demencias rÁpidamente progresivas · ciosa, el tratamiento empírico con alta dosis de...

INTRODUCCIÓN

Las demencias rápidamente progresivas (DRP)comprenden un grupo de enfermedades caracteriza-das por el desarrollo de trastornos cognitivos y de con-ducta que evolucionan en el curso de semanas a pocosmeses.1 La presentación clínica está dada por pérdidade memoria, alteraciones psiquiátricas (incluidas alu-cinaciones), crisis epilépticas, trastornos focales, ata-xia, alteraciones del sueño, disautonomía, mioclonías yotros trastornos del movimiento.1,2 Las causas másimportantes de DRP incluyen las encefalopatías porpriones, particularmente la enfermedad de Creutz-feldt-Jakob; enfermedades neurodegenerativas, comola demencia con cuerpos de Lewy; encefalopatías auto-inmunes como la encefalitis límbica (paraneoplásica ono paraneoplásica) y las encefalopatías que respondena corticosteroides; vasculitis; infecciones como laenfermedad de Whipple; neoplasias, particularmenteel linfoma intravascular; causas toxicometabólicas y laseudodemencia asociada a depresión1,2 (cuadro 13-1).

En todo paciente con DRP deberá descartarse elestado de mal epiléptico no convulsivo.3 El estudio deun paciente con DRP debe incluir exámenes de labora-torio a fin de descartar causas metabólicas o nutricio-nales como la deficiencia de vitamina B12, un electro-encefalograma (EEG), una resonancia magnética (RM)cerebral, examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) yla búsqueda de autoanticuerpos (cuadro 13-2). Labiopsia cerebral puede ser útil en ocasiones.4 Su sensi-bilidad para el diagnóstico etiológico de la DRP varíaentre el 20 y el 80%.4 Su principal indicación es la sos-pecha de una enfermedad potencialmente tratable, en

presencia de una lesión bien definida y accesible cuyalocalización no entrañe el riesgo de un daño neuroló-gico mayor, secundario al procedimiento en sí mismo.Si la sospecha diagnóstica es una enfermedad por prio-nes, no se recomienda la realización de una biopsiacerebral.4 Cuando la causa de una DRP no pueda esta-blecerse a pesar de haber realizado todos los estudiosnecesarios y después de haber excluido una causa infec-ciosa, el tratamiento empírico con alta dosis de corticos-teroides (metilprednisolona intravenosa, 1 gramo/día,durante 5 días) puede estar justificado en pacientesque sufren un empeoramiento drástico.2,5

Este capítulo se concentrará en la enfermedad deCreutzfeldt-Jakob, las encefalopatías autoinmunes, lasvasculitis, la enfermedad de Whipple y el linfomaintravascular. Otras entidades que son causa frecuentede DRP, tales como las demencias neurodegenerativaso bien la deficiencia de vitamina B12, se desarrollan enotros capítulos de este libro.

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)es una encefalopatía espongiforme rápida-mente progresiva e inevitablemente fatal.

Puede ser esporádica, familiar o adquirida; la formaesporádica es la más común y constituye el 84% de loscasos.6-9 La forma familiar de la ECJ junto con otrasformas familiares de enfermedades priónicas como elinsomnio fatal familiar y la enfermedad de Gerst-mann-Straussler-Scheinker representan sólo el 10% delos casos.10 La forma llamada “variante de la ECJ” se

DEMENCIAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVASMARÍA GRACIELA CERSÓSIMO Y EDUARDO E. BENARROCH

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Neurología en el Anciano. Federico E. Micheli ©2015. Editorial Médica Panamericana.

https://www.medicapanamericana.com/Libros/Libro/4376/Neurologia-en-el-Anciano.html

debe a la transmisión de la encefalopatía espongiformebovina, es infrecuente (3%) y se ha descrito principal-mente en el Reino Unido.11-15

En condiciones normales, el cerebro presenta pro-teína priónica (PrPc); la forma insoluble (anormal) deesta proteína priónica (PrPsc) es la que se acumula for-mando agregados en la ECJ.16

Cuadro clínico

La forma esporádica de la ECJ se presentatípicamente con una combinación dedemencia progresiva, déficits corticalesfocales como afasia y trastornos visuoespa-ciales, manifestaciones extrapiramidalesy/o cerebelosas, mioclonías y trastornos deconducta o psiquiátricos.6-9

Se manifiesta usualmente entre los 50 y 70 años ytiene una sobrevida promedio de 5 meses; aproxima-damente el 85% de los pacientes fallece dentro del pri-mer año del comienzo de los síntomas. En casi un ter-cio de los pacientes, la demencia es precedida por sen-sación de fatiga, pérdida de peso y trastornos del sueñoo de conducta que se manifiestan semanas o mesesantes del comienzo de los síntomas neurológicos.7-9

Dos variedades raras de la enfermedad pero biencaracterizadas son la de Heidenhain,17 que comienzacon trastornos visuales progresivos y lleva eventual-mente a ceguera cortical y la variedad de Brownell-

160 PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

CUADRO 13-1. CAUSAS DE DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA

Encefalopatía espongiforme por prionesEnfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)Variante de la ECJ

Demencias neurodegenerativas de rápida evolución

Encefalopatías autoinmunesEncefalitis límbica

ParaneoplásicaNo paraneoplásica

Encefalopatía que responde a esteroides

Enfermedades inflamatorias o granulomatosas

Vasculitis

InfeccionesEnfermedad de WhippleMeningitis crónica (neurosífilis, otras)Viral (HIV, otras)

LinfomaLinfoma intravascularLinfoma primario del sistema nervioso central

Otras Gliomatosis cerebriIntoxicaciones Déficit de vitamina B12

Porfiria, hipercalcemia, encefalopatía de Wernicke,tirotoxicosis, mixedema

CUADRO 13-2. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOSPARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS DEMENCIAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS

1. Laboratorio de rutina 2. Calcio, vitamina B12, tirotrofina3. Serología para HIV y sífilis4. Pruebas reumatológicas (eritrosedimentacion,

AAN, anticuerpos anti-Ro/La)5. Autoanticuerpos

– Paraneoplásicos (Hu, CRMP-5)– Contra canales del potasio

voltaje-dependientes– Contra la tiroperoxidasa (TPO) y

tiroglobulinas6. Resonancia magnética cerebral con gadolinio

(con secuencia FLAIR y difusión)7. Electroencefalograma 8. Examen del líquido cefalorraquídeo

– Citología, glucosa, proteínas, bandas oligoclonales, VDRL

– PCR para enf. de Whipple– Proteína 14-3-3 o enolasa específica

neuronal– Antígeno para criptococo, PCR para

herpesvirus y otros– Cultivo para bacterias, hongos y

Mycobacterium tuberculosis9. En algunos casos

– Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis

– Ultrasonido de pelvis o testículo– Tomografía por emisión de positrones– Biopsia periférica (glándula lagrimal o salival,

piel)10. Angiografía 11. Biopsia de cerebro y leptomeninges

HIV, virus de la inmunodeficiencia humana; AAN, anticuerposantinucleares; PCR, reacción en cadena de la polimerasa.


Oppenheimer, que comienza con ataxia cerebelosaprogresiva.18

Las formas genéticas son en general de evoluciónmás lenta.10 La forma variante de ECJ afecta a adultosjóvenes y se caracteriza por un pródromo de manifes-taciones psiquiátricas severas de más de 6 meses deevolución, seguida por síntomas neurológicos talescomo ataxia, disestesia, demencia y movimientosanormales.11-15

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo de ECJ requiere la demos-tración de priones en el cerebro post mórtem o en laamígdala palatina en la forma variante de ECJ.

Clínicamente, el diagnóstico de ECJ sebasa en: 1) la presencia de demencia, 2)por lo menos dos de los siguientes sínto-mas: piramidales o extrapiramidales, visua-les, cerebelosos, mioclonías y mutismo aci-nético y 3) cambios característicos en elEEG o la presencia de la proteína 14-3-3 enel LCR.9,19,-22

En los estadios iniciales de la ECJ esporádica, elEEG muestra enlentecimiento focal o difuso, peroeventualmente el 60% de los pacientes desarrollará elpatrón característico de ondas trifásicas agudas perió-dicas con una frecuencia de 1-2 Hz.19,22,24 Sin embargo,este patrón ocurre tardíamente y también puede verseen enfermedades toxico-metabólicas.24

El LCR muestra valores normales de células y con-centración normal o mínimamente elevada de proteí-nas. Puede hallarse elevación de ciertas proteínas,como la 14-3-3, la enolasa neuronal específica y latau.19,20,23,25 Si bien la elevación de la proteína 14-3-3 seha propuesto como uno de los criterios diagnósticosde la enfermedad, su sensibilidad y especifidad sonmuy bajas.23,25

El uso de la RM cerebral con técnicas de difusión(DWI) y FLAIR ha permitido un diagnóstico más pre-coz de la ECJ.26 La RM con DWI tiene una sensibilidaddel 92% y una especificidad del 94% para el diagnósti-co de ECJ, y es muy superior a la del EEG o a la pre-sencia de proteína 14-3-3 en LCR.27 En general, la DWIes más sensible que el FLAIR. El hallazgo típico es lapresencia de hiperintensidad lineal en la corteza cere-bral (cortical ribbon) y en la sustancia gris profunda(estriado, tálamo, o ambos) (fig. 13-1).28 Cambios simi-lares pueden verse raramente en otras entidades comola enfermedad de Wilson, la encefalopatía de Werni-

cke, la encefalitis paraneoplásica, la epilepsia y en lasvasculitis.28

Las lesiones de la ECJ no realzan con contraste y nose asocian con anormalidades de la sustancia blancasubyacente; por lo tanto, la presencia de uno de estoshallazgos debe sugerir otra enfermedad.26-28

En la forma variante de ECJ, el EEG nomuestra las ondas periódicas de 1-2 HZtípicas de la ECJ esporádica y la RM mues-tra típicamente una hiperintensidad en eltálamo posterior denominado “signo delpulvinar”.28

Relación genotipo-fenotipo

Se ha visto que el genotipo de la PrPc puede influiren el fenotipo y curso de la enfermedad.16 El codón 129del gen PRNP que codifica a la proteína priónica en elcromosoma 20p es un sitio en el que pueden ocurrirpolimorfismos que involucren a la metionina (M) ovalina (V). El 52% de los sujetos normales son homoci-gotas MM, el 36% heterocigotas MV y el 12% homoci-gotas VV.16

La ECJ esporádica se ha subdividido en varios sub-tipos sobre la base del polimorfismo en el codón 129,el tamaño de los fragmentos de PrPSc resistente detec-tados por electroforesis y el fenotipo de la enfermedad.Algunas de las correlaciones halladas son las siguien-tes: 1) el 70% de los casos que muestran el fenotipo clá-sico (clínico, EEG y RM) tienen por lo menos un aleloM en el codón 129; 2) el 25% de los que se presentancon variante atáxica son V homocigotas o heterocigo-tas y 3) el fenotipo MM homocigotas está asociado conmayor frecuencia al compromiso del tálamo. Sinembargo, estas correlaciones no son mandatorias yesto probablemente se deba al hecho de que puedeexistir más de una forma del gen PRNP en un mismocerebro.16

Tratamiento

La ECJ es inexorablemente fatal, por lo que es nece-sario agotar los esfuerzos para identificar enfermeda-des tratables que pueden semejar la ECJ, tales como laencefalopatía de Hashimoto o la enfermedad deWhipple.7

La utilidad de los fármacos que en modelos experi-mentales sean capaces de prevenir el procesamientoanormal y la precipitación de la proteína PrPsc no se hapodido demostrar en los seres humanos.29

161CAPÍTULO 13 | DEMENCIAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS 12

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DEMENCIAS NEURODEGENERATIVAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS

Las demencias neurodegenerativas clásicas, como laenfermedad de Alzheimer, la demencia frontotempo-ral, la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneracióncorticobasal y la parálisis supranuclear progresiva,pueden a veces tener un comportamiento rápida-mente progresivo y evolucionar en el curso de 1 a 2años.30,31

Las que con mayor frecuencia pueden pro-gresar de esta forma son la demencia concuerpos de Lewy, la degeneración cortico-basal y, en algunos casos, la demencia fron-totemporal. La enfermedad de Alzheimercon angiopatía amiloide cerebral tambiénpuede evolucionar en forma subaguda.32

En cuanto a la presentación clínica, las mioclonías yotros signos extrapiramidales son comunes en la dege-


Fig. 13-1. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Resonancia magnética que muestra imágenes en secuencia FLAIR (A y C) y difusión (DWI) (B y D), en las que puede apreciarse la presencia de hiperintensidad lineal en la corteza cerebral (cortical ribbon) y en la sustancia gris profunda (caudados).

A B

C D


neración corticobasal, en la demencia con cuerpos deLewy y en estadios tardíos de la enfermedad de Alzhei-mer, por lo que, entonces, puede plantearse el diag-nóstico diferencial con la ECJ.33-35 La demencia concuerpos de Lewy se caracteriza por fluctuaciones drás-ticas de las funciones cognitivas, trastornos visuoespa-ciales, alucinaciones visuales y ocasionalmente descar-gas periódicas de ondas agudas en el EEG, lo quepuede llevar al diagnóstico erróneo de ECJ.36

Para el diagnóstico diferencial es de gran utilidad laRM cerebral, ya que ninguna de estas demencias neu-rodegenerativas muestra los cambios típicos de hiper-intensidad cortical y/o del estriado o tálamo que carac-terizan la ECJ.34

ENCEFALOPATÍAS AUTOINMUNES

Las enfermedades autoinmunes asociadas a la pre-sencia de autoanticuerpos específicos son la causa másfrecuente de DRP potencialmente tratables5 (cuadro13-3). En este capítulo se analizarán sólo aquellas quepueden manifestarse en el anciano.

Encefalitis límbica

Cuadro clínico

La encefalitis límbica se caracteriza clínica-mente por la tríada dada por déficit de lamemoria anterógrada, crisis epilépticas ymanifestaciones psiquiátricas.5,37,38

Las crisis epilépticas tienen su origen en el lóbulotemporal y las manifestaciones psiquiátricas incluyenuna variedad de alteraciones, como cambios en la per-sonalidad, depresión, psicosis y alucinaciones. Engeneral, la atención está conservada, lo cual es un datoclínico de utilidad para diferenciarla de los síndromesconfusionales.37-39

La RM cerebral típicamente muestra un aumentode señal en la porción medial de los lóbulos tempora-les en las secuencias T2 de FLAIR que puede reforzarcon gadolinio (fig. 13-2). En estadios más tardíospuede apreciarse atrofia del hipocampo.40 El EEG esfrecuentemente anormal: puede hallarse en él activi-dad epileptiforme temporal y enlentecimiento focal odifuso.40 El examen del LCR es importante para des-cartar infecciones, particularmente la encefalitis porherpes simple tipo 1.5 El LCR puede ser normal o mos-trar un aumento modesto de proteínas, pleocitosis lin-focitaria (típicamente < 30 células y, ocasionalmente,bandas oligoclonales).41

Etiología

La encefalitis límbica autoinmune se debea la presencia de autoanticuerpos y existen2 grandes grupos: 1) aquellas que ocurrencomo una manifestación paraneoplásica y2) las no paraneoplásicas (cuadro 13-4).42

Las neoplasias más frecuentemente asociadas conencefalitis límbica son el carcinoma de pulmón decélulas pequeñas (oat cells) (CPCP), el cáncer de tes-tículo (en general en pacientes menores de 50 años) yel timoma.37,42

Hay dos categorías de anticuerpos asociados conencefalitis límbica. Una incluye anticuerpos contra antí-genos intracelulares y que sólo ocurren en el contextode enfermedad paraneoplásica. Dentro de este grupo losmás importantes son el anticuerpo anti-Hu y el anti-CRMP-5, asociados con el CPCP, y el anticuerpo anti-Ma2, asociado con tumores de testículo.43-45 El otrogrupo de anticuerpos está dirigido contra antígenos demembrana y pueden o no estar asociados con una neo-plasia oculta.38 Un ejemplo importante son los anticuer-pos contra los canales del potasio voltaje-dependientes(Kv), los cuales se asocian con neoplasias (típicamentetimoma o CPCP) sólo en el 20% de los casos.46 Actual-mente se sabe que estos anticuerpos no están dirigidos


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CUADRO 13-3. ENCEFALOPATÍAS AUTOINMUNESE INFLAMATORIAS QUE PUEDEN CAUSAR DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA

Encefalitis límbicaParaneoplásicasNo paraneoplásicas

Encefalopatías que responden a corticosteroides

Asociada contra anticuerpos antitiroideos (de Hashimoto)Síndrome de SjögrenLupus eritematoso sistémicoSin anticuerpos asociados

Vasculopatías inflamatoriasVasculitisSíndrome de anticuerpos antifosfolipídicosSíndrome de Susac

Formas cognitivas de esclerosis múltiple


contra el canal de potasio en sí mismo sino a una prote-ína llamada LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated), lacual es parte del mismo complejo molecular.47 Tambiénexisten anticuerpos dirigidos contra los receptores delglutamato como el AMPA y NMDA (N-metil-D-aspar-tato).48,49 El síndrome asociado con anticuerpos anti-NMDA produce es un síndrome complejo de encefali-tis límbica, que se caracteriza por trastornos psiquiátri-cos prominentes, catatonía, discinesias (particularmen-te orofaciales), hipoventilación e inestabilidad autonó-mica. Estos anticuerpos típicamente se asocian con elteratoma de ovario en mujeres jóvenes; sin embargo,también pueden ocurrir en la ausencia de neoplasia.48,49

Diagnóstico

El diagnóstico de una encefalitis límbica sebasa en el cuadro clínico, la RM cerebral, elEEG y los hallazgos en el examen del LCR.Se confirma con la demostración de la pre-sencia de los autoanticuerpos menciona-dos en el suero, el LCR, o ambos.37,38,40

En presencia de una encefalitis límbica deberán rea-lizarse estudios de imágenes, entre ellos una tomografíacomputarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, unatomografía por emisión de positrones y estudios deultrasonido de la pelvis o el testículo a fin de detectaruna neoplasia oculta.5,37,42 El electromiograma puede serde utilidad en algunos casos, ya que permite detectarneuromiotonía (que puede asociarse con encefalitis lím-bica en pacientes con anticuerpos contra los canales depotasio) o síndrome de Lambert-Eaton (que puede ocu-rrir debido a la coexistencia de anticuerpos contra loscanales P/Q en pacientes con CPCP).5,50

La encefalitis límbica asociada con anticuerpos con-tra los canales de potasio puede asociarse con hipona-tremia y el LCR puede ser normal (cuadro 13-4).46,47

TratamientoEl tratamiento de la encefalitis límbica paraneoplá-

sica incluye el tratamiento de la neoplasia subyacentey el tratamiento inmunosupresor.

Las encefalitis límbicas asociadas con anti-cuerpos contra antígenos de membrana, co-mo los canales de potasio voltaje-dependien-te y los receptores del glutamato, respondenen un alto porcentaje (60-80%) al tratamien-to inmunosupresor, mientras que las asocia-das con anticuerpos anti-Hu responden po-co o nada.46-48,50,51

El 35% de los pacientes jóvenes con cáncer de tes-tículo asociado con anticuerpos anti-Ma2 puede res-ponder a la inmunosupresión.

Los tratamientos inmunosupresores incluyen inmu-noglobulina G intravenosa, plasmaféresis, ciclofosfa-mida, y rituximab.52 Las dosis altas de corticosteroides(metilprednisolona 1 g/día por 5 días) pueden mejorarlos síntomas en el corto plazo, pero conllevan el riesgode desencadenar psicosis. Muchos pacientes requierentratamiento antiepiléptico permanente.51-54

Encefalopatía que responde a corticosteroides asociada con anticuerpos antitiroideos

Dentro de este cuadro están comprendidas las que seconocen como encefalopatía de Hashimoto y meningo-encefalitis autoinmune inflamatoria no vasculítica.55-58


Fig. 13-2. Encefalitis límbica. Resonancia magnética en la que se observa un aumento de señal en la porción medial de loslóbulos temporales en las secuencias T2 (A), FLAIR (B) y T1 con gadolinio (C).

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Lo que la define es la presencia de anti-cuerpos contra antígenos presentes en laglándula tiroides como la tiroperoxidasa(TPO) y la tiroglobulina, generalmente enausencia de manifestaciones clínicas o delaboratorio de hipotiroidismo.55,56

Es más prevalente en las mujeres y el rango etario esmuy amplio.58 Dentro de este grupo de entidades tam-bién se encuentra la “encefalopatía autoinmune serone-gativa”; esta condición se sospecha cuando la búsquedade todos los autoanticuerpos resulta negativa.5,38,40

Cuadro clínico

Los síntomas que acompañan a la encefalopatía deHashimoto son muy variados; sin embargo, una formade presentación típica está dada por el desarrollo detrastornos cognitivos subagudos con síntomas fluc-tuantes asociado a mioclonía, temblor y alteracionesneuropsiquiátricas. Los síntomas pueden a vecessemejar un accidente cerebrovascular. El 80% de lospacientes presentan afasia transitoria o temblor. Otrossíntomas característicos son las sacudidas mioclónicas,ataxia, crisis epilépticas o cefaleas.5,56,57

La RM cerebral es habitualmente normal, aunqueen ocasiones pueden hallarse cambios en las sustanciablanca subcortical o refuerzo meníngeo.59 El LCRpuede mostrar un patrón inflamatorio no específico.Puede haber una elevación de la eritrosedimentación yde las transaminasas hepáticas.56 El EEG es anormalesencialmente en todos los casos, y se observa enlente-cimiento unilateral o bilateral.56,60

Diagnóstico

El diagnóstico diferencial debe hacerse con la ECJ,la encefalitis paraneoplásica, las vasculitis, y enferme-dades psiquiátricas.7 El diagnóstico se basa en la detec-ción de anticuerpos contra la TPO o la tiroglobulina.Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos no des-carta otra enfermedad, ya que pueden hallarse presen-tes en el 5 a 20% de la población general.57

El criterio necesario y esencial para el diag-nóstico de esta entidad es la respuestaterapéutica a los corticosteroides.5,60 Paraestablecer el diagnóstico de una encefalo-patía que responde a corticosteroides, larespuesta al tratamiento debe ser inequí-voca y persistir durante por lo menos 1semana después del tratamiento.5

Tratamiento

La terapia inicial consiste en un curso de altas dosisde metilprednisolona intravenosa (1 g/día durante 5días) u oral prednisona (1 mg/kg/día durante 10 a 30días).5 La mayoría de los pacientes presentan una res-puesta favorable dentro de pocas semanas luego de ini-ciado el tratamiento, y en algunos casos puede verseuna mejoría drástica después de las primeras dosis.56

Aproximadamente el 40% de los pacientes puedeneventualmente suspender el tratamiento. Sin embargo,a veces pueden ocurrir recaídas y entonces será nece-sario realizar un tratamiento a largo plazo.56 La asocia-ción de drogas como la azatioprina o el micofenolatode mofetilo puede ser útil a fin de reducir el requeri-miento de corticosteroides.56,61 La suspensión del tra-tamiento podrá considerarse en aquellos casos que sehan mantenido estables durante por los menos 1 año.5Estos pacientes deben ser seguidos por la posibilidadde que desarrollen hipotiroidismo.

VASCULITIS

Las vasculitis incluyen un grupo diverso de enfer-medades que pueden afectar el sistema nervioso cen-tral. Pueden clasificarse de acuerdo con el tamaño delvaso afectado (grande, mediano, pequeño), o bien enprimarias o secundarias a otro proceso (enfermedadesdel colágeno, drogas, infecciones, paraneoplásicas, de-pósitos de amiloide).62,63

Dentro de este grupo de enfermedades lasque con mayor frecuencia están asociadascon DRP de presentación en la edad avan-zada son la angitis primaria del sistemanervioso central y la angitis relacionadacon depósitos de beta-amiloide.62,64

Angitis primaria del sistema nervioso central

La angitis primaria del sistema nervioso central(APSNC) es una enfermedad inflamatoria que afectapredominantemente los vasos de pequeño y medianocalibre del sistema nervioso central.62,65-67 El compro-miso de estos vasos secundario a vasculitis sistémicasprimarias tales como la enfermedad de Wegener, laenfermedad de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosaes infrecuente.63,68,69

Cuadro clínicoLa APSNC afecta predominantemente a varones

(relación 2:1 con respecto a las mujeres) en la edad me-



dia de la vida (promedio 50 años de edad). Los sínto-mas más frecuentes de presentación son cefalea, ence-falopatía o una DRP. La cefalea ocurre en el 63% de loscasos y suele ser severa.62,63,66 El trastorno cognitivo sedesarrolla insidiosamente, pero son raras las alteracio-nes agudas de la conciencia.

Los déficits neurológicos focales persisten-tes debidos a infartos cerebrales ocurrenen el 40% de los casos y los ataques isqué-micos transitorios en el 30 a 50%.

Sin embargo, el accidente cerebrovascular comoprimera manifestación de una APSNC ocurre enmenos del 20% de los casos y es raro en la ausencia decefalea o encefalopatía. Las crisis epilépticas puedenverse en menos del 25% de los casos. A diferencia delas vasculitis sistémicas, las manifestaciones de com-promiso del estado general como fiebre, fatiga o pérdi-da de peso son infrecuentes (menos del 20%).62,65,66

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

La RM cerebral es el método de elección para eldiagnóstico de APSNC pues muestra anormalidadesen cerca del 100% de los casos.70 Los hallazgos patoló-gicos más frecuentes se encuentran en la sustanciablanca subcortical. Le siguen en orden decreciente defrecuencia, la sustancia gris profunda, la sustanciablanca profunda y la corteza cerebral. En aproximada-mente el 50% de los casos se ven infartos, que son habi-tualmente múltiples, bilaterales, en distintos territo-rios vasculares y en diferentes estadios de evolución.70

En el 30 % de los casos, las lesiones refuerzan congadolinio y en 10-15% de los casos puede haber refuer-zo leptomeníngeo. El 19% de los casos pueden presen-tar hemorragias intraparenquimatosas.70

A diferencia de las vasculitis sistémicas con com-promiso del sistema nervioso central, la eritrosedi-mentación está elevada en menos de 25%, mientrasque otros marcadores, como los anticuerpos contraantígenos citoplasmáticos de los neutrófilos (típicos dela enfermedad de Wegener), son negativos.63,68,69

El LCR es anormal en el 80 a 90% de los pacientescon APSNC, aunque los hallazgos son en generalmodestos y no específicos dados por una pleocitosismononuclear y aumento leve o moderado de la con-centración de proteínas. En todos los casos deben des-cartarse las infecciones u otras causas de meningitiscrónica. La presencia de pleocitosis mayor de 250 célu-las/microlitro así como el predominio de neutrófilosalejan la posibilidad de una APSNC y deben orientar

hacia un diagnóstico alternativo.71 Los hallazgos en laRM cerebral y el LCR individualmente tienen pocaespecificad diagnóstica; sin embargo, la combinaciónde RM y LCR normales tiene fuerte valor predictivo encontra el diagnóstico de APSNC.70,71

La angiografía cerebral puede apoyar el diagnósticode APSNC aunque su sensibilidad para detectar anor-malidades de pequeños vasos es baja y los hallazgos noson específicos.72-74 La sensibilidad y especificidad de laangiografía para el diagnóstico de APSNC varía entre el50 y el 90%. Las anormalidades que pueden observarseen la APSNC incluyen deformidades en cuentas de ro-sario (beading) o áreas múltiples de estrechamientovascular con áreas interpuestas de ectasia vascular o luznormal.72-74 Si bien la APSNC es típicamente una vas-culitis de vasos pequeños, la angiografía también puedemostrar anormalidades en vasos de mayor tamaño.Estos cambios no son específicos de la APSNC ya quepueden verse en el síndrome de vasoconstricción cere-bral reversible, la aterosclerosis generalizada y lasinfecciones.72-74

En todo paciente con sospecha diagnósti-ca de APSNC deberá realizarse una biopsiade cerebro y leptomeninges para confir-mar el diagnóstico y diferenciar esta enti-dad de otras, tales como el linfoma intra-vascular o infecciones.75

Es importante que el material biopsiado se obtengade un área que muestre refuerzo con gadolinio, ya quela vasculitis puede respetar algunas áreas del vaso, porlo que la normalidad de la biopsia no descarta el diag-nóstico. La histopatología típicamente muestra unavasculitis granulomatosa.75

Tratamiento

El tratamiento de la APSNC consiste en la combi-nación de altas dosis de prednisona (1 mg/kg/día) enasociación con ciclofosfamida (2 mg/kg/día). En casosseveros, el tratamiento debe iniciarse con metilpredni-solona intravenosa (1 g/día durante 3-5 días).71,76

Angitis primaria del sistema nervioso central asociadacon angiopatía amiloide cerebral

Se denomina angiopatía amiloide cerebral (AAC) aun grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadaspor el depósito de amiloide en los vasos cerebrales y lasleptomeninges.77 La AAC puede ser familiar o esporá-dica; la forma más común es la esporádica asociada


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con el depósito del péptido amiloide Aβ. Ésta afectaaproximadamente al 30% de los ancianos normales (70a 80 años de edad) y a más del 90% de los pacientes conenfermedad de Alzheimer.78-80 La manifestación másfrecuente de la AAC es la hemorragia lobar, la cualpuede ser multifocal y recurrente. La AAC tambiénpuede manifestarse con infartos cerebrales y leucoen-cefalopatía. Es común que ocurran microhemorragiassubclínicas, las que pueden ponerse en evidencia en laRM utilizando la secuencia gradiente eco, la que per-mite la detección de hemosiderina.77,79,81

La APSNC se puede asociar con la AAC por Aβmediante un mecanismo que involucra una reaccióninmunológica e inflamatoria de los vasos a los depósi-tos de amiloide.64,82

Cuadro clínico

La angitis relacionada con los depósitos Aβ (ARAB)parece ser una entidad diferente de la APSNC y de laAAC, aunque se asemeja más a la APSNC que a laAAC. La edad de comienzo es alrededor de los 60 a 70años. Los pacientes con ARAB tienen un comienzomás agudo de los trastornos cognitivos comparadoscon aquellos con APSNC aislada.

La demencia es menos frecuente en la ARAB (12%)que en la AAC (33%), mientras que la cefalea, los défi-cits focales y las crisis epilépticas son menos frecuen-tes en la ARAB que en la APSNC. La ARAB puedemanifestarse con alucinaciones (12%) mientras queéstas son infrecuentes en la APSNC o en la AAC.64,66,82

Diagnóstico

En la ARAB, la RM cerebral muestra lesiones foca-les o confluentes en la sustancia blanca en el 65% de loscasos y refuerzo leptomeníngeo con gadolinio.83 Lahemorragia cerebral puede ocurrir en el 20% de loscasos. El LCR muestra anormalidades similares a las dela APSNC.

El diagnóstico se basa en la biopsia cere-bral y de leptomeninges en la que se ob-serva una vasculitis granulomatosa en lavecindad de los depósitos de amiloideAβ.75,82

Tratamiento

El tratamiento consiste en corticosteroides y ciclo-fosfamida. El pronóstico es peor que en la APSNC ais-lada.84

ENFERMEDAD DE WHIPPLE

La enfermedad de Whipple (EW) es una enferme-dad infecciosa, multisistémica, poco frecuente, causa-da por el actinomiceto Tropheryma whipplei. Los sín-tomas clásicos de la enfermedad comprenden dolorabdominal, diarrea y pérdida de peso.85,86 Otras mani-festaciones incluyen febrícula, artralgia, hiperpigmen-tación cutánea y linfadenopatía periférica.85

La EW ha sido denominada “lipodistrofia intestinal”debido a la presencia de macrófagos con inclusioneslipídicas y bacilos PAS positivos en la biopsia del intes-tino.85

El SNC puede afectarse en el 10 a 43% de los casosque cursan con compromiso sistémico. En ocasiones, elcompromiso neurológico ocurre en ausencia de enfer-medad intestinal; a esta forma de presentación se la de-nomina “EW primaria” y representa el 15% de los casos.87

Cuadro clínico

La presentación neurológica de la EW puede sercomo un síndrome multifocal acompañado de DRP,síntomas de compromiso de tronco encefálico, hipotá-lamo y/o cerebelo en diferentes combinaciones (cua-dro 13-5).87,88 Otras veces la presentación neurológicaestá dada por un síndrome focal debido a la presenciade una lesión de masa.89

Las manifestaciones neurológicas máscaracterísticas de la EW incluyen la parálisissupranuclear de la mirada vertical,90,91 lamiorritmia oculomasticatoria,92 la ataxiacerebelosa93 y el compromiso hipotalámi-co, cuya expresión clínica está dada por unsíndrome de secreción inadecuada de hor-mona antidiurética y/o hipersomnia.87,88

La miorritmia oculomasticatoria consiste en movi-mientos oculares oscilatorios acompañados de contrac-ciones sincrónicas de los músculos masticatorios.87,77,92

En general se asocia con parálisis de los movimientossacádicos verticales. En algunos pacientes, la ataxiapuede ser la única manifestación o bien el síntoma pre-dominante.87,88

Diagnóstico

La RM cerebral típicamente muestra lesiones nodu-lares en los lóbulos temporales, hipotálamo, troncocerebral, ganglios basales, cerebelo y, a veces, en la mé-dula espinal.94,95 Las lesiones pueden mostrar refuerzo



con gadolinio aunque no en todos los casos.96 El diag-nóstico diferencial radiológico debe hacerse con sar-coidosis, encefalitis límbica, histiocitosis, linfoma yenfermedad de Behçet.97

El LCR puede ser normal o mostrar aumento decélulas mononucleares y proteínas.98 El diagnóstico sebasa en la detección por reacción en cadena de la poli-merasa (PCR) del DNA del Tropheryma whipplei en elLCR o en la biopsia de intestino.99,100

La PCR en LCR es el método de elección y la biop-sia de intestino delgado mostrando los bacilos PASpositivos es confirmatoria; sin embargo, la biopsiaintestinal puede ser negativa hasta en un 30% de loscasos debido a que la muestra puede ser no represen-tativa, razón por la cual deben tomarse varias muestrasde duodeno y yeyuno.101,102

Tratamiento

La EW con compromiso neurológico sintratamiento generalmente resulta fatal,con una sobrevida media de 4 años.103

Aunque no hay estudios controlados, eltratamiento con antibióticos puede estabi-lizar el cuadro neurológico.102

El tratamiento incluye el uso de ceftriaxona (2 gra-mos por vía intravenosa cada 12 horas) o meropenem(1 gramo por vía intravenosa 3 veces por día) durante2 semanas, seguido de tratamiento oral con trimetro-prima (160 mg)/sulfametoxazol (800 mg), 2 tabletas 2veces por día por lo menos durante 2 años, junto conácido folínico (15 mg diarios por vía oral).104 En pa-cientes alérgicos a las sulfamidas se puede usar mino-ciclina, tetraciclina o penicilina oral.102,104

LINFOMA INTRAVASCULAR

El linfoma intravascular (LIV) es una enfer-medad linfoproliferativa de los linfocitos B,maligna y sistémica.105

Las manifestaciones de esta enfermedad se deben ala oclusión de arteriolas, capilares y vénulas por linfo-citos B.105 Aproximadamente, el 80% de los pacientescon LIV tiene compromiso del sistema nervioso cen-tral.105-107 El LIV puede afectar otros órganos como lapiel, el riñón, el hígado, el pulmón, la próstata y latiroides.105 Si bien en la mayoría de los casos los órga-nos hematopoyéticos no están afectados, ocasional-mente el LIV puede ocurrir en pacientes con historiade linfoma folicular o macroglobulinemia de Waldes-tröm.108

La edad de presentación del LIV es alrededor de lasexta década de la vida.

Se trata de una enfermedad muy grave: el 80% de lospacientes fallecen entre los 5 y 11 meses de su comien-zo. Excepcionalmente pueden ocurrir remisionesespontáneas de los síntomas.109

Cuadro clínico

La forma de presentación clínica más frecuente delLIV es la DRP y ocurrre en el 75% de los casos.110

También son frecuentes los síntomas focales secunda-rios a lesiones isquémicas multifocales (67 a 82% de loscasos).111 En ocasiones puede registrarse la presenciade mioclonía planteando el diagnóstico diferencial conla ECJ. Otras manifestaciones del LIV incluyen encefa-lopatía subaguda, crisis epilépticas (25% de los casos),mielopatía, radiculopatías como un síndrome de colade caballo, neuropatías, o miopatías.111-113

Una característica importante del LIV es el carác-ter fluctuante de los síntomas, particularmente lademencia, la que a veces presenta remisiones espon-táneas o resolución de los síntomas aun sin trata-miento.111-113


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CUADRO 13-5. MANIFESTACIONES NEUROLÓGI-CAS DE LA ENFERMEDAD DE WHIPPLE (SERIE DEFENOLLAR Y COL., 2007)

Manifestación

Cambios cognitivos

Oftalmoplejía supranuclear

Trastorno de la conciencia

Síntomas psiquiátricos

Signos piramidales

Manifestaciones hipotalámicas

Anormalidades de pares craneales

Mioclonía

Crisis epilépticas

Miorritmia oculomasticatoria

Ataxia

Déficits sensitivos

Frecuencia

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Diagnóstico

Las manifestaciones de laboratorio más frecuentesen el LIV son anemia (45% de los casos), eritrosedi-mentación elevada (en el 75% de los casos) y aumentode la enzima lactato deshidrogenasa con niveles mayo-res de 250 U/L (en 85% de los casos).114

El LCR muestra elevación de las proteínas en el 90%de los pacientes, y más del 50% tienen pleocitosis; sinembargo, sólo el 3% de los casos presenta células ma-lignas.114

En la RM cerebral, los hallazgos más fre-cuentes son lesiones hiperintensas multifo-cales en secuencias T2, afectando predomi-nantemente la sustancia blanca subcortical.En ocasiones pueden verse masas únicas omúltiples que pueden o no reforzar congadolinio.

Rara vez se observa refuerzo dural o leptomeníngeo.La secuencia DWI es la que tiene mayor sensibilidadpara la detección de lesiones en la fase aguda mostran-do la restricción de la difusión típica de las isquemias.La secuencia FLAIR brinda mayor utilidad en los esta-dios avanzados de la enfermedad al mostrar la magni-tud del compromiso cerebral. Los hallazgos en la RMcerebral sugestivos de un LIV comprenden: 1) lesionesmultifocales con difusión restringida en la secuenciaDWI e hiperintensidad en T2 (sugiriendo isquemia oinfarto); 2) refuerzo con gadolinio en la vecindad de lasanormalidades presentes en T2 o DWI que persiste oaumenta en el curso de semanas o meses y 3) unpatrón fluctuante de lesiones con resolución de algu-nas y aparición de otras en las secuencias DWI y T2. Elcompromiso de la médula espinal se caracteriza por lapresencia de imágenes hiperintensas en T2. Tambiénpuede haber refuerzo con gadolinio en la cola de ca-ballo.114-116

La LIV se asemeja clínicamente a la vasculitis.Frente a la sospecha diagnóstica de LIV, se debe efec-tuar una TC de tórax, abdomen y pelvis, biopsia de pielu otra víscera afectada. Debido a la falta de compromi-so hematológico o de la médula ósea por el linfoma, eldiagnóstico de LIV es frecuentemente tardío y requie-re una biopsia cerebral. La biopsia de cerebro, quedebe siempre incluir la leptomeninges, es necesaria sino hay otro tejido accesible.114

Otra entidad, la granulomatosis linfomatoide, unaenfermedad por linfocitos T, también afecta el sistemanervioso central y produce demencia, convulsiones einfartos multifocales. A diferencia del LIV, en el que

predomina el compromiso periventricular y de sustan-cia blanca, la granulomatosis linfomatoide tiende aafectar las leptomeninges y los vasos corticales super-ficiales, causando atrofia cerebral difusa sin compro-miso de la sustancia blanca.117

Tratamiento

El tratamiento con corticosteroides suele acompa-ñarse de una mejoría drástica aunque transitoria de lossíntomas.118

El diagnóstico precoz seguido de una quimioterapiaagresiva puede inducir remisiones y en algunos casosser curativa. Las drogas que suelen asociarse son elmetotrexato, la bleomicina, la doxorrubicina, la ciclo-fosfamida, la vincristina y la prednisona.118,119 Sinembargo, en la mayoría de los casos, el LIV es unaenfermedad de mal pronóstico y mortalidad alta.109

SÍNTESIS

• Muchas DRP se deben a causas potencialmente tra-tables.

• En todo paciente con DRP deben descartarse altera-ciones metabólicas, infecciones y el estado de malepiléptico no convulsivo.

• El diagnóstico etiológico de una DRP requiere larealización de una RM cerebral, un EEG, examen deLCR, búsqueda de autoanticuerpos y, en algunoscasos, biopsia de cerebro y leptomeninges.

• El método más sensible para el diagnóstico de ECJes la RM cerebral con técnica de difusión. Las des-cargas periódicas en el EEG ocurren en estadios tar-díos, mientras que la elevación de proteína 14-3-3en el LCR no es específica.

• Las encefalitis límbicas comprenden un amplio es-pectro. Las paraneoplásicas asociadas con autoanti-cuerpos contra antígenos intracelulares respondenpoco a la inmunosupresión. Por el contrario, lasdebidas a anticuerpos contra los canales de potasioo receptores del glutamato no siempre se asociancon neoplasia y responden favorablemente a lainmunosupresión.

• Las encefalopatías sensibles a los coricosteroidesfrecuentemente, pero no siempre, se asocian conanticuerpos contra la TPO o tiroglobulina. Sin em-bargo, dado que estos anticuerpos pueden estarpresentes en sujetos normales, la correlación con elcuadro clínico es fundamental.

• El diagnóstico de APCNC se basa en la combina-ción de cefalea, encefalopatía y síntomas focales concambios en la RM y alteraciones inflamatorias en el



LCR; la angiografía no es específica y para el diag-nóstico definitivo se requiere una biopsia de cere-bro y leptomeninges.

• La enfermedad de Whipple puede afectar el sistemanervioso central en ausencia de compromiso intes-tinal; el diagnóstico se sospecha ante la presencia demiorritmia oculomasticatoria, parálisis de la miradavertical, compromiso hipotalámico y ataxia. Para suconfirmación se requiere PCR en el LCR para laTropheryma whipplei y el hallazgo de bacilos en labiopsia de intestino delgado.

• El linfoma intravascular puede confundirse con unavasculitis. El diagnóstico se sospecha por las caracte-rísticas de la RM y la elevación de la enzima lácticodeshidrogenasa en suero, pero para su confirmaciónes necesaria la biopsia cerebral y de leptomeninges.

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