biodegradable que contiene acetato de Histrelina un anaacutelogo sinteacuteticononapeacutetido de la Hormona Liberadora de Gonadotropina natural (GnRH) VANTA~estaacute disentildeado paraliberar aproximadamente 50 meg de acetato de Histrelina por diacutea (equivalentes a aproximadamente 41meg de Histrelina por diacutea) durante 12 meses luego de la implantacioacuten subcutaacuteneaEl implante esteacuteril VANTAsr se ve como un tubo flexible fino y consiste en un nuacutecleo medicamentoso deacetato de Histrelina de 50 mg dentro de un reservorio ciliacutendrico de poliacutemero hidrogel de 35 cm por 3 mm (Figura 1) El implante puede parecer parcial o completamente lleno con una variacioacuten de colorblanco opaco a marroacuten claro El color puede ser irregular en el nuacutecleo

Figura 1 Diagrama del implante VANTA~ (no en escala)

Reservorio de Hidrogel

Nuacutecleo medicamentoso

El acetato de Histrelina se describe desde el punto de vista quiacutemico como acetato de 5-oxo-l-prolil-l-histidl I-l-tri ptofi I-l-se ril-l-tirosil-N t -bencil-D-h istid i1-l-le ucil-l-a rgi nil-N -eti I-l- prol i namida (sal)[C66Hs6N1S012(17-28 moles)CH3COOH (06-70 moles) H20] con Peso Molecular de 144370 o 132350como Histrelina base El acetato de Histrelina tiene la siguiente foacutermula estructural

IJ 1i- L_ll~ r H H~ JI 1-jj iexcl y q fe 1J~NH OH H~H H ti H ~

iexcl H amp -c~ e

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El nuacutecleo medicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo Elreservorio de hidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilo trimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-lOO

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VANTA~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se envasa hidratado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mI de solucioacuten de CINaesteacuteril al 18 El implante estaacute disentildeado para liberar el faacutermaco inmediatamente luego de su insercioacutenSe incluye un Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril de uso uacutenico junto con el implante que puede ser utilizadopara insertar el implante en el tejido subcutaacuteneo en el lado interno del brazo El Dispositivo de Insercioacutense entrega en una bolsa esteacuteril y separado del implante en el Kit de Implantacioacuten (ver POSOLOG(A yMODO DEADMINISTRACIOacuteN)

COMPOSICiOacuteNCada implante contiene 50 rng de acetato de Histretina para administrar 41 mg de HistrelinaEl implante esteacuteril VANT~ estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de 50 mg de acetato deHistrelina dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable Elnuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrllato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-IDOCada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18 Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra roto

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAnaacutelogo de la hormona liberadora de gonadotropinaCoacutedigo ATCL02AE05

INDICACIONESVANTAsr estaacute indicado para el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

FARMACOLOGIA CLINICAMecanismo de accioacutenElacetato de Histrelina un agonista de la Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) actuacutea como unpotente inhibidor de la secrecioacuten de gonadotropina cuando se lo administra en forma continua en dosisterapeacuteuticas Estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que luego de una fase deestimulacioacuten inicial la administracioacuten croacutenica subcutaacutenea de acetato de Histrelina desensibiliza larespuesta a la gonadotropina hipofisaria que por su parte produce una reduccioacuten en laesteroideogeacutenesis testicularEn los humanos la administracioacuten de acetato de Histrelina produce un aumento inicial de los niveles dehormona luteinizante (LH)y hormona foliacuteculoestimulante (FSH)circulantes conduciendo a un aumentotransitorio en la concentracioacuten de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en loshombres) Sin embargo la administracioacuten continua de acetato de Histrelina reduce los niveles de LHyFSHdebido a su regulacioacuten hacia abajo reversible de los receptores de GnRH en la glaacutendula hipofisaria yla desensibilizacioacuten de los gonadotropos hipofisarios En los hombres la testaste rana se reduce hastaniveles de castracioacuten Estas reducciones ocurren dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio deltratamientoElacetato de Histrelina no es activo cuando se administra por viacutea oral

Estudios CUnicosEn un estudio abierto multiceacutentrico Fase 3 (Estudio 1) 138 pacientes con caacutencer de proacutestata recibierontratamiento con un uacutenico implante VANTAsr y fueron evaluados durante por al menos 60 semanas Deestos pacientes 37 teniacutean enfermedad en estadiacutea e de Jewett 29 en estadiacuteo D y los 72 pacientes

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liTrufURVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

3

9616[jllnlRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante I

Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

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DwWnVANTAS~ ACETATO DE HSTREUNA 50 mg - Implante

castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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1116TIru~RVANTASfJ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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iJru~RVANTA~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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961[jIlil1fURVANTASitl I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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rujilURVANTASrb ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

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Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

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Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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~deSa1laquodSwrefatUacute4 de PoIiticM

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Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma TUTEUR SACLFLA Titular del Certificado de Autorizacioacuten

NO 53497 en la Ciudad de Buenos Aires a los diasdel mes

de1 2 IOV 2015 I

1Expediente NO1-0047-0000-008419-15-1

DISPOSICIOacuteN NO 9 6 1 6Jfs

Ing ROGELlO LOPEZAdministrador Nacional

ANMAT

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iexcljIrueuroURVANTAS8 I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de RoacutetuloVANTA5~

ACETATO DE HI5TRELlNA 50mgImplante

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COMPOSICIOacuteN ICada implante contiene 50 mg de acetato de Histrelina para administrar 41 mg de Histrelina IEl implante esteacuteril VANTAfl estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de acetato de Histrelina de i50 mg dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable El nuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrllato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X~100Cada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra rotoLea el prospecto para obtener informacioacuten completa para su prescripcioacutenAlmacenar el implante VANTA~ en heladera a 2-80C en el frasco ampolla de vidrio sin abrir con lasolucioacuten de Cloruro de sodio esteacuteril al 18 acondicionado en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en sucaja Proteger de la luz No congelar

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Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

ESPECIALIDADMEDICINAL AUTORIZADA POR El MINISTERIO DESALUD

CERTIFICADONdeg 53497Lote w Fecha de Vencimiento

ELABORADO POR Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Orive Cranbury NJ 08512

Estados Unidos

COMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos Aires

ArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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lIIt1U8VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de Roacutetulo del Dispositivo de Insercioacuten

Esteacuteril soacutelo para uso individual Descartable No volver a esterilizar No usar si el envoltorio estaacute roto

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DISPOSITIVO DE INSERCiOacuteN DEL IMPLANTE VANTAS~PARA USAR CON VANTAS~

Fecha de Vencimiento

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ELABORADO POREstados Unidos

Endo Pharmaceuticals Solutions Ine 8 Clarke Drive Cranbury NJ 08512 ICOMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentina

DIRECCiOacuteN TEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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Proyecto de ProspectoVANTAS~

ACETATO DE HISTRELlNA 50 mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

DESCRIPCIOacuteN

El implante VANTASID (acetato de Histrelina) es un reservariacutea de poliacutemero hidrogel de difusioacutencontrolada esteacuteril no biodegradable que contiene acetato de Histrelina un anaacutelogo sinteacuteticononapeacutetido de la Hormona Liberadora de Gonadotropina natural (GnRH) VANTA~estaacute disentildeado paraliberar aproximadamente 50 meg de acetato de Histrelina por diacutea (equivalentes a aproximadamente 41meg de Histrelina por diacutea) durante 12 meses luego de la implantacioacuten subcutaacuteneaEl implante esteacuteril VANTAsr se ve como un tubo flexible fino y consiste en un nuacutecleo medicamentoso deacetato de Histrelina de 50 mg dentro de un reservorio ciliacutendrico de poliacutemero hidrogel de 35 cm por 3 mm (Figura 1) El implante puede parecer parcial o completamente lleno con una variacioacuten de colorblanco opaco a marroacuten claro El color puede ser irregular en el nuacutecleo

Figura 1 Diagrama del implante VANTA~ (no en escala)

Reservorio de Hidrogel

Nuacutecleo medicamentoso

El acetato de Histrelina se describe desde el punto de vista quiacutemico como acetato de 5-oxo-l-prolil-l-histidl I-l-tri ptofi I-l-se ril-l-tirosil-N t -bencil-D-h istid i1-l-le ucil-l-a rgi nil-N -eti I-l- prol i namida (sal)[C66Hs6N1S012(17-28 moles)CH3COOH (06-70 moles) H20] con Peso Molecular de 144370 o 132350como Histrelina base El acetato de Histrelina tiene la siguiente foacutermula estructural

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El nuacutecleo medicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo Elreservorio de hidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilo trimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-lOO

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VANTA~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se envasa hidratado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mI de solucioacuten de CINaesteacuteril al 18 El implante estaacute disentildeado para liberar el faacutermaco inmediatamente luego de su insercioacutenSe incluye un Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril de uso uacutenico junto con el implante que puede ser utilizadopara insertar el implante en el tejido subcutaacuteneo en el lado interno del brazo El Dispositivo de Insercioacutense entrega en una bolsa esteacuteril y separado del implante en el Kit de Implantacioacuten (ver POSOLOG(A yMODO DEADMINISTRACIOacuteN)

COMPOSICiOacuteNCada implante contiene 50 rng de acetato de Histretina para administrar 41 mg de HistrelinaEl implante esteacuteril VANT~ estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de 50 mg de acetato deHistrelina dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable Elnuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrllato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-IDOCada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18 Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra roto

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAnaacutelogo de la hormona liberadora de gonadotropinaCoacutedigo ATCL02AE05

INDICACIONESVANTAsr estaacute indicado para el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

FARMACOLOGIA CLINICAMecanismo de accioacutenElacetato de Histrelina un agonista de la Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) actuacutea como unpotente inhibidor de la secrecioacuten de gonadotropina cuando se lo administra en forma continua en dosisterapeacuteuticas Estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que luego de una fase deestimulacioacuten inicial la administracioacuten croacutenica subcutaacutenea de acetato de Histrelina desensibiliza larespuesta a la gonadotropina hipofisaria que por su parte produce una reduccioacuten en laesteroideogeacutenesis testicularEn los humanos la administracioacuten de acetato de Histrelina produce un aumento inicial de los niveles dehormona luteinizante (LH)y hormona foliacuteculoestimulante (FSH)circulantes conduciendo a un aumentotransitorio en la concentracioacuten de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en loshombres) Sin embargo la administracioacuten continua de acetato de Histrelina reduce los niveles de LHyFSHdebido a su regulacioacuten hacia abajo reversible de los receptores de GnRH en la glaacutendula hipofisaria yla desensibilizacioacuten de los gonadotropos hipofisarios En los hombres la testaste rana se reduce hastaniveles de castracioacuten Estas reducciones ocurren dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio deltratamientoElacetato de Histrelina no es activo cuando se administra por viacutea oral

Estudios CUnicosEn un estudio abierto multiceacutentrico Fase 3 (Estudio 1) 138 pacientes con caacutencer de proacutestata recibierontratamiento con un uacutenico implante VANTAsr y fueron evaluados durante por al menos 60 semanas Deestos pacientes 37 teniacutean enfermedad en estadiacutea e de Jewett 29 en estadiacuteo D y los 72 pacientes

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restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

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9616[jllnlRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante I

Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

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DwWnVANTAS~ ACETATO DE HSTREUNA 50 mg - Implante

castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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1116TIru~RVANTASfJ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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iJru~RVANTA~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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iexcljIruruoVANTASII ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTEBAJOPRESCRIPCiOacuteNY

VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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iexcljIrueuroURVANTAS8 I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de RoacutetuloVANTA5~

ACETATO DE HI5TRELlNA 50mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

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COMPOSICIOacuteN ICada implante contiene 50 mg de acetato de Histrelina para administrar 41 mg de Histrelina IEl implante esteacuteril VANTAfl estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de acetato de Histrelina de i50 mg dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable El nuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrllato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X~100Cada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra rotoLea el prospecto para obtener informacioacuten completa para su prescripcioacutenAlmacenar el implante VANTA~ en heladera a 2-80C en el frasco ampolla de vidrio sin abrir con lasolucioacuten de Cloruro de sodio esteacuteril al 18 acondicionado en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en sucaja Proteger de la luz No congelar

MANTENER FUERADEl ALCANCE DE LOSNINtildeOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCiOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

ESPECIALIDADMEDICINAL AUTORIZADA POR El MINISTERIO DESALUD

CERTIFICADONdeg 53497Lote w Fecha de Vencimiento

ELABORADO POR Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Orive Cranbury NJ 08512

Estados Unidos

COMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos Aires

ArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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lIIt1U8VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de Roacutetulo del Dispositivo de Insercioacuten

Esteacuteril soacutelo para uso individual Descartable No volver a esterilizar No usar si el envoltorio estaacute roto

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DISPOSITIVO DE INSERCiOacuteN DEL IMPLANTE VANTAS~PARA USAR CON VANTAS~

Fecha de Vencimiento

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ELABORADO POREstados Unidos

Endo Pharmaceuticals Solutions Ine 8 Clarke Drive Cranbury NJ 08512 ICOMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentina

DIRECCiOacuteN TEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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fiw[nVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de ProspectoVANTAS~

ACETATO DE HISTRELlNA 50 mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

DESCRIPCIOacuteN

El implante VANTASID (acetato de Histrelina) es un reservariacutea de poliacutemero hidrogel de difusioacutencontrolada esteacuteril no biodegradable que contiene acetato de Histrelina un anaacutelogo sinteacuteticononapeacutetido de la Hormona Liberadora de Gonadotropina natural (GnRH) VANTA~estaacute disentildeado paraliberar aproximadamente 50 meg de acetato de Histrelina por diacutea (equivalentes a aproximadamente 41meg de Histrelina por diacutea) durante 12 meses luego de la implantacioacuten subcutaacuteneaEl implante esteacuteril VANTAsr se ve como un tubo flexible fino y consiste en un nuacutecleo medicamentoso deacetato de Histrelina de 50 mg dentro de un reservorio ciliacutendrico de poliacutemero hidrogel de 35 cm por 3 mm (Figura 1) El implante puede parecer parcial o completamente lleno con una variacioacuten de colorblanco opaco a marroacuten claro El color puede ser irregular en el nuacutecleo

Figura 1 Diagrama del implante VANTA~ (no en escala)

Reservorio de Hidrogel

Nuacutecleo medicamentoso

El acetato de Histrelina se describe desde el punto de vista quiacutemico como acetato de 5-oxo-l-prolil-l-histidl I-l-tri ptofi I-l-se ril-l-tirosil-N t -bencil-D-h istid i1-l-le ucil-l-a rgi nil-N -eti I-l- prol i namida (sal)[C66Hs6N1S012(17-28 moles)CH3COOH (06-70 moles) H20] con Peso Molecular de 144370 o 132350como Histrelina base El acetato de Histrelina tiene la siguiente foacutermula estructural

IJ 1i- L_ll~ r H H~ JI 1-jj iexcl y q fe 1J~NH OH H~H H ti H ~

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El nuacutecleo medicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo Elreservorio de hidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilo trimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-lOO

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VANTA~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se envasa hidratado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mI de solucioacuten de CINaesteacuteril al 18 El implante estaacute disentildeado para liberar el faacutermaco inmediatamente luego de su insercioacutenSe incluye un Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril de uso uacutenico junto con el implante que puede ser utilizadopara insertar el implante en el tejido subcutaacuteneo en el lado interno del brazo El Dispositivo de Insercioacutense entrega en una bolsa esteacuteril y separado del implante en el Kit de Implantacioacuten (ver POSOLOG(A yMODO DEADMINISTRACIOacuteN)

COMPOSICiOacuteNCada implante contiene 50 rng de acetato de Histretina para administrar 41 mg de HistrelinaEl implante esteacuteril VANT~ estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de 50 mg de acetato deHistrelina dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable Elnuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrllato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-IDOCada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18 Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra roto

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAnaacutelogo de la hormona liberadora de gonadotropinaCoacutedigo ATCL02AE05

INDICACIONESVANTAsr estaacute indicado para el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

FARMACOLOGIA CLINICAMecanismo de accioacutenElacetato de Histrelina un agonista de la Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) actuacutea como unpotente inhibidor de la secrecioacuten de gonadotropina cuando se lo administra en forma continua en dosisterapeacuteuticas Estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que luego de una fase deestimulacioacuten inicial la administracioacuten croacutenica subcutaacutenea de acetato de Histrelina desensibiliza larespuesta a la gonadotropina hipofisaria que por su parte produce una reduccioacuten en laesteroideogeacutenesis testicularEn los humanos la administracioacuten de acetato de Histrelina produce un aumento inicial de los niveles dehormona luteinizante (LH)y hormona foliacuteculoestimulante (FSH)circulantes conduciendo a un aumentotransitorio en la concentracioacuten de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en loshombres) Sin embargo la administracioacuten continua de acetato de Histrelina reduce los niveles de LHyFSHdebido a su regulacioacuten hacia abajo reversible de los receptores de GnRH en la glaacutendula hipofisaria yla desensibilizacioacuten de los gonadotropos hipofisarios En los hombres la testaste rana se reduce hastaniveles de castracioacuten Estas reducciones ocurren dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio deltratamientoElacetato de Histrelina no es activo cuando se administra por viacutea oral

Estudios CUnicosEn un estudio abierto multiceacutentrico Fase 3 (Estudio 1) 138 pacientes con caacutencer de proacutestata recibierontratamiento con un uacutenico implante VANTAsr y fueron evaluados durante por al menos 60 semanas Deestos pacientes 37 teniacutean enfermedad en estadiacutea e de Jewett 29 en estadiacuteo D y los 72 pacientes

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liTrufURVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

3

9616[jllnlRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante I

Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

Farrn Jf)rlCllna F r iexclniCO- lt- bullcnicaTtJTamp ACLFIA

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DwWnVANTAS~ ACETATO DE HSTREUNA 50 mg - Implante

castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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1116TIru~RVANTASfJ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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lIIt1U8VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de Roacutetulo del Dispositivo de Insercioacuten

Esteacuteril soacutelo para uso individual Descartable No volver a esterilizar No usar si el envoltorio estaacute roto

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DISPOSITIVO DE INSERCiOacuteN DEL IMPLANTE VANTAS~PARA USAR CON VANTAS~

Fecha de Vencimiento

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ELABORADO POREstados Unidos

Endo Pharmaceuticals Solutions Ine 8 Clarke Drive Cranbury NJ 08512 ICOMERCIALIZADO POR TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentina

DIRECCiOacuteN TEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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fiw[nVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Proyecto de ProspectoVANTAS~

ACETATO DE HISTRELlNA 50 mgImplante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

DESCRIPCIOacuteN

El implante VANTASID (acetato de Histrelina) es un reservariacutea de poliacutemero hidrogel de difusioacutencontrolada esteacuteril no biodegradable que contiene acetato de Histrelina un anaacutelogo sinteacuteticononapeacutetido de la Hormona Liberadora de Gonadotropina natural (GnRH) VANTA~estaacute disentildeado paraliberar aproximadamente 50 meg de acetato de Histrelina por diacutea (equivalentes a aproximadamente 41meg de Histrelina por diacutea) durante 12 meses luego de la implantacioacuten subcutaacuteneaEl implante esteacuteril VANTAsr se ve como un tubo flexible fino y consiste en un nuacutecleo medicamentoso deacetato de Histrelina de 50 mg dentro de un reservorio ciliacutendrico de poliacutemero hidrogel de 35 cm por 3 mm (Figura 1) El implante puede parecer parcial o completamente lleno con una variacioacuten de colorblanco opaco a marroacuten claro El color puede ser irregular en el nuacutecleo

Figura 1 Diagrama del implante VANTA~ (no en escala)

Reservorio de Hidrogel

Nuacutecleo medicamentoso

El acetato de Histrelina se describe desde el punto de vista quiacutemico como acetato de 5-oxo-l-prolil-l-histidl I-l-tri ptofi I-l-se ril-l-tirosil-N t -bencil-D-h istid i1-l-le ucil-l-a rgi nil-N -eti I-l- prol i namida (sal)[C66Hs6N1S012(17-28 moles)CH3COOH (06-70 moles) H20] con Peso Molecular de 144370 o 132350como Histrelina base El acetato de Histrelina tiene la siguiente foacutermula estructural

IJ 1i- L_ll~ r H H~ JI 1-jj iexcl y q fe 1J~NH OH H~H H ti H ~

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El nuacutecleo medicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo Elreservorio de hidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilo trimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-lOO

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VANTA~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se envasa hidratado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mI de solucioacuten de CINaesteacuteril al 18 El implante estaacute disentildeado para liberar el faacutermaco inmediatamente luego de su insercioacutenSe incluye un Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril de uso uacutenico junto con el implante que puede ser utilizadopara insertar el implante en el tejido subcutaacuteneo en el lado interno del brazo El Dispositivo de Insercioacutense entrega en una bolsa esteacuteril y separado del implante en el Kit de Implantacioacuten (ver POSOLOG(A yMODO DEADMINISTRACIOacuteN)

COMPOSICiOacuteNCada implante contiene 50 rng de acetato de Histretina para administrar 41 mg de HistrelinaEl implante esteacuteril VANT~ estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de 50 mg de acetato deHistrelina dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable Elnuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrllato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-IDOCada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18 Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra roto

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAnaacutelogo de la hormona liberadora de gonadotropinaCoacutedigo ATCL02AE05

INDICACIONESVANTAsr estaacute indicado para el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

FARMACOLOGIA CLINICAMecanismo de accioacutenElacetato de Histrelina un agonista de la Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) actuacutea como unpotente inhibidor de la secrecioacuten de gonadotropina cuando se lo administra en forma continua en dosisterapeacuteuticas Estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que luego de una fase deestimulacioacuten inicial la administracioacuten croacutenica subcutaacutenea de acetato de Histrelina desensibiliza larespuesta a la gonadotropina hipofisaria que por su parte produce una reduccioacuten en laesteroideogeacutenesis testicularEn los humanos la administracioacuten de acetato de Histrelina produce un aumento inicial de los niveles dehormona luteinizante (LH)y hormona foliacuteculoestimulante (FSH)circulantes conduciendo a un aumentotransitorio en la concentracioacuten de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en loshombres) Sin embargo la administracioacuten continua de acetato de Histrelina reduce los niveles de LHyFSHdebido a su regulacioacuten hacia abajo reversible de los receptores de GnRH en la glaacutendula hipofisaria yla desensibilizacioacuten de los gonadotropos hipofisarios En los hombres la testaste rana se reduce hastaniveles de castracioacuten Estas reducciones ocurren dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio deltratamientoElacetato de Histrelina no es activo cuando se administra por viacutea oral

Estudios CUnicosEn un estudio abierto multiceacutentrico Fase 3 (Estudio 1) 138 pacientes con caacutencer de proacutestata recibierontratamiento con un uacutenico implante VANTAsr y fueron evaluados durante por al menos 60 semanas Deestos pacientes 37 teniacutean enfermedad en estadiacutea e de Jewett 29 en estadiacuteo D y los 72 pacientes

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liTrufURVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

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9616[jllnlRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante I

Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

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DwWnVANTAS~ ACETATO DE HSTREUNA 50 mg - Implante

castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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1116TIru~RVANTASfJ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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iJru~RVANTA~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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961[jIlil1fURVANTASitl I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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rujilURVANTASrb ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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Proyecto de ProspectoVANTAS~

ACETATO DE HISTRELlNA 50 mgImplante

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DESCRIPCIOacuteN

El implante VANTASID (acetato de Histrelina) es un reservariacutea de poliacutemero hidrogel de difusioacutencontrolada esteacuteril no biodegradable que contiene acetato de Histrelina un anaacutelogo sinteacuteticononapeacutetido de la Hormona Liberadora de Gonadotropina natural (GnRH) VANTA~estaacute disentildeado paraliberar aproximadamente 50 meg de acetato de Histrelina por diacutea (equivalentes a aproximadamente 41meg de Histrelina por diacutea) durante 12 meses luego de la implantacioacuten subcutaacuteneaEl implante esteacuteril VANTAsr se ve como un tubo flexible fino y consiste en un nuacutecleo medicamentoso deacetato de Histrelina de 50 mg dentro de un reservorio ciliacutendrico de poliacutemero hidrogel de 35 cm por 3 mm (Figura 1) El implante puede parecer parcial o completamente lleno con una variacioacuten de colorblanco opaco a marroacuten claro El color puede ser irregular en el nuacutecleo

Figura 1 Diagrama del implante VANTA~ (no en escala)

Reservorio de Hidrogel

Nuacutecleo medicamentoso

El acetato de Histrelina se describe desde el punto de vista quiacutemico como acetato de 5-oxo-l-prolil-l-histidl I-l-tri ptofi I-l-se ril-l-tirosil-N t -bencil-D-h istid i1-l-le ucil-l-a rgi nil-N -eti I-l- prol i namida (sal)[C66Hs6N1S012(17-28 moles)CH3COOH (06-70 moles) H20] con Peso Molecular de 144370 o 132350como Histrelina base El acetato de Histrelina tiene la siguiente foacutermula estructural

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El nuacutecleo medicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo Elreservorio de hidrogel es un cartucho compuesto por metacrilato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilo trimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-lOO

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VANTA~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se envasa hidratado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mI de solucioacuten de CINaesteacuteril al 18 El implante estaacute disentildeado para liberar el faacutermaco inmediatamente luego de su insercioacutenSe incluye un Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril de uso uacutenico junto con el implante que puede ser utilizadopara insertar el implante en el tejido subcutaacuteneo en el lado interno del brazo El Dispositivo de Insercioacutense entrega en una bolsa esteacuteril y separado del implante en el Kit de Implantacioacuten (ver POSOLOG(A yMODO DEADMINISTRACIOacuteN)

COMPOSICiOacuteNCada implante contiene 50 rng de acetato de Histretina para administrar 41 mg de HistrelinaEl implante esteacuteril VANT~ estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de 50 mg de acetato deHistrelina dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable Elnuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrllato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-IDOCada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18 Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra roto

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAnaacutelogo de la hormona liberadora de gonadotropinaCoacutedigo ATCL02AE05

INDICACIONESVANTAsr estaacute indicado para el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

FARMACOLOGIA CLINICAMecanismo de accioacutenElacetato de Histrelina un agonista de la Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) actuacutea como unpotente inhibidor de la secrecioacuten de gonadotropina cuando se lo administra en forma continua en dosisterapeacuteuticas Estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que luego de una fase deestimulacioacuten inicial la administracioacuten croacutenica subcutaacutenea de acetato de Histrelina desensibiliza larespuesta a la gonadotropina hipofisaria que por su parte produce una reduccioacuten en laesteroideogeacutenesis testicularEn los humanos la administracioacuten de acetato de Histrelina produce un aumento inicial de los niveles dehormona luteinizante (LH)y hormona foliacuteculoestimulante (FSH)circulantes conduciendo a un aumentotransitorio en la concentracioacuten de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en loshombres) Sin embargo la administracioacuten continua de acetato de Histrelina reduce los niveles de LHyFSHdebido a su regulacioacuten hacia abajo reversible de los receptores de GnRH en la glaacutendula hipofisaria yla desensibilizacioacuten de los gonadotropos hipofisarios En los hombres la testaste rana se reduce hastaniveles de castracioacuten Estas reducciones ocurren dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio deltratamientoElacetato de Histrelina no es activo cuando se administra por viacutea oral

Estudios CUnicosEn un estudio abierto multiceacutentrico Fase 3 (Estudio 1) 138 pacientes con caacutencer de proacutestata recibierontratamiento con un uacutenico implante VANTAsr y fueron evaluados durante por al menos 60 semanas Deestos pacientes 37 teniacutean enfermedad en estadiacutea e de Jewett 29 en estadiacuteo D y los 72 pacientes

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liTrufURVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

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9616[jllnlRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante I

Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

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DwWnVANTAS~ ACETATO DE HSTREUNA 50 mg - Implante

castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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1116TIru~RVANTASfJ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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iJru~RVANTA~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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iexcljIruruoVANTASII ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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961[jIlil1fURVANTASitl I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTEBAJOPRESCRIPCiOacuteNY

VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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VANTA~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se envasa hidratado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mI de solucioacuten de CINaesteacuteril al 18 El implante estaacute disentildeado para liberar el faacutermaco inmediatamente luego de su insercioacutenSe incluye un Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril de uso uacutenico junto con el implante que puede ser utilizadopara insertar el implante en el tejido subcutaacuteneo en el lado interno del brazo El Dispositivo de Insercioacutense entrega en una bolsa esteacuteril y separado del implante en el Kit de Implantacioacuten (ver POSOLOG(A yMODO DEADMINISTRACIOacuteN)

COMPOSICiOacuteNCada implante contiene 50 rng de acetato de Histretina para administrar 41 mg de HistrelinaEl implante esteacuteril VANT~ estaacute formado por un nuacutecleo medicamentoso de 50 mg de acetato deHistrelina dentro de un reservorio de hidrogel ciliacutendrico de 35 cm por 3 mm no biodegradable Elnuacutecleomedicamentoso contiene ademaacutes aacutecido esteaacuterico NF como componente inactivo El reservorio dehidrogel es un cartucho compuesto por metacrllato de 2-hidroxietilo metacrilato de 2-hidroxipropilotrimetacrilato de trimetilolpropano metil eacuteter de benzoiacutena Perkadox-16 y Triton X-IDOCada implante estaacute envasado en un frasco ampolla de vidrio que contiene 20 mi de Cloruro de sodioesteacuteril al 18 Cada frasco ampolla se acondiciona en una bolsa plaacutestica opacaNo usar si el precinto del frasco ampolla de vidrio se encuentra roto

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAnaacutelogo de la hormona liberadora de gonadotropinaCoacutedigo ATCL02AE05

INDICACIONESVANTAsr estaacute indicado para el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

FARMACOLOGIA CLINICAMecanismo de accioacutenElacetato de Histrelina un agonista de la Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH) actuacutea como unpotente inhibidor de la secrecioacuten de gonadotropina cuando se lo administra en forma continua en dosisterapeacuteuticas Estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que luego de una fase deestimulacioacuten inicial la administracioacuten croacutenica subcutaacutenea de acetato de Histrelina desensibiliza larespuesta a la gonadotropina hipofisaria que por su parte produce una reduccioacuten en laesteroideogeacutenesis testicularEn los humanos la administracioacuten de acetato de Histrelina produce un aumento inicial de los niveles dehormona luteinizante (LH)y hormona foliacuteculoestimulante (FSH)circulantes conduciendo a un aumentotransitorio en la concentracioacuten de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en loshombres) Sin embargo la administracioacuten continua de acetato de Histrelina reduce los niveles de LHyFSHdebido a su regulacioacuten hacia abajo reversible de los receptores de GnRH en la glaacutendula hipofisaria yla desensibilizacioacuten de los gonadotropos hipofisarios En los hombres la testaste rana se reduce hastaniveles de castracioacuten Estas reducciones ocurren dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio deltratamientoElacetato de Histrelina no es activo cuando se administra por viacutea oral

Estudios CUnicosEn un estudio abierto multiceacutentrico Fase 3 (Estudio 1) 138 pacientes con caacutencer de proacutestata recibierontratamiento con un uacutenico implante VANTAsr y fueron evaluados durante por al menos 60 semanas Deestos pacientes 37 teniacutean enfermedad en estadiacutea e de Jewett 29 en estadiacuteo D y los 72 pacientes

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liTrufURVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

3

9616[jllnlRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante I

Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

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DwWnVANTAS~ ACETATO DE HSTREUNA 50 mg - Implante

castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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1116TIru~RVANTASfJ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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iJru~RVANTA~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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iexcljIruruoVANTASII ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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Implante

4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

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restantes teniacutean un PSA seacuterico elevado o en aumento luego de la terapia definitiva de la enfermedadlocalizada Se midieron los niveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia paraevaluar tanto el logro como el mantenimiento de la supresioacuten de testosterona conducente a lacastracioacuten definieacutendose como el eacutexito del tratamiento niveles de testosterona seacuterica s 50 ngdl En lasemana 52 el estudio incluyoacute la opcioacuten de retirar e insertar un nuevo implante con evaluacioacuten duranteun adicional de 52 semanas (la fase de extensioacuten) Un total de 120 pacientes completaron el periacuteodode tratamiento inicial de 52 semanas las razones que llevaron a la discontinuacioacuten fueron fallecimiento(n=6) progresioacuten de la enfermedad (n=5) expulsioacuten del implante (n=3) internacioacuten en centro decuidados paliativos (n=1) y solicitud del pacienteninguna razoacuten especiacutefica dada (n=2) De los 120pacientes que completaron con eacutexito las 51 semanas de tratamiento 111 fueron evaluables paraeficacia Un total de 113 pacientes se sometioacute al retiro del primer implante y la insercioacuten de un segundoimplante para otro antildeo de tratamientoEn un subgrupo de 17 pacientes se midieron las concentraciones de testosterona seacuterica dentro de laprimera semana posterior a la implantacioacuten inicial En estos 17 pacientes las concentraciones detestosterona seacuterica promedio aumentaron de 3764 ngdl como nivel basal hasta 5305 ngdl el diacutea 2luego se redujeron por debajo del nivel basal en la semana 2 y hasta debajo del umbral de castracioacuten de50 ngdl en la semana 4 (ver Figura 2) las concentraciones de testosterona seacuterica permanecieron pordebajo del nivel de castracioacuten en este subgrupo durante todo el periodo de tratamiento

Figura 2 Concentraciones seacutericas promedio de testosterona para todos los pacientes deFarmacocineacutetica n=11 (Debe observarse que en este grupo la obtencioacuten de las muestras comenzoacuteminutos despueacutes de la insercioacuten de VANTAS~

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

En el grupo de tratamiento general (n=138) la testosterona seacuterica promedio fue de 3883 ngdl al inicioAl momento de realizar la primera evaluacioacuten de testosterona (al final de la semana 1) la concentracioacutenseacuterica promedio de testosterona fue de 3828 ngdl En la semana 2 la testosterona seacuterica promedio fuede 921 ngdl En la semana 4 fue de 15 ngdl En la semana 52 la concentracioacuten de testosterona seacutericapromedio final fue de 143 ngdl (ver Figura 3)

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9616[jllnlRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante I

Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

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DwWnVANTAS~ ACETATO DE HSTREUNA 50 mg - Implante

castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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iJru~RVANTA~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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iexcljIruruoVANTASII ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

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Figura 3 Concentraciones seacutericas totales promedio de testosterona (+50) para todos los paciente)(n=1381 que recibieron un implante VANTAS(Debeobservarsequeenestegrupolaobtencioacutende lasmeSlras comenzoacute al finalizar la semana 1) I

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Tiempo nominal posimplante (semanas)

De los 138 pacientes que recibieron un implante uno discontinueacute antes del diacutea 28 cuando se expulsoacute ~Iimplante en el diacutea 15 Otros tres no tuvieron una medicioacuten de eficacia para la visita del diacutea 28 De otromodo la testosterona seacute rica se suprimioacute hasta debajo del nivel de castracioacuten (SSOngdl) en la totalid~dde los 134 pacientes evaluables (100) en el diacutea 28 la totalidad de tres pacientes con valores faltantesel diacutea 28 estaban castrados al momento de su siguiente visita (diacutea 56) Una vez logradas las concentraciones seacutericas de testosterona en o por debajo del nivel de castracioacuten ~Ongdl un total de 4 pacientes (3) demostraron un avance durante el estudio En un paciente ~einformoacute un nivel de testaste rana seacuterica de 63 ngdl a la semana 44 En otro paciente se informoacute un nivelde testosterona seacute rica de 3340 ngdl a la semana 40 Este valor aberrante se relacionoacute posiblemente conunerror de laboratorio En dos pacientes la testosterona seacuterica se elevoacute hasta por encima del nivel decastracioacuten y el implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea En el primer paciente latestosterona seacute rica fue de 669 ngdl a la semana 8 y 311 ngdl a la semana 12 Este paciente informoacutehaber realizado ejercicios extremos luego de la insercioacuten del implante y la formacioacuten de una gran costraen el sitio de la insercioacuten El implante puede haberse expulsado sin que el paciente pudiera apreciar elevento El otro paciente desarrolloacute eritema en el sitio de insercioacuten a la semana 22 y recibioacute tratamie~tocon antibioacuteticos orales A la semana 26 el implante no pudo palparse y no se visualizoacute por ecografiacutea t laSemana 34 la testosterona seacuterica se elevoacute hasta 135 ngdl El implante puede haberse expulsado sin queel paciente apreciara el evento Se insertoacute un nuevo implante tDe 120 pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento un total de 115 pacientes fuefonsometidos a una medicioacuten de testaste rana seacute rica en la semana 52 De estos todos tuvieron un nivel detestaste rana seacute rica ~50 ngdl En pacientes sin un valor de la semana 52 se alcanzaron los niveles~de

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castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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1116TIru~RVANTASfJ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

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9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTEBAJOPRESCRIPCiOacuteNY

VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

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castracioacuten en el diacutea 2B se mantuvieron hasta la semana 52 y permanecieron por debajo del umbral decastracioacuten luego de la semana 52En la totalidad de los 18 pacientes que discontinuaron prematuramente antes de la semana 52 -exceptouno (expulsioacuten del implante el diacutea 15) los niveles de castracioacuten de testosterona seacuterica se lograron en eldiacutea 28 y se mantuvieron hasta el momento del retiro inclusiveA un total de 113 pacientes se les insertoacute un nuevo implante para un segundo antildeo de tratamiento luegodel retiro del primer implante De este grupo 68 pacientes tuvieron mediciones de testosterona seacuterica eldiacutea 2 o el dia 3 y el diacutea 7 luego de la insercioacuten del segundo implante para determinar el fenoacutemeno deagudo sobre croacutenico No se observoacute un aumento agudo de testosterona seacuterica en ninguacuten paciente deeste grupo luego de la insercioacuten del nuevo implanteSe monitoreoacute el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico(PSA) como paraacutemetro secundario El PSAseacuterico se redujodesde el nivel basal en todos los pacientes luego de que comenzaron el tratamiento con VANTA~ ElPSAseacuterico se redujo hasta dentro de los liacutemites normales para la semana 24 en 103 de los 111 pacientesevaluables (93)Antes de conducir el estudio pivotal se realizoacute un estudio de determinacioacuten del rango de dosificacioacuten deFase 2 en 42 pacientes con caacutencer de proacutestata en estado avanzado Se evaluoacute la eficacia seguacuten losniveles de testosterona seacuterica como paraacutemetro primario de eficacia los pacientes recibieron 1 2 o 4implantes El uso de 2 o 4 implantes no confirioacute ninguacuten beneficio adicional en la supresioacuten de l~testosterona maacutes allaacute de la producida por un uacutenico implante

FARMACOCINEacuteTICAAbsorcioacutenluego de la insercioacuten subcutaacutenea de un implante VANTA~ en pacientes con caacutencer de proacutestata enestado avanzado (n=17) las concentraciones seacutericas maacuteximas de 110 t 0375 ngml (media SD)ocurrieron a una mediana de 12 horas la liberacioacuten subcutaacutenea continua fue evidente ya que losniveles seacutericos se mantuvieron durante las 52 semanas del periacuteodo de dosificacioacuten (ver Figura 4) laconcentracioacuten seacuterica promedio de Histrelina al final de la duracioacuten del tratamiento de 52 semanas fue de013 t 0065 ngml las concentraciones seacutericas de Histrelina se midieron luego de un segundo implanteinsertado luego de 52 semanas y las concentraciones seacutericas observadas durante 8 semanas posterioresal segundo implante fueron comparables con el mismo periacuteodo posterior al primer implante la tasapromedio de liberacioacuten subcutaacutenea del faacutermaco de 41 implantes evaluados para el contenido de faacutermacoresidual fue de 567 771 mcgdiacutea durante el periodo de dosificacioacuten de 52 semanas labiodisponibilidad relativa para el implante VANTASilten pacientes con caacutencer de proacutestata con funcioacutenrenal y hepaacutetica normal comparado con la dosis en bolo subcutaacuteneo en voluntarios sanos del sexomasculino fue del 92 las concentraciones seacutericas de Histrelina fueron proporcionales a la dosis luegode uno dos o cuatro implantes VANTA~ de 50 mg (50 100 o 200 mg como acetato de Histrelina) en 42pacientes con caacutencer de proacutestata

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Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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iJru~RVANTA~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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iexcljIruruoVANTASII ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTEBAJOPRESCRIPCiOacuteNY

VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

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Figura 4 Perfil de Concentracioacuten promedio de Histrelina seacuterica versus Tiempo para 17 pacientes luegode la insercioacuten del primer y segundo implante de VANTASDebeobservarsequesolocuatro pacientesse sometieron a un muestreo farmacocineacutetico intensivo durante las primeras 96 horas posteriores alsegundo implante)

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Tiempo nominal posimplante(semanas)

DistribucioacutenEl volumen de distribucioacuten aparente de Histrelina luego de una dosis en bolo subcutaacutenea (SOOmcg) envoluntarios sanos fue de 584t 786 L la fraccioacuten del faacutermaco no unido en plasma medida in vitro fuede 29S t 89 (media t SD)

MetabolismoUn estudio de metabolismo farmacoloacutegico in vitro que utilizoacute hepatocitos humanos identificoacute un uacutenicometa bolito de Histrelina que es el resultado de la desalquilacioacuten e-terminal los fragmentos de peacuteptidosque resultan de la hidroacutelisis tambieacuten son probablemente metabolitos luego de una dosis en bolosubcutaacutenea en voluntarios sanos el c1earance aparente de Histrelina fue de 179t 378 mlmin (mediatSD) y la vida media terminal fue de 392 1 101 h (media t SD) El c1earance aparente luego de unimplante VANTA~ de 50 mg (como acetato de Histrelina) en 17 pacientes con caacutencer de proacutestata fue de174 t 565 mlmin (media t SD)

ExcrecioacutenNo se condujeron estudios de excrecioacuten con los implantes VANTAS

Poblaciones especiales

Pacientes geriaacutetricosla mayoriacutea (899) de los 138 pacientes estudiados en el ensayo cliacutenico pivotal fueron de 65 antildeos en

adelantePacientes pediaacutetricosVANTAS estaacute contraindicado para el uso en pacientes pediaacutetricos (ver PRECAUCIONES)

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RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

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y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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llfru~URVANTASI[tI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

RazaCuando se compararon las concentraciones seacutericas de Histrelina para 7 pacientes hispaacutenicos 30 negros y77 caucaacutesicos las concentraciones seacutericas promedio de Histrefina fueron similaresInsuficiencia renalCuando se compararon las concentraciones seacutericas promedio de Histrelina entre 42 pacientes con caacutencerde proacutestata con insuficiencia renal leve a severa (CL 15-60 mImio) y 92 pacientes sin insuficiencia renalo hepaacutetica los niveles fueron aproximadamente 50 maacutes altos en los pacientes con insuficiencia renal(0392 ngml versus 0264 ngml) Estos cambios en la exposicioacuten como resultado de la insuficiencia renalno se consideran cliacutenicamente relevantes Por lo tanto no se justifican cambios en la dosis del faacutermacopara estas subpoblaciones de pacientesInsuficiencia hepaacuteticaNo se ha estudiado en forma adecuada la influencia de la insuficiencia hepaacutetica sobre la farmacocineacuteticade Histrelina

Interacciones medicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas basados en la farmacocineacutetica conVANTAs

POSOLOGiacuteA V MODO DE ADMINISTRACIOacuteN iexclLa dosis recomendada de VANTA~ es un implante durante 12 meses Cada implante contiene 50 mg deacetato de Histrelina para liberar 41 mg de Histrelina El implante se inserta por viacutea subcutaacutenea en laparte interna superior del brazo y brinda liberacioacuten continua de Histrelina (50 mcg de acetato deHistrelina por diacutea) para 12 meses de terapia hormonal VANTA~ debe retirarse luego de los 12 meses detratamiento (el implante fue disentildeado para permitir una duracioacuten adicional de algunas semanas deliberacioacuten de Histrelina con el fin de brindar flexibilidad para establecer las visitas meacutedicas) En elmomento de retirar un implante puede insertarse uno nuevo para continuar el tratamiento

Procedimiento recomendado para la insercioacuten y el retiro del implanteEsta seccioacuten estaacute destinada a brindar una guiacutea para la insercioacuten y el retiro de VANTA~La insercioacuten de un nuevo implante puede realizarse siguiendo el Procedimiento de Insercioacuten En caso detener que retirar otro implante VANTAsrpreviamente ver las instrucciones para el Procedimiento d~Retiro a continuacioacuten

Procedimiento de insercioacutenEl implante de VANTA~ se suministra en un frasco ampolla esteacuteril dentro de una bolsa de plaacutesticoopaca que a su vez se encuentra en un estuche El implante en su vial sellado bolsa y estuche debealmacenarse en heladera (2deg SdegC) hasta el diacutea del procedimiento Una vez retirado de la refrigeracioacutenel vial que contiene el implante (auacuten en su bolsa y estuche cerrados) puede permanecer a temperaturaambiente hasta 7 diacuteas si es necesario antes de su uso En caso de no utilizarlo en ese momento elimplante deberaacute ser refrigerado dentro de su estuche una vez maacutes hasta cumplirse la fecha devencimiento que aparece en el envaseMuchos de los suministros necesarios para insertar el implante incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten yla anestesia local son incluidos en el Kit de Implantacioacuten provisto con el implanteNOTA el Kit de Implantacioacuten debe almacenarse uacutenicamente entre 20

G

y 25degCla insercioacuten del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Es importante usar teacutecnicasaseacutepticas para minimizar cualquier posibilidad de infeccioacuten Se requiere el uso de guantes esteacuteriles parael procedimiento de insercioacuten y el posterior retiro del implante

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iJru~RVANTA~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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El implante se inserta practicando el procedimiento definido a continuacioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutenrequeridos para el procedimiento de insercioacuten incluyendo el Dispositivo de Insercioacuten deben sercuidadosamente dispensados de su estuche en tos pantildeos (no fenestrados) del Campo Esteacuteril LA CAJADEl KIT Y TODO El ESTUCHE INCLUYENDO LA SUPERFICIE DE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRILES Y debenmantenerse alejados del Campo EsteacuterilEl vial de implante no debe abrirse hasta justo antes del momento de insercioacuten Abrir el vial retirando labanda metaacutelica y verter cuidadosamente sobre los pantildeos del Campo Esteacuteril los contenidos (implante ysolucioacuten salina) El implante puede entonces manipularse con los guantes esteacuteriles o con la pinzamosquito esteacuteril provista EVITEdoblar o pinchar el implante

2 Preparacioacuten del paciente y del sitio de insercioacutenEl paciente debe recostarse de espaldas con el brazo que menos usa (por ejemplo el brazo izquierdopara una persona diestra) flexionado o extendido de modo que el meacutedico tenga libre acceso a la partel

interna del brazo Apoyar el brazo sobre almohadones de modo que el paciente pueda manteneiiexclfaacutecilmente esa posicioacuten El sitio oacuteptimo para la insercioacuten subcutaacutenea es aproximadamente en la mitadentre el hombro y el codo en liacutenea con el pliegue entre el biacuteceps y el triacuteceps

AntisepsiaLimpiar el aacuterea de insercioacuten con un antiseacuteptico toacutepico y luego superponer el pantildeo fenestrado paraCampo Esteacuteril provisto para que la apertura sea sobre el sitio de insercioacuten (para mayor claridad de lakimaacutegenes las siguientes no muestran el pantildeo fenestrado)

ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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iexcljIruruoVANTASII ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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961[jIlil1fURVANTASitl I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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ijilInfuRVANTAS~ I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a la discrecioacuten del meacutedico

Si se opta por anestesia local se provee un vial esteacuteril de Iidocaiacutena HCll con epinefrina (noacutetese que elexterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten luego dedeterminar que el paciente no tiene alergia a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneocomenzando por el sitio de incisioacuten planeado infiltrando por la viacutea de insercioacuten subcutaacutenea hasta cubrirla longitud del implante (un poco maacutes de 25 mm)

3 Carga del Dispositivo de InsercioacutenEl Dispositivo de Insercioacuten esteacuteril estaacute compuesto de una manija fija unido a una caacutenula retractablebiselada dentro de la caacutemara donde se ubica el implante para su insercioacuten subcutaacutenea Dentro de lacaacutenula completamente extendida por sobre el nivel de la marca negra inscripta se encuentra un pistoacutenfijo donde se situacutea el implante Durante el paso final del procedimiento de insercioacuten la caacutenula seretractaraacute dentro de la manija por un mecanismo de deslizamiento (botoacuten verde) exponiendo y dejandoel implante dentro del tejido subcutaacuteneo

Cargue el Dispositivo de Insercioacuten antes de preparar el campo de insercioacuten y la insercioacuten Retire elDispositivo de insercioacuten de su bolsa esteacuteril El Dispositivo se enviacutea con la caacutenula totalmente extendidaVerifique este hecho inspeccionando la posicioacuten del botoacuten de retraccioacuten verde El botoacuten debe estartotalmente hacia delante hacia la caacutenula lejos de la manija

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Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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iexcljIruruoVANTASII ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Retire el precinto de metal del frasco ampolla Quite la tapa de goma y use la pinza mosquito esteacuterilprovista para sostener cada punta del implante EVITETOMAR O ASIR LA PARTE MEDIA DEL IMPLANTE

PARA EVITAR LA DISTORSiOacuteNDEL MISMO Evite doblar o pinchar el implante El implante puede salir delvial apenas curvo yo parcialmente aplastado despueacutes del almacenamiento refrigeradoPara ayudar a que el implante sea maacutes simeacutetrico antes de cargarlo en el Dispositivo puede enrollar elimplante algunas veces (utilizando el guante esteacuteril) entre los dedos y el pulgarInsertar el implante en la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten manualmente o utilizando la pinzamosquito Una vez insertado el implante en la caacutenula NO FUERCEel implante Si siente resistencia elimplante debe ser retirado y manipulado manualmente o enrollado si es necesario y reinsertado en lacaacutenula

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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rujilURVANTASrb ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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Una vez insertado en su totalidad el implante permaneceraacute dentro de la caacutenula y soacutelo la punta delimplante seraacute visible en el borde biselado de la caacutenula

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4 IncisioacutenUtilizando el bisturiacute esteacuteril provisto realizar una incisioacuten transversal en el eje largo del brazo de untamantildeo adecuado para permitir que la punta de la caacutenula se inserte en el tejido subcutaacuteneo

5 Insercioacuten del implantela insercioacuten puede ser maacutes simple si primero se realiza un bolsillo para el implante con una diseccioacutenroma a traveacutes de la incisioacuten por viacutea subcutaacutenea en la zona previamente anestesiada utilizando la caacutenuladel Dispositivo de Insercioacuten cargada o utilizando una pinza hemostaacutetica esteacuteril o una herramientaquiruacutergica similarAseguacuterese de LEVANTAR LA PIEL NOTABLEMENTE (conocido como tenting) en todo momento durante lacreacioacuten del bolsiffo y el procedimiento de insercioacuten para asegurar una ubicacioacuten subcutaacutenea correcta(justo debajo de la piel) del implante La caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten o cualquier herramientautilizada para crear el bolsillo NO DEBEN INGRESARAL TEJIDO MUSCULAR La insercioacuten profunda delimplante no afectaraacute el desempentildeo de VANTASIIl pero puede generar dificultad al retirar el implanteEn caso de utilizar la caacutenula del Dispositivo de insercioacuten cargado para crear el bolsiffo insertarcuidadosamente la punta de la caacutenula en la incisioacuten y avanzar por el tejido subcutaacuteneo levantando lapiel notablemente hasta la altura pero no sobre la liacutenea negra inscripta en la caacutenula NO SUElTE ELBOTOacuteN DE RETRACCiOacuteN VERDE DEL DISPOSITIVO MIENTRAS INSERTA EL IMPLANTE O EL DISPOSITIVODENTRO DE LA INCISiOacuteNRetracte el Dispositivo casi hasta la punta biselada de la caacutenula y mueacutevalo hacia delante una vez maacutespara que la caacutenula esteacute completamente dentro del bolsillo pero no sobre la liacutenea negra inscriptaAseguacuterese de que el camino de insercioacuten sea subcutaacuteneo En caso de utilizar otra herramienta para crear el bolsillo insertar la caacutenula cargada del Dispositivo deInsercioacuten que contiene el implante a traveacutes de la incisioacuten hasta la liacutenea negra inscripta

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961[jIlil1fURVANTASitl I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTEBAJOPRESCRIPCiOacuteNY

VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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Mantenga el Dispositivo de Insercioacuten con la base sobre el brazo del paciente mientras muevecuidadosamente su pulgar hacia el botoacuten verde de retraccioacuten Suelte el botoacuten para liberar el mecanismode seguridad y luego desliacutecelo hacia atraacutes en direccioacuten a la empuntildeadura del dispositivo hasta el topemanteniendo a la vez el Dispositivo de Insercioacuten en el lugar

Al retraer el botoacuten hace que la caacutenula se libere de la incisioacuten quedando el implante dentro del tejidosubcutaacuteneo NO CONTINUacuteE INSERTANDO LA CAacuteNULA UNA VEZ QUE HAYA INICIADO El PROCESODERETRACCIOacuteNDe la misma forma no retire el Dispositivo de Insercioacuten hasta que el botoacuten se haya retraiacutedo en sutotalidad o el implante pueda ser parcialmente retirado de la incisioacuten Una vez que la retraccioacuten se hayacompletado el Dispositivo puede ser retirado completamenteNOTA Durante los procesos de retraccioacuten y extraccioacuten de la caacutenula ayudaraacute aplicar presioacuten sobre elimplante para asegurarse que eacuteste permanece dentro del bolsillo subcutaacuteneoEn caso de haber necesidad de repetir el proceso en cualquier momento durante la insercioacuten retirar elDispositivo de Insercioacuten extraer cuidadosamente el implante de la caacutenula y regresar el botoacuten deretraccioacuten del Dispositivo 10maacutes adelante posible Examinar el implante antes de volver a insertarlo en elDispositivo de Insercioacuten y comenzar de nuevola verificacioacuten de la ubicacioacuten correcta del implante debe realizarse palpando la zona En caso de estarcorrectamente colocado no debe poder visualizarse la punta del implante a traveacutes de la incisioacutenluego de la implantacioacuten cubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar lahemostasia

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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6 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurglca

provistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras aplicar antiseacuteptico con tintura benzoiacutena (provista) en lapiel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el aacuterea de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

Instrucciones para el paciente - Cuidado posteriorInstruya al paciente que evite mojar el brazo con el implante durante 24 horas El vendaje que realizapresioacuten puede retirarse en ese momento El paciente no debe retirar las telas adhesivas quiruacutergicas ensu lugar las telas adhesivas deben caerse solas luego de varios diacuteas los pacientes deben evitar levantarpeso y realizar actividad fiacutesica con el brazo que lleva el implante durante 7 diacuteas para permitir que laincisioacuten cierre completamente

Procedimiento de retiroEl implante VANTAse debe retirarse luego de 12 meses de tratamiento la mayoriacutea de los suministrosnecesarios para retirar el implante incluyendo la anestesia local y la pinza mosquito esteacuteril estaacutenprovistos en el Kit de Implantacioacuten junto con el nuevo implante VANTA~El Kit de Implantacioacuten debealmacenarse entre 20G y 25GC Ver el Procedimiento de Insercioacuten para obtener maacutes informacioacutenEl retiro del implante VANTA~ es un procedimiento quiruacutergico Utilizar guantes esteacuteriles y teacutecnicasaseacutepticas para minimizar las posibilidades de infeccioacuten

1 Preparacioacuten del Campo EsteacuterilUtilizando la teacutecnica aseacuteptica adecuada los componentes esterilizados del Kit de Implantacioacutennecesarios para el procedimiento de retiro deben ser cuidadosamente retirados del estuche y colocadossobre los pantildeos para el Campo Esteacuteril (no fenestrados) provistos LA CAJA DEL KIT Y TODO EL ENVASEINClUYENDO LA SUPERFICIEDE LOS VIALES NO SON ESTEacuteRilES Y deben mantenerse alejados de lospantildeos del Campo Esteacuteril

2 Preparacioacuten del paciente y del sitioEl paciente debe estar recostado cabeza arriba con el brazo que contiene el implante doblado oextendido para que el meacutedico pueda tener un acceso maacutes directo a la parte interna del brazo Sostenerel brazo con almohadas puede ayudar a que el paciente se mantenga en esa posicioacutenEl implante a retirar debe ser localizado en primera instancia palpando la parte interna del brazo cercade la incisioacuten realizada el antildeo anterior

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

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9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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Generalmente el implante anterior es faacutecilmente palpable En el caso de que el implante sea dificil delocalizar reatizar una ecografiacutea En caso de que el implante no sea tocalizado con la ecografiacutea utilizarotras teacutecnicas de imagen como Te o RNM para localizarlo (no se recomienda el uso de placas planasdebido a que el implante no es radiopaco)

Antisepsialimpiar la zona por arriba y alrededor de donde se encuentra el implante anterior con un antiseacutepticotoacutepico Superponer el pafio fenestrodo para el Campo Esteacuteril provisto para que la apertura se puedarealizar por sobre el sitio de insercioacuten anterior (para aclarar la ilustracioacuten las siguientes imaacutegenes nomuestran el pantildeo)

AnestesiaEl meacutetodo utilizado para anestesiar (por ejemplo anestesia local sedacioacuten consciente o general) estaacutesujeto a criterio meacutedico

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

MANTENER FUERADel ALCANCEDE LOSNIfi10S

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Si se opta por anestesia local se provee un vial con lidocalna Hel 1 con epinefrina (debe observarseque el exterior del vial no es esteacuteril) junto con una aguja hipodeacutermica esteacuteril para la inyeccioacuten Luego dedeterminar que el paciente no es aleacutergico a la anestesia inyectarla en el tejido subcutaacuteneo y alrededordel lugar planeado para la incisioacuten (el sitio donde se encuentra el implante anterior)

3 Incisioacuten y Retiro del ImplanteUtilizando el bisturl esteacuteril provisto realizar una incisioacuten del tamantildeo adecuado para permitir que elimplante sea retirado faacutecilmente y en caso de insertar un nuevo implante lo suficientemente grandecomo para ingresar la punta de la caacutenula del Dispositivo de Insercioacuten provisto

Generalmente la punta del implante seraacute visible a traveacutes de la incisioacuten posiblemente cubierto con unapseudocaacutepsula de tejido Para poder facilitar la extraccioacuten del implante puede ser necesario palpar lacabeza del implante a traveacutes de la incisioacuten utilizando su dedo maacutes pequeRo especialmente si la cabezade implante no se puede detectar faacutecilmente con la vista Incluso puede llegar a necesitar empujar lapunta distal del implante y masajearlo hacia delante en direccioacuten a la incisioacutenCuidadosamente corte la pseudocaacutepsula para revelar la punta de polfmero del implante Puede serbeneficioso insertar la pinza mosquito esteacuteril provista dentro del orificio creado en la pseudocaacutepsula yexpandirlo abriendo la pinza Expandir la apertura de la pseudocaacutepsula puede facilitar el retiro delimplanteAsir el implante con cuidado pero firmemente con la pinza mosquito esteacuteril y retirarlo

Descartar el implante de modo apropiado trataacutendolo como cualquier otro desecho bioloacutegicoCubrir el sitio con una gasa esteacuteril y aplicar presioacuten para asegurar la hemostasia

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

Implante

Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VIGILANCIA MtDICA Y NO PUEDEREPETIRSESIN NUEVA RECETAMtDICA

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En caso de insertar un nuevo implante ver los Procedimientos de Insercioacuten presentados anteriormentePuede insertar el nuevo implante en el mismo bolsillo que el del implante anterior o realizar una nuevaincisioacuten en un sitio distinto en el mismo brazo o en el brazo contra lateralEn caso de no insertar un nuevo implante cerrar la incisioacuten

4 Cierre de la IncisioacutenPara cerrar la incisioacuten puede utilizar suturas absorbibles yo las tiras adhesivas de cinta qUlrurgtcaprovistas Para mejorar la adhesioacuten de las tiras puede aplicar antiseacuteptico con tintura benzofna (provista)en la piel y dejarlo secar antes de aplicar las tiras adhesivas

Una vez cerrada cubrir el sitio de incisioacuten con gasa esteacuteril y asegurarla con las vendas provistas

CONTRAINDICACIONES

HipersensibilidadVANTA~ estaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH a anaacutelogos agonistas de GnRHo a cualquiera de los componentes de VANTA~ Se han informado en la literatura reaccionesanafilaacutecticas a anaacutelogos agonistas de GnRH sinteacuteticos

EmbarazoVANTAsmpuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada VANTA~ estaacutecontraindicado en mujeres embarazadas o que podriacutean estarlo Se esperan efectos de mortalidad fetaldebido a las alteraciones en los niveles hormonales causados por este faacutermaco Existe la posibilidad deabortos espontaacuteneos No existen estudios controlados ni adecuados en mujeres embarazadas En losestudios precliacutenicos Histrelina fue teratogeacutenica y fetotoacutexica En caso de utilizar este faacutermaco durante elembarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento deberaacute ser advertida sobre losposibles dantildeos fetales (ver PRECAUCIONES)

ADVERTENCIASAumento transitorio de testosterona seacutericaVANTA~ produce un aumentotransitorio en las concentraciones seacutericas de testosterona durante laprimera semana de tratamiento Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los siacutentomaso la aparicioacuten de nuevos siacutentomas incluyendo dolor oacuteseo neuropatla hematuria u obstruccioacuten de lasalida uretral o vesical

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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Compresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretralSe han informado casos de compresioacuten de fa meacutedula espinal que pueden resultar en paraacutelisis y casos deobstruccioacuten uretral que pueden derivar en insuficiencia renal por el uso de agonistas de GnRH Si sedesarrolla compresioacuten de la meacutedula espinal o insuficiencia renal debe instituirse tratamiento estaacutendarde estas complicaciones

PRECAUCIONESCompresioacuten de la meacutedula espinal y obstruccioacuten uretrallos pacientes con lesiones vertebrales con metaacutestasis yo con obstruccioacuten del tracto urinario debenobservarse extensivamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS)

Dificultad para localizar o retirar el implanteEn todos los ensayos cliacutenicos combinados no se pudo recuperar los implantes de 8 pacientes En dos deellos (ver FARMACOLOGfA CLNICA) la testosterona seacuterica aumentoacute por encima del nivel de castracioacuten yel implante no pudo palparse ni visualizarse por ecografiacutea Se cree que estos dos implantes se expulsaronsin que los pacientes pudieran apreciar el evento En los otros seis la testosterona seacuterica se mantuvo pordebajo del nivel de castracioacuten pero el implante no pudo palparse No se realizaron pruebas dediagnoacutestico adicionales Uno de estos pacientes fue sometido a una exploracioacuten quiruacutergica dentro de lacliacutenica donde no fue posible localizar el implante En base a estos hallazgos es importante saber queVANTA~ no es radio paco y por lo tanto no seraacute visible a traveacutes de radiografiacutea Sin embargo en el casoque sea difiacutecil ubicar el implante por palpacioacuten puede usarse ecografiacutea y tomografiacutea computadala insercioacuten del implante es un procedimiento quiruacutergico Se aconseja adherencia cuidadosa a losProcedimientos de Insercioacuten y Retiro recomendados (ver POSOlOGfA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN)para minimizar posibles complicaciones y expulsioacuten del implante Ademaacutes los pacientes deben recibirinstrucciones de no mojar el brazo durante 24 horas y no levantar peso o realizar ejercicios extremos enel brazo en que realizoacute la insercioacuten durante 7 diacuteas luego de la insercioacuten del implante

Hiperglucemia y diabetesSe han informado casos de hiperglucemia y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes en hombrestratados con agonistas de GnRH la hiperglucemia puede representar desarrollo de diabetes mellitus oempeoramiento del control gluceacutemico en pacientes con diabetes Controlar perioacutedicamente la glucosaen sangre yo la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en pacientes en tratamiento con agonistas de GnRH ytratarlos seguacuten las praacutecticas actuales para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes

Enfermedad cardiovascularSe ha informado un aumento en el riesgo de desarrollo de infarto de miocardio muerte suacutebita yaccidente cerebrovascular en relacioacuten al uso de agonistas de GnRH en hombres El riesgo parece ser bajoseguacuten los iacutendices de probabilidad informados y debe ser controlado detenidamente junto con losfactores de riesgo cardiovasculares en el momento de determinar el tratamiento en pacientes concaacutencer de proacutestata los pacientes que reciben tratamiento con agonistas de GnRH deben ser controladospor siacutentomas o signos sugestivos de desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser tratados seguacuten

la praacutectica cliacutenica actual

Anaacutelisis de laboratoriola respuesta a los implantes VANTAS(l debe monitorearse midiendo las concentraciones sencas detestosterona y antiacutegeno especifico de proacutestata en forma perioacutedica especialmente si la respuesta cliacutenica obioquiacutemica esperada con tratamiento no ha sido alcanzada auacuten

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

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Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodologiacutea de ensayo Seaconseja tener conocimiento del tipo y la precisioacuten de la metodologiacutea de ensayo para tomar lasdecisiones cliacutenicas y terapeacuteuticas apropiadas

Efecto sobre el Intervalo QTQTcLa terapia de privacioacuten de androacutegenos puede prolongar el intervalo QTQTc Los meacutedicos deberaacutenconsiderar si los beneficios de la terapia de privacioacuten de androacutegenos superan los riesgos potenciales enlos pacientes con siacutendrome del QT largo congeacutenito insuficiencia cardiacuteaca congestiva anomaliacuteaselectroliacuteticas y en pacientes en tratamiento con faacutermacos que prolongan el intervalo QTlas anomaliacuteas electroliacuteticas deberaacuten ser corregidas Se debe considerar controlar perioacutedicamente conelectrocardiogramas y electrolitos

Interacciones MedicamentosasNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas de tipo farmacocineacutetico con VANTAS (verFARMACOCINtTICA)

Interacciones faacutermaco anaacutelisis de laboratorioEl tratamiento con Histrelina produce la supresioacuten del eje hipofisario-gonadal los resultados de laspruebas de diagnoacutestico de las funciones gonadotroacutepicas y gonadales hipofisarias conducidas durante ydespueacutes de la terapia con Histrelina pueden verse afectados

Embarazo y lactanciaEmbarazoEmbarazo Categoriacutea X (ver CONTRAINDICACIONES)VANTAS estaacute contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas VANTASI8Ipuede causar dantildeo fetal si es administrado a una mujer embarazada Existe la posibilidad de abortosespontaacuteneos Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos pero no en ratas luego de laadministracioacuten de acetato de Histrelina durante toda la gestacioacuten los efectos sobre la mortalidad fetalson consecuencias esperadas de las alteraciones en los niveles hormonales acarreadas por este faacutermacoEn caso de utilizar este faacutermaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante eltratamiento la paciente deberaacute ser informada de los posibles dantildeos fetalesLactanciaVANTA~ no estaacute indicado para el uso en mujeres No se conoce si el faacutermaco se excreta en la lechehumana Debido a que muchos faacutermacos se excretan en leche humana y debido a las posibles reaccionesadversas graves en nintildeos lactantes por el uso de VANTA~ se deberaacute determinar si continuar o no con elfaacutermaco teniendo en cuenta la importancia de eacuteste para la madre

Carcinogeacutenesis mutageacutenesis y problemas de fertilidadSe condujeron estudios de carcinogenicidad en ratas durante 2 antildeos en dosis de 5 25 o 150 mcgkgdiacutea(hasta 22 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficie corporal basadoen una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos) y en ratones durante 18 meses a dosis de 20 200 o 2000mcgkgdiacutea (hasta 150 veces la exposicioacuten humana utilizando comparaciones de aacuterea de superficiecorporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en adultos)Como se observoacute con otros agonistas de GnRHla administracioacuten por inyeccioacuten de acetato de Histrelina se asocioacute con un aumento en los tumores detejidos que responden hormonal mente Se observoacute un aumento significativo en los adenomas pituitariosen ratas 5e observoacute un aumento en los adenomas de ceacutelulas de islotes pancreaacuteticos en ratas hembrastratadas y un aumento no relacionado con la dosis en tumores de ceacutelulas de Leydig testiculares (la maacutesalta incidencia en el grupo de dosis baja) En ratones se observoacute un aumento significativo en losadenocarcinomas de glaacutendulas mamarias en todas las hembras tratadas Ademaacutes se observaron

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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VANTAS I ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

aumentos en papilomas de estoacutemago en ratas machos que recibieron altas dosis y un aumento desarcomas histiociticos en ratones hembras con la dosis maacutes altaNo se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Histrelina los extractos salinos deimplantes con y sin Histrelina fueron negativos en un grupo de estudios de genotoxicidad Se hanconducido estudios de fertilidad posteriores al retiro del acetato de Histrelina en ratas y monos querecibieron dosis diarias de acetato de Histrelina por viacutea subcutaacutenea de hasta 180 mcgjkgjdiacutea durante 6meses (hasta 27 veces [ratas) y 54 veces [monos] de exposicioacuten cliacutenica adulta comparando aacutereas desuperficie corporal basado en una dosis de 65 mcgdiacutea en humanos)Se demostroacute una supresioacuten de lafertilidad totalmente reversible No se ha investigado el desarrollo y el desempentildeo reproductivo de criacuteasde padres tratados con acetato de Histrelina

Empleo en pediatriacuteaVANTA~no estaacute indicado para el uso en pacientes pediaacutetricos

REACCIONES ADVERSASReacciones adversas en ensayos cliacutenicosDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan bajo condiciones variadas los iacutendices de reaccionesadversas observados en los ensayos cHnicos del faacutermaco no pueden ser comparados directamente conlos iacutendices de los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco y pueden no reflejar los iacutendices observados en lapraacutecticaSe evaluoacute la seguridad de VANTA~ en 171 pacientes con caacutencer de proacutestata tratados durante hasta 36meses en dos ensayos cliacutenicos El estudio pivotal (Estudio 1) incluyoacute 138 pacientes mientras que unestudio separado de soporte (Estudio 2) incluyoacute 33 pacientesVANTA~ al igual que otros anaacutelogos de GnRH produjo un aumento transitorio en las concentracionesde testosterona seacute rica durante la primera semana de tratamiento Por consiguiente las potencialesexacerbaciones de los signos y siacutentomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamientoson de importancia en pacientes con metaacutestasis vertebrales yu obstruccioacuten urinaria o hematuria Siestas afecciones se agravan esto puede conducir a problemas neuroloacutegicos tales como debilidad yoparestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los siacutentomas urinarios (ver ADVERTENCIAS)En los primeros 12 meses luego de la insercioacuten inicial del (los) implantes) se expulsaron los implantes de8 de los 171 pacientes en los ensayos cliacutenicos (ver POSOlOGIacuteA y MODO DE ADMINISTRACIOacuteN1Procedimiento recomendado para lo insercioacuten correcta del implante)En el estudio pivotal (Estudio 1) se condujo una evaluacioacuten detallada de las reacciones en el sitio deimplantacioacuten De los 138 pacientes en el estudio 19 pacientes (138) experimentaron reaccioneslocales o en el sitio de insercioacuten Todas estas reacciones locales en el sitio se informaron como leves encuanto a su gravedad la mayoriacutea se asociaron con la insercioacuten inicial o el retiro e insercioacuten de un nuevoimplante y comenzaron y se resolvieron dentro de las primeras dos semanas posteriores a la insercioacutendel implante las reacciones persistieron en 4 (28) de los pacientes Un adicional de 4 (28) pacientesdesarrollaron reacciones en el sitio de insercioacuten luego de las dos primeras semanas posteriores a lainsercioacutenlas reacciones locales luego de la insercioacuten del implante incluyeron hematomas (72 de los pacientes) ydolorampollassensibilidad (36 de los pacientes) Otras reacciones informadas con menor frecuenciaincluyeron eritema (28 de los pacientes) y tumefaccioacuten (07 de los pacientes) En este estudio dospacientes presentaron casos de infeccionesinflamaciones locales de los cuales uno se resolvioacute luego deltratamiento con antibioacuteticos orales y el otro sin necesidad de tratamientolas reacciones locales luego de la insercioacuten de un nuevo implante fueron comparables con aquellasobservadas luego de la insercioacuten inicial

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los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

MANTENER FUERA DELALCANCE DE LOSNIiexclqOS

ESTEMEDICAMENTO DEBESERUSADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCIOacuteN

Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSESIN NUEVA RECETAMEacuteDICA

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud

Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

~cllna FcrriniJI Teacutec~ica

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961 6JtVANTASe ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Venta bajo receta archivadaIndustria de Estados Unidos

Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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9616[jIrufURVANTAS~ ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg - Implante

los siguientes eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionados ocurrierondurante los ensayos cliacutenicos de hasta 24 meses de tratamiento con VANTAsm y se informaron en 22delos pacientes (Tabla 1)

Tabla 1 Incidencia () de eventos adversos sisteacutemicos posiblemente o probablemente relacionadosinformados por =2de los pacientes tratados con VANTA~ durante hasta 24 meses

Sistema Efecto Adverso Nuacutemero ()

Trastornos vasculares Sofocos 112 (655)Trastornos generales Fatiga 17 (99)

Aumento de Peso 4 (23)Trastornos de la piel y apeacutendices Reaccioacuten en el sitio del implante 10 (58)Trastornos mamarios y Disfuncioacuten ereacutectil 6 (35)del aparato reproductor Ginecomastia 7 (41)

Atrofia testicular 9 (53)

Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio 5 (29)Reduccioacuten de la libido 4 (23)

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 8 (47)Trastornos gastrointestinales Constipacioacuten 6 (35)Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (29)

Consecuencias farmacoloacutegicas esperadas de la supresioacuten de testosterona5de 8 pacientes presentaron una uacutenica ocurrencia de insuficiencia renal leve (definida como clearancede creatinina 30lt60 mlm in) que volvioacute al rango normal en la siguiente visita

los sofocos fueron el evento adverso maacutes comuacuten reportado (655 de los pacientes) En cuanto a laseveridad el 23 de los pacientes informaron sofocos severos el 254 de los pacientes informaronsofocos moderados y el 377 de los pacientes informaron sofocos leves Ademaacutes lt2 de los pacientesque usaron VANTA~ en estudios cliacutenicos informaron los siguientes eventos adversos sisteacutemicosTrastornos de la sangre y del sistema Iinaacutetico AnemiaTrastornos cardiacuteacos Palpitaciones extrasiacutestoles ventricularesTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal naacuteuseasTrastornos generales Sensacioacuten de friacuteo letargo malestar edema perifeacuterico dolor dolor exacerbadodebilidad peacuterdida de pesoTrastornos hepatobiJiares Trastornos hepaacuteticosLesiones intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapeacuteuticas Oclusioacuten de stentInvestigaciones de laboratorio Aumento de aspartatoaminotransferasa aumento de glucemia aumentode lactato deshidrogenasa sanguiacutenea aumento de testosterona en sangre reduccioacuten del clearance decreatinina aumento de fosfatasa aacutecida prostaacuteticaTrastornos del metabolismo y la nutricioacuten Aumento del apetito retencioacuten de liacutequidos deseoincontrolado de comer hipercalcemia hipercolesterolemiaTrastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conectivo Artralgia dolor de espalda dolor de espaldaagravado dolor de huesos hormigueo muscular mialgia dolor de cuello dolor de piernasTrastornos del sistema nervioso Mareos temblores

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Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

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Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

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PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

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VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

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Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

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961 6TIru~RVANTAS~ I ACETATO DE HI$TRELfNA 50 mg - Implante

Trastornos psiquiaacutetricos Depresioacuten irritabilidad

Trastornos renales y urinariosCaacutelculos renales disuria hematuria agravada falla renal agravadapolaquiuria polaquiuria agravada retencioacuten urinariaTrastornos mamarios y del aparato reproductor Mastalgia mastodinia prurito genital masculinoginecomastia agravada disfuncioacuten sexualTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos Disnea por ejercicio

Trastornos de lo piel y tejidos subcutaacuteneos Contusioacuten hipotricosis sudoracioacuten nocturna pruritoaumento de la sudoracioacuten

Trastornos vasculares Rubefaccioacuten hematomaCambios en la densidad oacutesea Se ha informado reduccioacuten de la densidad oacutesea en la literatura meacutedica enhombres que han tenido una orquiectomiacutea o que han recibido tratamiento con un anaacutelogo agonista deGnRH Puede anticiparse que largos periacuteodos de castracioacuten meacutedica en hombres tendraacuten efectos sobre ladensidad oacutesea

Experiencia posterior a la comercializacioacutenSe identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobacioacuten de VANTA~Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeodesconocido no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer una relacioacutencausal con la exposicioacuten al faacutermacoApoplejiacutea hipofisaria Se informaron casos de apoplejiacutea hipofisaria (un siacutendrome cliacutenico secundario alinfarto de glaacutendula hipofisaria) luego de la administracioacuten de agonistas de la hormona liberadora degonadotrofina En la mayoriacutea de estos casos se diagnosticoacute adenoma hipofisario con una mayoriacutea decasos de apoplejiacutea hipofisaria a las 2 semanas luego de la uacuteltima dosis y algunos dentro de la primerahora En estos casos la apoplejiacutea hipofisaria se presentoacute en forma de cefalea voacutemitos cambios en lavista oftalmoplejiacutea estado mental alterado e incluso colapso cardiovascular Fue requerida atencioacutenmeacutedica inmediataLesioacuten hepaacutetica inducida por el faacutermaco Se han informado casos de lesiones hepaacuteticas severasvinculadas al uso de VANTA~ la toxicidad pudo revertirse con la extraccioacuten del implante VANTAsm

Trastornos del sistema nervioso Convulsiones

SOBREDOSIFICACION

la inyeccioacuten de acetato de Histrelina de hasta 200 mcgkg (ratas conejos) o 2000 mcgkg (ratones) noprodujo toxicidad sisteacutemica Esto representa 20 a 200 veces la dosis maacutexima recomendada en humanosde 10 mcgkgjdiacutea los perfiles de eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron unodos o cuatro implantes VANTA~Ante la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarse con loscentros de ToxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez(011) 4962-66662247Hospital A Posadas (Oll) 4654-66484658~7777Hospital Fernaacutendez (011) 4801-77674808-2655

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO

Almacenar el implante en heladera 2_80C en el frasco ampolla de vidrio cerrado con la solucioacuten deCloruro de sodio esteacuteril al 18 envuelto en la bolsa de plaacutestico color aacutembar y en su caja hasta la fechade vencimiento establecida Proteger de la luz No congelar

f -~ bull- j - -~r C _ bullbull__ ~)~1I bull~ H oii bullbullbullbullbull tI-IP bull

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TIru~RVANTASI ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg- Implante

Almacenar el Kit de Implantacioacuten VANTASa temperatura ambiente

PRESENTACIONVANTA~ se presenta en un estuche con 2 estuches internos uno para el implante VANTA5ID y uno parael Kit de Implantacioacuten de VANTAf- El implante VANT~ contiene 50 mg de acetato de Histrelina la caja para el implante de VANTA~contiene un paquete friacuteo para transporte refrigerado y una pequentildea caja con una bolsa de plaacutestico coloraacutembar Dentro de la bolsa se encuentra un frasco ampolla de vidrio con un tapoacuten recubierto de tefloacuten yun precinto de aluminio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al 18(Nota Elvial de 35 mi no estaacute completamente lleno de solucioacuten salina)Luego de recibido almacenar en heladera 2-8degC soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsa de plaacutesticode color aacutembar y el frasco ampolla de vidrio (con el implante dentro) hasta el diacutea de la insercioacuten Elfrasco del implante no debe abrirse hasta el momento de la insercioacuten- El Kit de Implantacioacuten VANTAsm contiene uno de los siguientes elementos (almacenadoindividualmente en estuches esteacuteriles) dispositivo de insercioacuten del implante bisturiacute descartable 15jeringa con una aguja calibre 18 una aguja calibre 25 de 15 pinza mosquito SSantiseacuteptico de tinturabenzoiacutena hisopos con alcohol (2 paquetes) pantildeo fenestrado pantildeo no fenestrado hisopos antiseacutepticospara la piel esponjas de gasa tiras de cinta quiruacutergica sutura absorbible recubierta bandas adhesivas yclorhidrato de Iidocaiacutena 1 con epinefrina

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Certificado w 53497Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutions Inc 8 Clarke Drive CranbuIY NJ 08512 Estados Unidos

Comercializado por TUTEUR SACIFIA Av Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de Buenos AiresArgentinaDIRECCiOacuteNTEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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PROVECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTE

VANTAS~ACETATO DE HISTRELlNA SOmg

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Lea esta guiacutea de VANTAS detenidamente antes de que le coloquen el implante VANTASe y cadavez que le coloquen un implante VANTAS nuevo porque contiene informacioacuten importante parausted Puede haber nueva informacioacuten Esta guiacutea no reemplaza el hablar con su meacutedico por sucondicioacuten meacutedica o tratamiento

Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

Far~m~oreln~FrrrinlCo _ bullbullrllcaT - bullbull ACIi-IA

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Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

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VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

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Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

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3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

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VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

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- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

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VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

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Conserve esta guiacutea ya que quizaacutes necesite leerla nuevamenteSi tiene alguna duda CONSULTE A SU MEacuteDICOEste medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual No lorecomiende a otras personasInforme a su meacutedico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave osi aparece cualquier otro efecto adverso no mencionado en esta informacioacuten

1 iquestQueacute es VANTASe y para queacute se utiliza

VANTASII es un sistema de administracioacuten de faacutermacos que contiene el medicamento Histrelina yse coloca debajo de la piel Se asemeja a un tubo pequentildeo fino y flexible Luego de ser colocadodebajo de la piel VANTASe libera Histrelina en su cuerpo forma continua durante 12 mesesVANTAS puede ayudar a mejorar los siacutentomas del caacutencer de proacutestata VANTASe no es una curapara el caacutencer de proacutestata

2 iquestQueacute necesita saber antes de empezar a utilizar VANTASeNo utilice VANTASe si_Esaleacutergico al medicamento Histrelina u a otros medicamentos llamados agonistas de GnRH_ Es mujer VANTAS no ha sido estudiado en mujeres y no debe utilizarse en mujeres VANTASepuede causar dantildeo fetal en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas El uso deVANTASII durante el embarazo puede causar abortos_Esmenor de 18 antildeos VANTAS no ha sido estudiado en nintildeos y no deberiacutea ser usado en nintildeos

Uso de VANTASe con otros medicamentosAntes de utilizar VANTAS infoacutermele a su meacutedico acerca de todos los medicamentos que estaacutetomando incluyendo los medicamentos con y sin receta suplementos de vitaminas y dehierbasNo se conoce si VANTASII y otros medicamentos pueden afectarse mutuamente provocandoserios efectos colaterales

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9616VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

Advertencias y precaucionesVANTAS puede ser expulsado de su cuerpo a traveacutes del sitio de incisioacuten original Esto no esfrecuente Es posible que usted note que el sistema esteacute siendo expulsado o raramente elsistema puede ser expulsado sin que usted lo note Si usted cree que VANTAS ha sido expulsadode su cuerpo llame a su meacutedico Tambieacuten recuerde ver a su meacutedico para realizar los controles derutina de su enfermedad aseguraacutendose que VANTAS esteacute presente y funcionandoVANTAS puede ser difiacutecil de sentir debajo de su piel Si no siente el implante VANTAS debajode la piel al momento de ser retirado su meacutedico puede solicitar estudios especiales comoecografiacutea o tomografiacutea computada para poder localizarlo para su extraccioacuten

3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

VANTAS puede causar peacuterdida de la densidad mineral oacutesea la baja densidad mineral oacuteseapuede llevar a un debilitamiento de los huesos (osteoporosis)

los efectos secundarios maacutes comunes de VANTAS son- Sofocos- Cansancio- Reacciones cutaacuteneas en el sitio de insercioacuten del implante- Disminucioacuten del tamantildeo de los testiacuteculos- Problemas al orinar- Agrandamiento de las mamas- Disfuncioacuten ereacutectil (impotencia)

VANTAS ACETATO DE HISTRELlNA 50 mg -Implante

- Constipacioacuten

Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

5 Sobredosificacioacuten con VANTASla inyeccioacuten en animales de dosis de 20 a 200 veces de la dosis maacutexima recomendada en humanosno produjo toxicidad general los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieronuno dos o cuatro implantes de VANTASbullAnte la eventualidad de una sobredosificacioacuten concurrir al Hospital maacutes cercano o comunicarsecon los Centros de Toxicologiacutea- Hospital de Pediatrfa Ricardo Gutieacuterrez (011) 4962-66662247- Hospital A Posadas (011) 4654-6648 4658-7777- Hospital Fernaacutendez (011) 4801-7767 4808-2655

6 Conservacioacuten de VANTAS

VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

7 Informacioacuten general sobre VANTASeEsta guiacutea resume la informacioacuten maacutes importante sobre VANTASe Si usted desea maacutes informacioacutenhable con su meacutedico Usted puede preguntarle a su meacutedico acerca de la informacioacuten sobreVANTASe escrita en el prospecto meacutedico

Ante cualquier Inconlleniente con el producto usted puede comunicarse con elDepartamento de Farmocolligilancio de Laboratorio Tuteur 011-5787-2222 interno 273

emaiJ infofvqtuteurcomor deg llenar la ficha que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAThttpUwwwanmatgollorfarmocolligiJancioNotificarasp

deg llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

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3 iquestCoacutemo utilizar VANTAS

- VANTAS se coloca debajo de la piel en la parte interna del brazo Su meacutedico debe anestesiarle elbrazo realizar un pequentildeo corte (incisioacuten) y luego colocar el implante VANTAS debajo de la pielElcorte seraacute cerrado con puntos quiruacutergicos y cinta adhesiva quiruacutergica y cubierto con una vendaMantenga su brazo limpio y seco por 24 horas No se bantildee ni nade por 24 horas Mantenga elvendaje en su lugar por algunos diacuteas hasta que el corte cicatrice Evite levantar cosas pesadas yhacer ejercicios por 7 diacuteas Evite golpear la zona por algunos diacuteas Su meacutedico le daraacute lasinstrucciones completas- luego de colocarlo bajo la piel VANTAS-le proporcionaraacute Histrelina durante 12 meses Despueacutesde los 12 meses VANTAS debe ser retirado Su meacutedico puede colocar un nuevo implanteVANTAS a fin de continuar con el tratamiento- Su meacutedico le pediraacute anaacutelisis de sangre para controlar su respuesta al tratamiento con VANTASbullPor ejemplo su meacutedico puede evaluar el Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) o los niveles detestaste rana

4 iquestCuaacuteles son los posibles efectos adversos de VANTAS-VANTAS puede causar un aumento de testosterona durante la primera semana luego de sercolocado Sus siacutentomas pueden empeorar durante las primeras semanas del tratamiento Puedeser que surjan nuevos siacutentomas Llame enseguida a su meacutedico si tiene- Nuevo dolor en los huesos o se agrava el existente- Debilidad o peacuterdida de sensibilidad en sus piernas- Sangre en la orina- Dificultad para orinar o no puede orinar

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Puede sentir algo de dolor en el lugar de insercioacuten durante y despueacutes que VANTAS es colocado oretirado Puede tener moretones y enrojecimiento en este sitio Usualmente estos siacutentomasdesaparecen sin tratamiento dentro de las 2 semanas Si tiene un sangrado anormalenrojecimiento o dolor en el sitio de insercioacuten llame a su meacutedicoEacutestos no son todos los efectos secundarios que puede producir VANTASbull Para maacutes informacioacutenconsulte con su meacutedico

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VANTAS se suministra en una caja que contiene el Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuterilpara insertar yo retirar el implante y una caja para el implante VANTASbullla caja para el implante VANTASe contiene un envase friacuteo para transporte refrigerado y unapequentildea caja que contiene una bolsa de plaacutestico color aacutembar Dentro de la bolsa se encuentra unfrasco ampolla de vidrio que contiene el implante sumergido en 2 mi de Cloruro de sodio esteacuteril al18 luego de recibido almacenar en heladera 2-8C soacutelo la pequentildea caja que contiene la bolsade plaacutestico aacutembar y el frasco ampolla de vidrio Icon el implante adentro) hasta el diacutea de lainsercioacuten Proteger de la luz No congelarEl Dispositivo de Insercioacuten en una bolsa esteacuteril se almacena a temperatura ambiente

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Elaborado por Endo Pharmaceuticals Solutlons Ine 8 Clarke Orive Cranbury NJ 08512Estados Unidos

Comercializado por TUTEURSACIFIAAv Eva Peroacuten 5824 Ciudad Autoacutenoma de BuenosAires ArgentinaDIREeacuteclOacuteN TEacuteCNICA Alejandra Vardaro Farmaceacuteutica

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