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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE D E MADRIDFACULTAD DE FARMACIADPTO. DE FARMACIA Y TECNOLOGíA FARMACEUTICA

CONTROL D E CALIDAD D E GENERADORESD E MOLIBDENO-99/TECNECIO-99m

S E C A

GLORIA MONTERO DE ESPINOSA COSTAMADRID 1993

D E COLUMNA

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CONTROL D E CALIDADD E MOLIBDENO-99/

D E COLUMNA

D E GENERADORESTECNECIO-99m

S E C A

Memoria presentada porGLORIA MONTERO D E ESPINOSA COSTA

para optar al Grado de Doctor, Madrid 1993

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D . JOSE LUIS LASTRES GARCIA, DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO D E

FARMACIA Y TECNOLOGíA FARMACEUTICA DE LA FACULTAD DE FARMACIA

DE LA UNIVERSIDAD COMFLUTENSE DE MADRID,

CERTIFICA: Que la presente memoria experimental y bibliográfica

elaborada por D~ Gloria Montero d e Espinosa Costa, ha sido

realizada bajo l a dirección del D r. D . Manuel Córdoba

Borrego, Profesor Numerario d e éste Departamento e n

colaboración con l a empresa ISOTOPOS Y DERIVADOS, S.A.. y

hallándose concluida, autorizamos su presentación a fin d e

que sea juzgada por l a comisión correspondiente.

Madrid, 30 d e Abril d e 1993

Fdo: ¿70 F d o .

V i ’Dir4tcr del DepartamentoDirector de l a Tesis

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— Deseo hacer constar mi agradecimiento a l Profesor D r. D .

Manuel Córdoba Borrego por l a Dirección de l a presente memoria,

asi coma por su constante estímulo y apoyo.

— A l a Empresa ISOTOPOS Y DERIVADOS, S . A . , por l a utilización

d e l a instalación radiactiva y el material necesario para la

realización de l a parte experimental.

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A m i marido e hijos

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INDICE

1 — INTRODUCCION . .

1—Objetivo del trabajo...

II — PARTE GENERAL

1 — Generadores de radioisótopos

Generalidades.

2 — Principales generadores deradioisdtopos. . . . . .

Generador

Generador

Generador

Generador

Generador

Generador

68Ge

87Y

99M0

— l13m1

— Sta

— 8 7 m n 5

— 99t%~

—

1~Kr

19 Sm- Au

8

.. 9

....•... . 9

.. lo

.. 10

3 — Generador de 99’r — Tc

Perspectiva histórica.

4 — Producción de 99 Mo. . .

4.1 Activación neutrónica ..n........4.2 Fisión . .

4.3 comparación de los métodos

de producción de 99 Mo

5 — Generador de

Descripción’.

99 m T e.

1

4

5

8

2.1

2 . 2

2.3

2.4

2.52.6

12

16

1 6

17

18

21

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6 — Generador d e 9 9m T e.

Ventajas y desventajas.

6.1 Ventajas

6. 2 Desventajas .c •e.*.e.*.s.e....•

7 — Estudio cinético de l par 99 Mo — 99 m To.

8 — Estudio de la adsorción del tón

Molibdeno e n l a alúmina

9—

Generadores d e 9 9 z n T e. Producción.

9. 1 Mecanismos de separación.

D e s e r i p e t ó n , ......

9.1.1 Extracción por solventes

9.1.2 Sublimación

9.1.3Método

cromatogr~fioo

1 0 — Generadores de 99 m Te. Control d e

calidad. ..

10.1 Rendimiento de elución.

10.1.1 Definición y factoresdeterminantes. • • • e csc

10.1.2 cálculo d el rendimiento de

e l u c i ó n .

. 46

.. 4 8

c.d 48

5 0

50

5 0

2 4

24

24

26

36

4 6

4 6

.. 54

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1 0 . 2 Curva de e l u c i ó n . 55

10.2.1 Definición y factoresdeterminantes . ... .

10.2.2 Determinación d e la

c ur va d e elucién

1 0 . 3 pH d e la solución de 99m T o

d e l e l ui d o.

10.3.1

10.3.2

Importancia

Determinación

10.4 Pureza química

d el

... . . .

• c.c

pH

10.4.1 Tipos de impurezas cue

pueden anarecer en los

eluidos

10.4.2 Determinación

química

10.5 Pureza radioquímica.

Definición e imnortancia

Determinación d e pureza

radioquimí ca

1 0 . 6 Pureza radionucleidica.

1 0. 5.1

10.5.2

c.c.. c.c

de pureza

e

55

57

5 7

57

58

5 8

5 8

61

64

64

65

67

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10.6.1 Definición e imtortancia 67

10.6.1.1 Generadores fabrica-do s c on 99 Mo d e

irradiación ........ 66

10.6.1.2 Generadores fabrica-

do s c on 99 Mo d e

fisión . 70

10.6.2 Determinación de purezaradionucleidica ............ 72

10.6.2.1 T e s t preliminar .... 72

10.6.2.2 ~est definitivo .... 72

10.7 Marcaje de radiofármacos y dis-

tribución biológica . 76

10.7.1 Control de pureza radioqul—

mica del compuesto marcado .. 76

10.7.1.1 Cromatografía e n ’

papel . 77

10.7.1.2 Cromatografía en

c a p a delgada instan—

tanea .... 78

10.7.2 Control d e distribución

biológica de l compuesto

marcado ...... ... 8 0

10.8 Controles biológicos. . 8 0

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III - PARTE EXPERIMENTAL

— Cuadro d e trabajo ... e

—Parémetrosevaluados ..........

1—Rendimiento d e e l uc i ó n.

1.lMaterialyxnétodo

l.l.lElucionessimples

1.1.2 Rendimiento de elución

1 . 2 Resultados

1.2.1 Eluciones simples

1.2.2 Rendimiento d e

1.3 Conclusiones

2 — Curva d e e l uc i ón .

2 . 1 Material y método

2 . 2 Resultados .

2 . 3 Conclusiones

elución

ce.....

e.....

d • e c

a

c.c.... e

ce....

e

3 — Determinación de pH del eluido.

82

82

83

83

83

85

86

86

87

106

10 8

10 8

10 8129

131

3.1 Material y método

3.2 Resultados

3.3 conclusiones

•

e.

ddcC.de.c#cd.dct. e

131

131

132

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4 — Determinación de nureza química.


4.1.1 K it comercial

4 . 1 . 2 Método de solución

cromazurol

4 . 2

4.3

Resultados

Conclusiones

e.

e ccc

5 — Determinación de pureza radio—

nucleídi ca.

5. 1 Determinación previa de 99 M o

e n el eluido

5~ idi Material y método

5.1.2 Resultados

5 . 1 . 3 Conclusiones

e

c

5. 2 Determinaci6n de radionúcli—

d os contaminantes

5 . 2 . 1 Resultados c.c.

5 . 2 . 2 Conclusiones .

ce

e.

d e

1 34

134

134

134

135

1 36

.... 137

138

138

139

1 42

1 44

144

147

6 — D e t e r m i n a c i ó n - d e nureza radioauímioa. . 1 48

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6 . 1

6.2

Material y método

Resultados

6 . 3 Conclusiones

7 — Marcaje d e radiofármacos

tribución b i o l ó g i c a .

e.....

c e

y dis—

e......

7.1 Control de rendimiento d e

marcaje de radiofé.rmacos

7.1.1 Material y método

7.l.2Resultados ..........

7.l.300nolusiones

7 . 2 Distribución biológica


7.2.2 Resultados

7.2.3

8 — Controles

Conclusiones

biológicos

... 1 68

1 69

17 1

. 17 2

8.1 Material y método ........

8.2 Resultados .....

8.3 Conclusiones

IV — DEDUCCION PRACTICA

Y — CONCLUSIONES

VI —

BIBLIOGRAFIA

e e

e

e

148

151

1 61

ece...c 162

162

1 64

1 67

1 68

172

172

173

17 4

17 6

17 8

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1—INTRODUCCION

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I N T R O D t T C C I O N

El 99mTC ha desempeflado un importante papel e n e l

c am po d el diagnóstico en Medicina Nuclear, de hecho, el

crecimiento exponencial q ue ha experimentado esta espe-

cialidad médica en la s últimas decadas es clarametúente

atribuible a la disponibilidad d e e st e isótopo q ue p os ee

unas propiedades “ideales” para l a realización de estudios

médicos.

Este papel tan prominente d el 99mTC e s atribuible

tanto a s us excelentes propiedades físicas como a s ugran disponibilidad debida a la concepción y desarrollo

de generadores d e

L os primeras estudios médicos realizados c o n e s te

isótopo se llevaron a c abo e n l a decada d e l os a f l o s se-

senta referidos a l a evaluación de l a fisiologia tiroi-

dea, encontrandose la utilización d e 9 9m T O ya totalmen-

te establecida en l os a f l o s setenta. Posteriormente se

fueron introduciendo gran variedad de compuestos marca-

dos c on e st e isótopo, ampliandose d e esta forma s u cam-

p o de aplicación a casi todos lo s organos y sistemas d el

o r g a n i s m o .99 99m

Lo s generadores de Mo — T o están fundamentadose n el principio d e la relación d e c a y —c r e c i . m i e nt o e n t r e un

radionúclido padre d e periodo de semidesintegración lar—

99go < M o) y s u radionúclido hijo de periodo d e semidesin—

9 9mtegración corto < To). L as propiedades químicas del ra—

dionúclido hijo deben s e r diferentes a l as d el padre pa-

ra permitir la separación p or métodos rápidos y sencí—

l í o s .

La principal ventaja d e l os generadores, radica e n

la facilidad de transporte y utilización aún e n institu—

1

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clones lejanas d e l o s centros de producción.

En la actualidad existen gran variedad de genera-99 9 9mdores d e Mo — Te disponibles comercialmente encon—

trandose s u utilización muy extendida e n l o s Servicios

de Medicina Nuclear.

El control d e calidad d e e st os productos debe aten-

der tanto a su calidad d e producto radiactivo c o mo a s u

calidad d e producto de utilización c l í n i c a , encontrando—

s e descritos en l as Farmacopeas los requerimientos exi-

gibles para lo s para~metros q ue es necesario evaluar.

Concretamente e n l a segunda edición d e l a Farma-copea Europea parte II, Volumen 2 , se detallan la s con-

diciones requeridas para la disolución inyectable de99m

perteonetato Te sódico obtenido por fisión bajoe l epígrafe de NATRII PERTECHNETATIS ~I21Tc FISSI7ONE

FORMATI SOLUTIO INIECTABILIS.

Por otra parte e n la Ley 25/1990 de 20 de Diciembre,

del Medioamento, se detalla e n la Sección V I Artículos51, 52 y 53; la consideración d e e st os productos como

medicamentos bajo la siguiente definición;

— Generador: cualquier sistema q ue incorpore un

radionúclido <radionúclido padre) que

en s u desintegración origine o tr o r a—

dionúclido (radionúclido h i j o > que se

utilizará c o m o parte integrante de un

radiofármaco.

En cuanto a la fabricación se específica l o siguien-

te:

Sin perjuicio d e l as demás obligaciones q ue ven-

gan impuestas por disposición legal o reglamentaria, la

fabricación industrial y la autorización y registro de

l oe generadores, equipos r e a c t i v o s , precursores y radio~—

fármacos, requerirá la autorización previa de l Ministerio

2

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d e Sanidad y Consumo, otorgada de acuerdo con l os princi-

pios generales de esta le y y según l as exigencias y pro-

cedimientos que reglamentariamente se establezcan”.

En l a Actualidad se está efectuando un registro coor-

dinado simultaneo para lo s paises d e la Comunidad Econó-.

mica Europea qu e permitirá registrarlos de forma rápida

ya que se trata de productos q ue se están utilizando e n

clínica desde h a c e mucho t i e m p o , estando t od as s us carac-

terísticas muy controladas.

Para facilitar e s t e registro la Asociación Europea

d e Radiofabricantes ha elaborado una lista de l os produc-tos existentes en el mercado europeo q ue deben s er regis-

trados mediante este procedimiento a b r e v i a d o , y va a con-

feccionar una gran p a r t e de la documentación requerida

para el registro, teniendo a sí c ad a fabricante q ue encar—

garse de presentar unicamente la parte referente a la p r o —

ducción.

Entre e s t o s productos se enouentra lógicamente el

generador d e 99m — T e c uy as solicitudes de registro ya

han s i d o presentadas y deben s er evaluadas además de por

e l Ministerio de Sanidad y C on su mo , p or unos expertos

procedentes d e Irlanda y Reino Unido.

Mientras se tramitan lo s expedientes de registro lo s

productos estan presentes en el mercado c on un número

provisional de registro qu e se convertirá en definitivo

cuando s e tramiten l os expedientes.

3

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1.— Objetivo del trabajo

E l objetivo d e e ste estudio e s la evaluación de

lo s parámetros más importantes qu e definen l a calidad

de lo s eluidos d e 99m — T c O i f a obtenidos de genera—4

dores d e 99 Mo/99m — T c.

S e trata de generadores de producción totalmente

española, fabricados c o n tecnología p r o p i a , siendo l a

primera vez qu e se fabrican en nuestro país a nivel

industrial e st e t ip o d e e qu ip os , lo que supone una no-vedad y además una disminución de la dependencia españo-

la d e l as importaciones exteriores.

Hemos tratado de acercarnos lo máximo posible a

l os requerimientos y métodos detallados e n l as Farma-

copeas Europea y 1 3 . 3 . P . para que l os resultados fueran

comparables a l os q ue se refieren e n e s a s publicaciones.

Por otra parte se ha puesto especial énfasis endetectar l os errores e n l a cadena d e producción y mon-

t aj e q ue produjeron desviaciones e n l os parámetros eva-

luados.

Los t e r n a s d e radiofarmacia se encuentran de plena

actualidad ya q ue c om o consecuencia d e la plena inte-

gración de España e n la Comunidad Económica Europea se

ha hecho imprescindible el registro d e l os productos

radiofarmaceúticos c o m o especialidades farmaceúticas,

a través d e un proceso especial coordinado de registro

en toda la C o m u n i d a d . Este proceso e st á e n tramitación

y debe concluir a finales d e a5o.

4

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II — P A R T E GENE R AL

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1.— Generadores d e radioisótopos; generalidades

Existe una gran variedad de isótopos con apli-

caciones en técnicas de diagnóstico y tratamiento e n

medicina nuclear. Estos isótopos se producen en reac-

tores nucleares y ciclotrones, l o q ue implica la ne-

cesidad d e encontrarse cerca de centros qu e posean

estas instalaciones si se quiere disponer de e l l o s ,

haciendose indispensable e s t e s u p u es t o , si se requieren

isótopos de periodo de semidesintegración corto.

La utilización de radioisótopos se va desplazan-

do hacia l os d e período d e semidesintegración corto,

ya qu e permiten la utilización de dosis más altas con

una menor dosis d e radiación para e l paciente, obte—

niendose excelentes imágenes, lo q u e h a ce necesario

la utilización d e sistemas generadores de isótopos

d e período de semidesintegración c o r t o a partir d e l os

d e l ar go , q ue sean accesibles a la mayor cantidad posi-

ble de institucionesc

Lo s generadores estan constituidos sobre e l prin-

c ip io d e relación decay—crecimiento entre un radionúclí—

d o “padre” de periodo de semidesintegración largo y un

radionúclido “hijo” de periodo de semidesintegración

c or to . L as propiedades químicas de l os radionúclidospadre e hijo deben s er diferentes para parmitir una se-

paración eficaz, sencillas y r á p i d a .

En un g e n e r a d o r , básicamente un radionúclido pa-

d re de periodo de semidesintegración largo decae pro-

duciendo un radionúclido hijo de periodo de semidesin—

tegración más c o rt o, q ue es m ás tarde separado d el p a—

5

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d re mediante un proceso químico. Su importancia ra—

dica en ~ue permite el transporte a instituciones

alejadas d e ciclotrones y r e a c t o r e s , q ue pueden as í

disponer d e una fuente de radioisótopos de periodo

de semidesintegración relativamente corto.

Está constituido por una columna de vidrio o

plástico con un disco filtrante en la p a r t e inferior

repleta d e un material adsorbente c o m o resinas d e in-

tercambio iónico o alúmina , donde se adsorbe e l radio—

núclido padre. El radionúclido h ij o c re ce como conse-

cuencia d el decaimiento de l padre hasta qu e se alcen—

z a e l equilibrio secular o el equilibrio transitorio

y a partir de es e momento el h i j o parece decaer c on

el mismo periodo de semidesintegración q ue el padre.

Debido a la s diferentes propiedades químicas de

ambos isótopos, p u e d e extraerse el hijo c on un solven-

te apropiado, permaneciendo el padre e n la c o l u m n a .

Después d e la e l u c i ó n , el isótopo hijo comienza a cre-

c er de nuevo y se puede realizar la elución repetida-

mente.

En la figura 1. 1 mostramos un esquema de l os com-

ponentes más importantes de un g e n e r a d o r .

El vial conteniendo la solución eluyente se c o—

necta en la aguja A . y el vial c on vacio en la agujaE , permitiendo el f l uj o d el eluyente hacia el vial

vacio a través de la columna con material adsorbente

arrastrando a s í el isótopo h i j o .

6

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E - Protecci6n de plomo para el

vial de elución.

2 .- Vial de solución salina.

3.- Vial de v a c < o .

4.- Piltra de aire.

5 .- Cánulas.

6.- Protección de p iorno de la columna .

7.- Pibra de cuarzo.

8.- Alúmina.

9.- Filtro de fibra de vidrio (G3)

10.- Enva~ de plástico para t ransporte .

?ig. 1 . 3 . — Esquema de un generador d e 99m — TC

7

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2.— Principales generadores d e radioisótopos

El primer generador de radionúclidos disponible

comercialmente f u e el generador 132Te<t 1/ 2=

7 8 h r ) — 1321<t 1/2 = 2.3 br), desarrollado a principios d e

lo s años sesenta en Brookhaven National Laboratory.

Desde entonces se han diseñado y probado gran numero

de sistemas d e e st e tipo, p er o s ol o un pequeño núme-

r o d e e ll os se han llegado a utilizar en medicina nu—

c í e ar.

Entre l os principales generadores d e radioisótopospodemos destacar lo s siguientes:

2. 1 Generador 113Sn — lí3flin

113En este generador e l Sn, q ue posee un periodo

de semidesintegración de 117 d í a s , d ec ae p or captura1

electrónica produciendo el isótopo hijo l3mln qu e de-c a e por transición isómerica c o n un periodo de semide—

sintegración d e 1 00 mm. Posee un gran periodo de uti-

lización debido a l largo periodo d e semidesintegración

del isótopo padre.

Para su fabricación se utiliza c o m o material ad-

sorbente el ó xid o de Zirconio hidratado, contenido e n

una columna de plástico o vidrio. El 113Sn se adsorbe

en la columna en forma est4nnica y produce íí3mIn,

que se eluye con solución de ácido clorhídrico 0.05 N.

<1).

Los contaminantes isotópicos más comunes en este

tipo de generador son 1138n, íí7msn.y 1253b, debiendo

calcularse s u s porcentajes por métodos espectrométri—

cos. También se pueden nresentar contaminantes no ra—

a

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diactivos c o m o átomos d e Zirconio y Estaño que deben

detectarse por métodos análiticos. (2,3).

6 8 68

2. 2 Generador G e—

Ga

E l 6 8G e p o s ee un periodo d e semidesintegración68de 28 0 días y e l Ga d e 6 8 mm., decayendo mediante

emisión de positrones y radiación de aniquilación.

Se fabrica con aliSmina c o m o material adsorbente. El

68Ge disuelto en á c i d o clorhídrico concentrado y

neutralizado en E J Y P A se adsorbe en l a columna y el

68Ga producido se e lu ye c on solución de EDTA 0 . 0 0 5 Mc

Este generador puede utilizarse frecuentemente

porque e l máximo rendimiento se alcanza a l as pocas6$

horas d e la elución anterior. El Ga —EDTA se utili-zó para l a obtención de imágenes d e tumores cerebra-

les, p er o s u utilización en gammagrafía es bastante

limitada debido a la alta energia de lo s fotones de

aniquilación y a s u c o r t o periodo d e semidesintegra—

c i ó n , s in embargo s us características son muy apro-

piadas para la s cámaras d e positrones. (4).

87 87m2. 3 Generador Y — Sr

8 7

El radionúclido padre rposee un periodo de87ásemidesintegración de 80 horas y e l hijo Sr de

2 ,8 horas emitiendo fotones d e 3 88 R ey .

C o m o material adsorbente se utiliza la resma

d e intercambio aniónico Dowex — íx8. La columna

9

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se lan primero con solución de bicarbonato sódico87

0,15 L I produciendose después la adsorción d el Y87m

en forma d e c l or u ro , extrayendose e l Sr medianteelución con solución 0,15 L I de bicarbonato s ó d i c o .

El eluato as í obtenido debe acidificarse y descom-

poner e l bicarbonato mediante calentamiento ajustan—

d os e el pH a 6 , pudiendo s er utilizado para imagen

ó s e a . (5>.

99

2 . 4 Generador de MoEs e l generador más utilizado e n l a actualidad

9 9mdebido a l a gran difusión q ue ha alcanzado el T c

para el diagnóstico en medicina núclear.99

El radionúclido padre M o t ie ne un periodo desemidesintegración de 67 hr y decae por emisión ( 3

99mproduciendo un 87% de U, permaneciendo el 13%

99restante e n forma d e Tc. Emite fotones de 740 y7 8 0 K e V.

El radionúclido hijo 9 9 mT c t ie n e un periodo de99semidesintegración d e 6 h y d ec ae a T C por transi-

ción isómerica o emisión ~ de 140 Kev.

La gran difusión qu e han alcanzado este t ip o d e

generadores es debida a las excelentes propiedades

del 99UTc para generación de imágenes en medicina

núclear.

2.5 Generador de 81Rb — 8lmK

El símKr es un radioisótopo de periodo d e semi—

lo

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desintegración muy corto (13 s e g u n d o s ) que se nrodu—Sí

c e por decay d el l i b ( T 1/ 2 = 4,7 hr), emite foto-

nes d e 1 90 Kev por l o q ue es muy adecuado para l a

detección mediante gammacémaras..

Se eluye del generador con óxigeno humidificado

o soluciones acuosas. Se utilizó primero para estu-

dios de ventilación pulmonar y m á s t ar de para medi-

das d e f lu jo sanguineo e n varios organos y tejidos.

(6).

2.6 Generador de 195H 195mAu

19 Sm

El Au e s un radioisótopo d e periodo de semi—

desintegración muy corto ( 30,6 segundos) que s e uti—

lizaba para la evaluación de la función miocárdica

mediante cuantificación d e l f l uj o sanguineo via primer

paso. La alta relación de cuentas de este radionúclido

de rápido decay requiere la utilización de gaznmacáma—

ras especiales ( d e tipo multicristal) para generar una

adecuada estadística de contaje. ( 7) .

11

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3. — Generador de Tc—99m — Persnectiva histórica

E l T c —99m ha representaao un importante papelen el desarrollo de los métodos de diagndstic-o d e

medicina nuclear. De hecho, la existencia de dicha

especialidad médica está intimamente ligada a éste

radioisótopo, s in el c ua l muchas d e l as técnicas u—

tilizadas hoy día serian de dificil e j e c u c i ó n .

La importancia d e e st e radioisótopo radica e n

s u s excelentes propiedades físicas n ar a l a práctica

de gammagrafias y además en la concepción y desarro-

l ío d el generador de Mo—99/Tc —99m, qu e fué llevada

a cabo e n l o s Estados Unidos, concretamente en Broo—

khaven National Laboratory a finales d e l os a ño s

c i n c u e n t a . (8).

El diagnóstico e n medicina nuclear, ha experi-

mentado, un crecimiento exponencial durante la s < a l —

timas décadas, como resultado d e la introducción d e

éste radiotrazador “ideal” , ya que el Tc—99m con

s u s múltiples aplicaciones se utiliza e n varios mi-

llones de pruebas diagnósticas anualmente en todo

e l m un do . .

Para hacernos una idea de l importante panel

del Tc—99m en medicina nuclear, podemos decir q ue

por e je mp lo , e n Estados Unidos ya en el a ño 1978,

se realizaron E millones de estudios c o n radioisóto-

pos, d e l os cuales el 8 8% se realizaron c on . Tc—99m.

(9).

La idea d e dise9tr un generador d e Tc—99m a

partir de Mo—99 s u rg ió , d e forma casual durante l asvruebas qu e se realizaban a mediados de l os años

cincuenta en generadores de Te — 1 3 2 / 1 — 1 3 2 . Este ge—

1 2

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nerador consiste en una columna de alúmina cargada

con Te—132 obtenido mediante fisión, extrayendose el

¡—132 a partir de l radionúclido padre de vida máslarga <77 h), mediante elución cori hidróxido amóni-

co. En los estudios efectuados en el eluido para de-

terminar la pureza radionucleldica, sorprendentemexr-

te se detectaron trazas de Tc—99m que resultaron ser

consecuencia de una pequeña contaminación de Mo—99

en el radionucleido p a d r e Te—132 utilizado err la fa-

bricación del generador.

Obnsiderando la similitud e nt re e l p a r padre—hi-

jo T e —I y e l par Mo—Tc se comenzaron l os estudios pa-

ra el diseño de generadores d e U, ya q ue e st e radio-

isótopo presenta características más ventajosas para

la utilización médicac

El desarrollo d el primer generador Mo—99/Tc—99m

f ué llevado a c a b o por Walter Tucker y Margaret Greene

c om o p ar te d e un programa para el desarrollo d e radio-

isótopos. Este trabajo f u é presentado e n el Congreso

d e la Sociedad Americana de Medicina N uc le ar , q ue se

celebró e n L os Angeles e n J un io d e 1958. (8).

El generador original q ue se presentó e n e st e

c o n g r e s o , se muestra e n l a Pig. 3.1, s in blind~cje.

El primer investigador médico que utilizó el

Tc—99m, fué el Dr. Claire Shellabarger del departa-

mento médico de Brookhaven National Laboratory, que

estudió la captación tiroidea d e é s te i só to po , me—

diente la técnica d e contaje d e tejidos y publicó lo s

resultados e n J ul io de 19 60 e n el “Bulletin of the

Medical Department”.

La nrimera publicación s u g i r i e n d o l a utilización

1 3

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d el Tc—99m c o m o radiotrazador, f ué presentada e n el

Séptimo Congreso Internacional electrónico y núclear

por Richards en 1960, (10>, y el primer generador co-mercial disponible f ué utilizado en Argonne Osacer

Eesearch Hospital.

En l os a ño s posteriores, se f u é incrementando

c on gran rapidez el ndmero d e generadores qu e utili-

zaban lo s hospitales, mientras continuaba el trabajo

e n l o s laboratorios d e Brookhaven, dirigidos a perfeccio-

nar la pureza de l l do —9 9 de fisión utilizado y d elTc—99m producido, así como a l diseño de gran número

d e compuestos marcados c on Tc—99m y l as técnicas clí-

nicas para su utilización.

Entre l os nrimeros compuestos marcados c o n Tc—99m

q ue se desarrollaron e n e st e c e nt ro , se encuentran el

Tc—sulfuro coloidal <11), y Tc—DTPA (12> y el primer

Kit instantáneo (13). También se diseifó e n é s t e centro

un método d e cromatografía e n g el para l a elucidación

d e l a composición d e l o s compuestos marcados c on Tc—99m.

El Tc—99m como perteneciato f u é evaluado por

Harper y O o l s . ( 1 4 , 1 5 ) ’ , como posible trazador bioló-

gico, abriendo s u - trabajo un vasto campo e n l a utili-

zación médica de este radioisótopo e n l a realización

d e imágenes tiroideas y en la localización de tumores

cerebrales.

El desarrollo de un método de p r e p ar a c i ón ~ d e 9 9 m

Tc— sulfuro coloidal por Richard’s y s u evolución clí-

nica p or Harper ( 1 1 , 15>, y A t k i n s , (16), permitió la

utilización d el Tc—99m como radiotrazador para hígado,

bazo y médula ó s e a , y a partir d e e st e descubrimiento

se comenzó e l estudio de una extensa gama de radiotra—

zadores para aplicaciones biomédicas.

14

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Fig. 3 . 1—

El generador original d e Tc—99m(mostrado sin blindaje).

u

15

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4 . — Producción de Mo — 99

El Mo—99 utilizado c o m o materia prima e n la pro—ducción d e generadores de Tc—99m puede obtenerse me-

diante d os mecanismos diferentes:

— Activación neutrónica

— Fisión -

4 . 1 Activación neutrónica

Consiste e n l a obtención de Mo—99 mediante irra-

diación d e Mo c o n n e u t r o n e s , de acuerdo c o n l a siguien-

te reacción:

98 99 Mo ( n ,~) Mo

La s actividades especificas qu e se pueden alcanzar

por irradiación del M o natural en un reactor d e a l to

99f l u j o son d e 1 Ci Mo/g Mo. Si se utiliza como mate—96

r i a l blanco Mo enriquecido se produce un incremento

d e la actividad específica q ue e s proporcional al fac-

t or d e enriquecimiento y a l cambio d e la sección efi-

c az efectiva debido a la modificación de la geometría

d el blanco y qu e e n el mejor d e l o s c as os se incremen—

ta en un factor d e 8 . <17).

Durante la irradiación d el Mo tienen lugar gran

variedad d e reacciones n ú c l e a r e s , algunas d e l as cua-

l es pueden producir trazas de contaminantes radionu—

cleidicos q ue pueden permanecer en el eluido d e Tc—99m

después d el proceso de s e p a r a c i ó n . L os productos de

reacciones < t i , p ) y (n,o<.> no representan ningún

16

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efecto e n l a calidad d el Tc—99 m, s i n embargo l as

reacciones ( n,$) que se pueden producir en ciertas

impurezas asociadas con el M o pueden producirgran-

d es p r o b l e m a s , y debe por l o t an to disminuirse s u

presencia en los blancos a irradiar.

El contaminante más abundante en los blancos de

M o es el Renio que está presente incluso en los blan-

cos de M o O de grado reactivo, por lo que éste mate—3

rial d ebe s er purificado a n te s d e utilizarse c o m o

blanco.El procesamiento químico del trióxido de Mo irra-

diado se limita a s u disolución en s ó d i o , potásio o

hidróxido amónico.

4.2 Fisión

El M o — 99 puede también producirse mediante fi-

sión del Uranio, siguiendo la reacción:

(n , f

El rendimiento del proceso de fisión es d e 5,1%.235

Irradiando 1 g de U durante 7 d í a s en un f l u j o neu—

trónico de 7 x l o 1 3 iVcm2/s.,se producen aproximadamen-

te 142 Ci d e99

La diferencia esencial e ntr e e l Mo producido

por fisión o ror reacción ( n,y) es la actividad e s p e —

cUica qu e es más elevada en el producido mediante f i —3

sión, encontrandose comprendida e nt re 9 x 1 0 oi/g Mo5

y 5 x 10 Ci/g Mo.

17

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El Uranio utilizado como blanco d eb e s er enrique-

c i d o ya que el Uranio natural contiene únicamente un

0,7% d e y ésta cantidad d ebe s er incrementada a23 8

concentraciones cercanas a l 100%. La presencia de U99en el blanco puede contaminar el Mo obtenido c o nproducto altamente t ó x i c o .

La obtención d e Mo—99 d e g ra n pureza implica la

realización de varios ciclos de purificación ya que en

el proceso de fisión del 235tT se producen otros isóto-

pos siguiendo las reacciones siguientes:

2 35 97 9 7U <n,fY--- Zr—. 97 Nb Mo rendimiento

< 1 6 , 8 h) < 60 s ) (e s table ) 5,9 %

~97I ~ Nb

( 7 2 . 1 m)

98 98235U < n , f ) - — - - Nb—. Mo ( estable ) rendimiento

<51m ) 5,9%

235 100U (n,f)——-. Mo (estable) rendimiento

6 , 3 %

Tabla 4 . 2 . 1 — Heacciones d e fisión a partir de23% (16)

4 •3 Comparación de l os métodos de producción d e 9 9M o

99

El Mo producido mediante activación neutrónica

requiere un mínimo procesamiento postirradiación, pro-

d u c e poco gasto radiactivo, p e r o requiere la utiliza-

ción de gran cantidad de Mo metal o trióxido y presen—

18

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ta una baja actividad específica (tío Oi/g Mo).

El 99M o producido mediante fisión del 235U de-

manda un elaborado proceso de separación y t i e n e un

alto coste ya qu e deben extremarse l as precauciones

para eliminar productos tóxicos. T i e n e un rendimien-

to muy a lt o d e producción y s u actividad específica

es mu y alta (sío4 Ci/g Mo > .

En l o q ue se refiere a l os costes de producción e n

el proceso de fisión s o n muy altos, incluso e n la f a —99

bricaciófr a gran e s c a l a , el c os te d e 1 C i d e Mo defisións resulta 4 veces superior al de 1 Ci de 99Mo

producido por irradiación. <18>.

19

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1 .- Protección de plomo para e l

vial d e elución.

2.- Vial de solución salina.

3. Vial de vacío.

4.- Filtrodeaire.

5 .- Cánulas.

6.- Protección de plomo de l a columna .

7 .- Fibradecuarzo.

8 .- Alúmina.

9.- Filtro de fibra de vidr io (G3)

1 0 .. Envan de plástico para t ranspone .

Fig. 5 . 1 — Esquema de un

columna s e c a .

generador de Tc—99m de

20

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99m5 . . — Generador d e T o — Descripción

Los generadores de 9 9m Tc s on un método sencilloy eficaz de separación d e dos radionucleidos padre e

99 99

hi jo , e n es te c as o Mo y m Tc , q ue permiten unagran disponibilidad~ de é s t e último isótopo radioacti-

vo en forma de solución e s t é r i l , apirógena y libre

de partículas, apta p a r a administración e n d o v e n o s a .

Consisten e n una columna cromátografica reple—

ta de alúmina (nQ 8), c o n un filtro de fibra de vi-drio (n29) en la parte inferior y fibra de cuarzo

en la parte s u p e r i o r , taponada y capsulada p o r a m bo s

extremos. En lo s tapones se insertan do s agujas es-

tériles (n25), una de ellas para la inserción de l

vial d e vacio (n23) y o tr a q ue t ie ne una bifurcación

con un filtro de a i r e <n24), para l a inserción de l

vial d e solución salina (nQ2Y.

La columna d o n d e se adsorbe el material radioac—99

tivo ( Mo> va protegida c on un contenedor de p l o m o

(nQ6) que reduce la dosis de irradiación a l exterior

a los niveles permitidos y todo el sistema está pro-

tegido con un contenedor de plástico con tapa y asa

para facilitar el transporte (Fig. 5.1).

Se s u z ni n i s tr a j u n to c on un contenedor plomado~

para blindaje de l vial de vacio que va a contener el99m

eluido d e T c, provisto de una ventanilla de vidrioplomado para visualizar el interior sin problemas d e

irradiación para el o p e r a d o r .

A d e m á s , se necesitan viales de solución salina

e s t é r i l , apirógena y atóxica de diferentes volumenes

para poder ajustar l a concentración de 9 9m TO e n e l

21

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eluido para lo s generadores de diferentes actividades

en los sucesivos días de utilización.

Estos viales se utilizan en los generadores decolumna seca, en los que la columna queda ex~nta de

humedad entre una elución y la siguiente, ya que al

finalizar la elución fluye aire a través de la columna.

Existe otro tipo de generadores denominados de

columna húmeda, en los que los viales de solución sa-

lina han sido sustituidos por una única bolsa de so-

lución que se incluye dentro del contenedor plástico

y se utiliza para todas las eluciones que se realizan

durante el periodo de utilización del generador (Fig.

5.2).

Para asegurar la esterilidad del sistema se su-

ministran también unos protectores de plástico para

las agujas y en algunos casos viales estériles para

insertar en las agujas entre una elución y la siguien-

te.

El peso de un generador es alrededor de 13 Kg.,

y a efectos de transporte de material radioactivo es-

tá considerado como contenedor tipo A, según la nor-

mativa vigente dietada por el Consejo de Seguridad

Nuclear.

22

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f l g. . 5 . 2 — Esquema de un generador de Tc—99m

de columna h ú m e d a .

23

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6.— Generador de 99Mo — 99~Tc: ventajas y desventajas

Los sistemas generadores de a partir de

9 9 M o presentan grandes ventajas y algunas desventajas

derivadas de s us propiedades físicas y químicas qu e

vamos a detallar a continuación:

6 . 1 Ventajas

—

La emisión‘~

d e 1 40 ¡ < e V emitida p o r eles ideal para la detección mediante gamma—

cámaras permitiendo una excelente resolución y

eficiencia utilizando colimadores para baja energía.

— El 9YmT0 no presenta emisión de partículas,

tiene una baja conversión interna de s us rayos Y

d e 1 4 0 ¡ < e V .

— Su periodo de semidesintegración corto (6h4,

permite el uso de grandes cantidades de este isótopo

con baja dosis de radiación para el paciente.

— El radioisótopo padre, 99 M o tiene un periodo

de semidesintegración (66h.) lo suficientemente

largo como para permitir el envio desde las plantas

de producci6n a los hospitales y la utilización en

éstos durante varios días ( hasta 15 días dependien-

do de la actividad ) .

— El período de semidesintegración del 99m 20

permite el rápido crecimiento de la actividad permi-

tiendo la elución freóuente del generador.

6c2 Desventajas

24

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99

— El periodo de semídesintegración del M o

requiere la renovación periódica del generador

(semanal o quincenalmente), lo que hace imprescin-dible ej. envio por aire a los centros distantes de

la planta de fabricación.

— La radiación y de 140 ¡<eV emitida por el

no es la más adecuada para la detección de le-

siones profundas.

— El periodo de semidesintegración de 6h., que

99mpresenta el To es un inconveniente para la reali-

zación de estudios tardios.

— La química del 99mTc no es del todo conocida

y sus múltiples estados de valencia hacen difícil el

marcado de ciertos compuestos.

25

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99 99m7.— Estudio cinético del par M o — Te

El sistema donde una especie radiactiva decaepara formar otra, está definido por expresiones ma-

temáticas que cuantifican las cantidades ( átomos o

unidades de radiactividad) presentes en cada momento.

El comportamiento del radionúclido padre obedece

una simple ley de decaimiento radiactivo.

dN ____ A1 N (1)

1dt

ó

-Xt( N1 )~ = ‘ ~ N 1 )~ . e < 2)

d o n d e :

( N1 ~ n~ de átomos del padre en un momento t

= constante de decay del padre.

El número de átomos radiactivos del hijo en un mo-

mento t viene dado por la expresión:

(N2)t=~~w <!f1>0(e — e e

( 3 )donde:

( N2 )t = n~ de átomos del hijo en un tiempo t

= constante de decay del hijo

26

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Substituyendo en las ecuaciones (2) y (3» el mi-

mero de átomos por unidades de actividad radiactiva

se obtiene:

( A1 ~ = ~ A1 ~ e ‘ \ j . t (4>

donde ( A 1 ) .~ = Radioactividad del padre en un

tiempo t

y:

________ - ( A 1 ( — e )4(A)0.e2t

( A2 h = > ‘ 2 ~h ~ e1

donde:

- x = 0,693 /

3iX1 4~ 2 (T112 (1)> T1/2 (2) ) el sistema se

encuentra en equilibrio secular donde la actividad del

hijo crece hasta alcanzar la actividad del padre.

Si la relación r~ •} es mayor ( entre 0,01 — 1)1 2

el sistema entra en el estado de equilibrio transitorio

donde:

— La actividad del hijo puede alcanzar un valor

superior al del padre.

— El equilibrio entre las actividades del padre

y el hijo se alcanza cuando la tasa de decay

del hijo es igual a la de su formación a par-

tir del padre. El hijo parece decaer siguien-

do el periodo de semidesintegración del padre.Finalmente si es mayor que } no se alcanza el

1 2

27

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equilibrio y el padre d e c a e rápidamente para formar el

isótopo hijoc

En la figura 7.1 se muestra un esquema del decay99 99m 99 99de Mo: To: To: Ru (estable).

Para el sistema 9 9 M o — 9 9mT los valores d e

y son tales qu e e l estado de equilibrio transitorio2 99m

se alcanza después de que la actividad de U alcance99m

un valor máximo. Sin embargo la actividad de Tc nun—9 9

c a excederá la actividad de M o porque sólo el 8 7 , 5 %

99 99mde las desintegraciones de M o producen To.

La energí a de las radiaciones emitidas por estos

isótopos así como su abundancia se renresentan en la

figura 7.2 y la tabla 7.1.

Substituyendo lo s valores d e X1 y}2 en la ecua-

ción 5 y corrigiendo el factor de decay, el crecimien—99m

to de Tc puede calcularse mediante la siguiente ecua—ción.

( 6 )

Considerando (A2)0=O a t=O y diferenciando sepuede calcular el tiempo en el oue se alcanza la máxima

99mactividad de U.

28

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( 6 . 0 2 h)

99Mo

( 6 6 . 0 2 h.TI

Nf

c

(2.14 x 10

Fi g. 7 .1 Esquema de decay

~9Mo

a. )

99Ru

(estable)

9 999Mo: ~ c : ‘ 1 k : 993u

¡ < e V

922

73%

513

142140

o

x 10~ a .

Fig. 7c2 Esquema simplificado de decay del par99 99m

Mo Tc (19, 20 )

66h

82%

Gb

2%

9 9 T c 2.1

29

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AbundanciaBeta M eV ___________

Y — 0.45 <14%)

— 0.84 (4 % J 2 % )

— 1.214 (84%>

99m

Tc 9 ~ - — 0.0001%

Gamma

9 9 M o — 0.041 (<1%>

— 0.181 (7%) — 0.366 ( 1 % )

— 0.739 (12%)

— 0.780 (4%)

Y — 0.002 —

— 0 .1 4 0 ( 8 9 % )

— 0 . 1 4 2 —

Tabla 7 . 1 Energía d e l as radiaciones emitidas

y abundancia de cada una para el par99 99w

Mo — ¶ 1 k (21»

30

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—0 • O

d A 2 — —0.963 (A1)0 <0.0105.e 105t 0.1151 e

dt ()

— O . 1151t>

y

= 22.89 horas

La relación entre el decay del 99M o y el creciten’-9 9 ! ”

to y decay de U se pueden representar c om o en l agráfica 7 . 1 .

9 9La radioactividad atribuible a Tc es insignifi-

cante debido a su largo periodo de semidesintegración99

(2.14 . l0~ afos). Por ejémplo 2 . Ci de Mo producednicamente 4. íc8 Ci de 99Tc. Si n embargo la presen—

99cia de Tc es crítica en algunas aplicaciones y debeser calculada (23, 24).

C o m o ya hemos d e sc r it o, e s te isótopo se produce

por do s rutas diferentes:

99Mo 12.5%

9 9 w T c —~ 9 9 T c

9 9 T c

dA 2

A t=tmax, dt O

t

t max Ln(O;0105/O.1151

31

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1 c

:9

a

c ~ 1

3

-1-1

2

so

Gráfica 7.1 — Esquema d e decay — crecimiento

d el sistema 99 Mo — 99 m Tc.

v1 -

qqMo

6

5

4 tTC

T ,nax m 23h¡

¡ ¡ 1 ¡o 5 i S 20 25 30 SS 40 45

tiempo ( h )

32

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S i asumimos que inicialmente s ó l o estén presentes99 99w

átomos d e ~ Mo, e l número d e átomos de T c < ~ ‘ ~ 2 ~ r9 9 T c

(¡ 5 )vendrán dados por l a e c u a ci ó n :

0.875 \ ~ —~ ~

<e 1—e 2)N1 (8>

2 1

y

o ~2N = {0.875

[~1 •e—’~~~ — ‘> % 2 ? l

+ 0.125(1— eYlt 1 ( 9 )

0 9 9do nde es el número de átomos d e Mo presentes a l

99inicio. Por supuesto mientras99mTc y T e se estén

f o rm a nd o , e l número de átomos de 99 h¶ o decaen s eg ún l a

e c u a c i ó n :

0}t ( l o )el

oy por l o tanto N

1+ N2+N3 =

Como s e muestra en la gráfica (7.1) la cantidad99de T e va aumentando según se incrementa el tiempo

entre una elución y la s i g u i e n t e , mientras q ue l a ac-

tividad d e99wTc alcanza e l máximo a l as 2 3 h , . por lo

q ue no es recomendable aumentar en exceso el tiempo

e nt re l as e l u c i o n e s , sobre todo si tenemos e n cuenta

q ue a l as 2 horas y 4. 5 horas se e l u y e ya e l 2 5 y 50 %

respectivamente d e l a actividad máxima que se alcanzaria

a l as 2 3 horas.

33

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Para facilitar los cálculos existen tablas en las

que s e expresan los factores de decay d e Mo (tabla 7.2)

y la cantidad de 99mTc presente en la columna del gene—

rador a un tiempo t postelución (tabla 7 . 3 ) (25)

% de actividadremanente

actividadoriginal

x factor de decay

tiempo factor tiempo

Á=.L.. decay (h

—168

—144—124— 1 2 0—116—112—108—104—loo

— 96— 92

— 88—84

—So—76—72— 68—64—60—56—32

5.76

4.493.643.493 . 3 53.223.082.962.842.722.61

2.502.402 . 3 0 .2.21

2.122.031.951.871.791 • 7 2

—48

—44—40—3 6 —32

—28

— 24— 20—1 6— 12

—8

—4ro

48

121 6

2 02 42832

Tabla 7.2 — Factores de decay

factor tiempodecay (h

1.65

1.581.521.461.401.341.281.231 . 1 81.131.091.041.00

0.9590.9200.8820.8460.8120.7790.7470.716

99de Mo

3 6

404 44 85 2

5 6

6064687296

120144168192216240264288312

336

expresados

factordecay

0.687

0.6590.6320.6060 .5 3 10.5580.5350.5130.4920.4720.368

0.2860.2230.1740.1350.1050.0820.0640.0500.0390.030

como % actividad actividadr factor de decayremanente original

(factor de decay = e )

34

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tiempo A 2 tiempo ___ tiempo A 2

(h) A1 < h) A1 (h) A1

0.5 0.048 10.0 0.614 27 0.890

1. 0 0.094 1 0 . 5 0.631 28 0.8961. 5 0.138 1 1. 0 0 . 6 47 29 0.9012. 0 0.179 1 1 . 5 0 . 6 62 3 0 0 . 90 52. 5 0.218 1 2 . 0 0.677 32 0 . 9 1 33. 0 0.255 1 3. 0 0 . 7 04 34 0.9193. 5 0.290 14.0 0 . 7 2 8 36 0 . 9 2 44. 0 0 . 3 24 1 5. 0 0.750 3 8 0.929

4. 5 0.356 1 6 . 0 0.769 4 0 0 . 93 25.0 0.386 17.0 0.787 44 0.9375 . 5 0.414 18.0 0.803 48 0.940

6.0 0.441 19.0 0.817 5 4 0.9436.5 0.467 20.0 0.830 60 0.9447.0 0.492 21.0 0.841 66 0.9457.5 0.515 22.0 0.852 7 2 0.9468. 0 0.537 2 3. 0 o . 8 61 ‘ T S 0.9468 . 5 o . s s 8 2 4. 0 0.870 84 0 . 9 4 6

9 . 0 0.578 2 5. 0 0 . 8 77 90 0 . 9 4 69 . 5 0.596 26.0 0.884 96 0.946

Tabla 7. 3 — Actividad de99wTc presente en el

generador expresada como fracción

99

de Mo.

a — 0.860}.2 <e\ít

N (‘X2 2Y~l )( CAí

35

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8 . — Adsorción del ión Molibdeno e n l a alúmina

La adsorción del ión Molibdato e n la superficied e l a alúmina está esencialmente determinada por lo s

valores d e p H debido a l o s cambios que se producen

e n l a estructura química d el Molibdato y e n l a carga

eléctrica de la superficie de la alúmina.

En medio á c i d o la alúmina está positivamente

cargada y puede adsorber los iones Molibdato cargados

negativamente, no pudiendo realizarse esta adsorción

en la región de pH neutro o básico donde esta carga

eléctrica es neutra o negativa (fig. 8.1)

O O O O O O

~ OH\/A l ~—. Al ~ Al

+ E II

OH O

ácido Neutro Básico

Fig. 8.1 Estructura de las moléculas de alúmina

a diferentes n P ! .

En medio ácido, el número de átomos de M o en for-

ma de ión molibdato se va incrementando al incrementar

la acidez debido a la nolimerización de los monómeros

de ión molibdato. Todavía n o e st á bien caracterizado

este proceso de polimerización, p e r o el siguiente me-

canismo parece s er e l más posible (26>

36

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6 024) 8 026)(M o 04) (Mo7 ~ ....LL (M o

1.5

09< Mo O Ho)~ ‘— Mo O H O ~ <grandes poíímerosft

3 3 —.——, 3 2

Este proceso d e polimerización es muy favorable

para la adsorción de l molibdeno en la s u p e r f i c i e d e la

alúmina ya q ue permite la adsorción d e varios átomos

d e Mo en cada punto activo de la superficie de esta.

99Si se utiliza Mo producido por reacción < n . y )

que presenta una gran cantidad d e átomos de Mo activos

e i n a c t i v o s , se necesita una gran cantidad de alúmina

y además la capacidad de adsorción d ebe s er incrementa-

da utilizando alúmina acidificada.

Armo y ¡ < ra n i e r determinaron la capacidad d e adsor-

ción de la alúmina a varios pH observando que la adsor-

ción es de 2 0 mg Mo/g de alúmina a pH inferior a 4. 5 y

desciende a 2 mg Mo/g alúmina a pH e nt re 4 . 5 — 5 .

Talcahashí estudió l as propiedades fundamentales de

la alúmina apreciando q ue disminuyendo la capacidad de

disolución d e la alúmina mediante un tratamiento a 4 0 0 Q 0

con ácido clorhídrico diluido se incrementa de forma

apreciable s u poder d e a d s o r c i ó n . 99En la producción d e generadores a partir de Mo

de fisión no se necesitan e s t a s tratamientos ya q ue

este presenta una actividad específica muy alta

y son pocos l os iónes molibdato que deben s er adsorbidos,

por l o que el poder de adsorción de la alúmina n o e s un

factor limitante.

37

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En un estudio publicado por Barnes y Boyd (26)

sobre la influencia del pw y la concentración d e

M o ( I v ) se concluyó que la máxima adeordión se

obtiene a pH 1 para concentraciones d e M o ( I v ) de —2 diC3 a pH ~ para íd3 . O t r o

í o mol • y mal dma.

máximo menor se encuentra a pH 3 para soluciones—2

1 0 mol . dm3 d e M o ( n Y ) (gráfica 8 . 1 ) .

38

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50

mg (Mo) por

g ( A1 203)

40

>0

26

u

p H

Gráfica 8. 1 — Capacidad de adsorción de la alúmina

a diferentes pH y concentraciones d e

MO (IV).

— 210 M (Mo)

(Mo)

o

39

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A valores d e p H en tr e 4. 5 — 6 la capacidad de

adsorción de la alúmina decrece para ambas concen-

t r a c i o n e s , hasta el punto de que a pH 6 la capacidadde adsorción de la alúmina es sólo de 0.8 mg Mo/g de

— 3alúmina para concentraciones de 10 mol . dm3.

Los generadores se preparan cargando el M o (IV)

e n la columna de alúmina e n condiciones de pH ácido,

99adsorbiendose el Mo en la franja superior d e la

alúmina. Después d e la carga, la alúmina debe lavarse99

con solución salina para arrastrar e l M o n o adsorbi-d o y subir el pH hasta 5 — 6.5.

99El mecanismo de adsorción del M o en la alúmina

viene determinado por la atracción entre las especies99

negativamente cargadas d e l os polimeros de M o y la scargas positivas d e la superficie de la alúmina en con-

diciones ácidas.

La s cargas d e l a superficie de l a alúmina s e in-crementan a l ir subiendo la fuerza iónica ( 2 7 , 28),

definiendose el p un to d e carga c e r o y el p H para el pun-

to de carga cero qu e es e l p H e n e l q u e el número de es-

pecies positivamente cargadas en l a f as e sólida es igual

a l número d e especies negativamente c a r g a d a s .

40

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(1> variaci6n de l a densidadsuperficial d e c ar ga 9Na NO 0 . 0 1 mol . dm

3

( 2 ) variación de l a densidadsuperficial de a l ár g a enla alúmina en Na N O 31.0 mcl .~ dnr

3

y’

pH

14

Gráfica 8. 2 — variación d e la densidad de c a r g a superfi-

c i a l de la alúmina a diferentes pH.

“ti

t i .

4.0.

(3.)

—2CM

c d

c doa >

It

H

rl

orl

a >

wIt

c d

r 4<¡2

a ,p

*0 . ~

*0.4

+0.2-

t i )

4a uo

04,

-04

-o.’

— O .8

ti)

ti,

4 2 .

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En la gráfica 8 . 2 se muestra la relación e nt re l a

densidad d e carga superficial d e l a a lú m in a, encontran—

d o s e el p H para el punto de carga O e n la intersecciónd e la curva con e l eje 1 ( pH = 8. 6 ) .

La densidad d e carga superficial de la alúmina se

incrementa desde O a p H 8 . 6 hasta aproximadamente— 2

1. 4 0 m a pH 1 . A valores d e p H superiores a 8. 6

l a carga superficial decrece hasta aproximadamente— 2

—0.5Cm apHl2.

El pH para carga superficial O es muy sensible a

l a presencia de i m p u r e z a s , ya q ue l as impurezas de ti-

p o aniónico pueden desplazarlo a valores más ácidos

(29). Este punto debe tenerse en cuenta para el mante-

nimiento de la calidad de l 9 9 ~ T c durante l a e l u c ió n , ya

q ue al modificarse el pH se modifica l a densidad de car-

ga y el 9 9 Mo p u ed e practicaniente desprenderse d e la c o —

9 9mlumna y arrastrarse con el Tc en el proceso de s í u —

ción.

Otro factor q ue interviene e n e l fenómeno d e ad-

sorción e s l a velocidad d e f l uj o de la solución d e M o

a través d e la c o l u m n a , habiendose c o m p r o b a d a q u e a ve-

locidad baja el Mo se adsorbe e n una franja delgada en

l a parte superior mientras q ue a velocidades d e f lu jo

más altas el Mo se distribuye por todo el l e c h o de alú-

mina debido a una menor eficiencia de a d s o r c i ó n .

Se han realizado estudios preliminares sobre la

cinética d e e st e proceso de a d s o r c i ó n , observandose

qu e no se trata de una reacción de orden s i m p l e .

Si consideramos una reacción de l tipo:

42

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donde:

A [Mo ( I V ) ] e n s o lu c ió n .

B = M o unido a la superficie s ó l i d a .

La velocidad de reacción vendrá dada p or la ex-

presión:

nV = 1 < . 0A ( 1 )

donde:

K = constante d e r e a c ci ó n .

O = concentración inicial de A .A

n = orden d e r e ac c ió n .

Tomando logaritmos e n la ecuación < 1 ) , queda de

l a siguiente forma

log y = log K + n log 0 A

Barnes, R.K. y Boyd, R.E. (26) realizaron un es-

tudio para diferentes concentraciones ~ ~ % , etc.,

y diferentes tiempos, representando la curva y dibujan-

do la tangente e n e l momento de l inicio de la reacción

(gráfica 8. 3 ) .

L os estudios preliminares indicaron d os máximos

de adsorción a p H = 1 y p H = 3 c o r n o se p u e d e observar

e n la gráfica 8. 4 . Lo s órdenes d e reacción calcula-

do s experimentalmente se mantuvieron entre 0 . 6 y 1 .

43

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‘0 Adsorción de Mo e n alúmina

tiempo (mm)

Gráfica 8 . 3 — Adsorción de M o en alúmina a distintas

concentraciones y t i e m p o s .

Concentración de M o frente a tiempo

(Mo)0 5 x í0~ m ol dm3 (500 mí)

CH ) = 0.010 m ol dm3

Alúmina = 5 . 00 g

2 = 252 C

rl

EIt

-l

oEst

oH

> 4

o

‘o-Hec d

4,

o )ooo

.5

40

35

30

2 5

¿ o

15

‘o

5

E LO tS 2 . 0 25 ¡0 35 40

44

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6

1

5-

4.

c ’ 1

oH

> 4

— 3.H

rl

‘-4

o

2 .

2~

O

O 1 . 2 . 4 1 ’

pH

Gráfica 8. 4 — Cte. de adsorción d e Mo frente a pH.

45

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9.— Generadores d e 9 9 ~ T c — Producción

9. 1 Mecanismos d e separación — Descripción

99wExisten tres métodos d e separación d el T c

99de l Mo:

— Extracción por solventes

— Sublimación

—

Método cromatográfico

9.1.1 Extracción por solventes

El mecanismo de extracción mediante solventes orgá-

nicos f ué ideado nor Gerlit ( 3 0 ) ’ , y consiste e n una ex-

tracción d e t ip o liquido — l i q u i d o , basada e n e l p as o de

metíl etíl cetona a través d e una columna d e vidrio, don-de se encuentra l a solución de 9 9M o e n Na O H a l 20%. La

metíl etíl cetona extrae el 99mTc e n forma d e 99mTc 04—

persistiendo el 99Mo en la solución a c u o s a .

La solución de 9 9m Tc O — as í obtenida e s muy p u —4

ra, p e r o el protocolo de fabricación presenta dificul-

tades inherentes a l a naturaleza inflamable d e l os sol-

ventes orgánicos y a la s complejas medidas d e protección

radiológicas necesarias para l as instalaciones de este

t ip o. N o obstante e s t e método se continua utilizando e n9 9w

los lugares donde se utiliza T c “instantaneo”.

En la figura 9 . 1 mostramos un esquema de una ins-

talación de este tipo.

46

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• u p p l y

Fig. 9.1 — Esquema de un sistema d e extracción

mediante s o l v e n t e s .

47

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9.1.2 Sublimación

La volatilidad del Tecnecio fué ya descrita porPerrier y Segré en 1.937 (31). Robson and Boyd (32)

teniendo en cuenta las diferentes volatilidades de l

T c y el M o en forma de heptóxido d e Tecnecio y trióxi-

do de Molibdeno respectivamente diseifaron un método

de separación qu e se muestra e n l a figura (33).

Este aparato consiste e n el equipamiento adecua-

d o para calentar a 85020 el trióxido de Mo irradiadoen una corriente de o x ig en o . E l 9 9 m T c separado es con-

densado en una superficie fría a la salida del apara-

to. En este tipo de aparato se pueden manejar 200 g.

d e trióxido de Molibdeno irradiado d e baja actividad

específica (1 Ci/g Mo) produciendose 75 Ci de

e n menos d e 20 ml d e solución s a l i n a .

9.1.3 Método cromatográfico

Está basado e n l a s e p a r a c i ó n , e n una columna croma—

t o g r á f i c a , de lo s d os isótopos y es el método más utili-

z ad o e n la actualidad, consiste en la elución c on s ue ro99

salino de la columna qu e contiene la solución de Mo

adsorbida s o b r e un soporte s ó l i d o .

C o m o material adsorbente se han utilizado diversos

materiales como: ó xi do d e Zirconio, desarrollado por

P i n a ji . a n ( 3 4) ; dióxido de manganeso, propuesto por Me—

l o n i . y Brandone ( 3 5 )’ ; s i l i c a g e l , estudiado por Maki y

Murakami (36);siendo el de uso más extendido actualmen-

te la alúmina propuesta por Tucker.

En el presente estudio vamos a realizar e l control9 9wd e calidad d e generadores de Tc, ijroducidos por el

48

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método cromatográfico y de columna seca por lo que

en adelante n os referiremos únicamente a este tipo

de generadores.

49

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10.— Generadores de 9 9w T c — Control d e calidad

10.1 Rendimiento de eluci6n

10.1.1 Definición y factores q ue l o determinan

El rendimiento d e elución se define como l a pro-

porción de 9~~T0 presente en el s i st em a , q u e es sepa-

rado durante e l proceso de e l u c i ó n , expresado e n por-

centaje. 99wEn la práctica l a cantidad de 2 c s ep ar ad a, es

menot que l a teóricamente calculada mediante la ecua-

c i ó n : _______ ¿

( A2 V b = ]Xt~~.(Aí)t <eXt ~e>~t (A2)0 e~}t

( 1 )

9 9Donde: A 1 = Actividad de Mo

A2 Actividad de9 9 m T c generado

El rendimiento de elución e s t á afectado por mu-

c h o s factores que han s i d o estudiados por muchos in-

vestigadores ( 3 7 , 3 8 ) , pudiendose destacar e n tr e e l lo s

l os siguientes:

Radiolisis

Eluyente deficiente

problemas mecánicos

Impurezas org4nicas

Penueño volumen d e elución

Abraskin y cols. (39), estudiaron la influencia

de la dosis d e radiación en el rendimiento de elución

50

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encontrando que en los generadores de columna húmeda

a l incrementarse la d os is d e radiacción decrece el

rendimiento de e l u c i ó n . La mayor parte de la dosisproviene del ~ Cuando hay una alta actividad de9 9 99wMo— T c en l a interfase entre la alúmina y la so-

lución a c uo s a ,. s e producen reacciones químicas indu-

cidas por la radiación’.

La radiación descompone l as moléculas d e agua

presentes produciendo radicales libres y especies ex-

tremadamente reactivas c o m o H, HO, H 202, H2, electro-

nes solvatados qu e producen reacciones de oxidación

y reducción.

La reacción que más interviene en la reducciórr

del rendimiento d e e lu ci ón , e s la reducción d el 99w9k

del99mTc O — con estado de oxidación 7 a valores de

4 .oxidación menores (4 ó 5). Estas especies como ¶ 1 k 02

(insoluble) o especies más negativamente cargadas se

unen fuertemente a l a superficie de l a alúmina impi-

diendo que s e arrastren durante l a e l uc i ó n.

La experiencia e n el u s o d e generadores d e Mo—c o n alúmina c o m o material adsorbente y solución

salina como eluyente, muestra q ue hay una significati-

va reducción inducida por la radiación q ue produce un

incremento d e las especies d e 9 9m2c n o eluibles c oi r

la consiguiente pérdida de rendimiento de e l u c i ó n .

En algunos estudios se han considerado lo s elec-

trones hidratados como la s especies causantes d e la

reducción, por l o q ue se recomienda la utilización

d e agentes c o m o iones nitrato, iones d i c r o m a t o , oxi-

geno y ó x i d o nitroso q ue han d a d o buenos resultados

e n e l mantenimiento d el rendimiento de elucióxr (40).

5 1

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‘uede utilizarse también otro mecanismo para impe-

dir la térdida de rendimiento de elución consistente en

la adición de sustancias oxidantes en el eluyente c onla finalidad d e que oxiden las especies reducidas d e

99wTc basta s u máximo estado de valencia. En este sen-

tido se han propuesto sustancias como, dicromato e í ó n

hipoclorito, p ero s u utilización está restringida por

s u toxicidad y también i o n e s nitrato (41) p e r o el man-

tenimiento de l os niveles d e e st os iones e n el genera-

dor presenta ciertos problemas técnicos.Para evitar el efecto nocivo q ue l a presencia d e

agua e n la columna ha demostrado ejercer sobre el ren-

dimiento de elución se han dise5ado generadores de co-

lumna s ec a e n los q ue se asegura el secado d e la co-

lumna entre las eluciones consiguiendo c a n t i d a d e s muy

pequeMs de humedad (42).

Estudios realizados por B o y d y Mattews (43), con-firmaron q ue la eliminación de l suero salino residual

d e la elución c o n a i re o Nitrógeno aumenta sensiblemen-

te el rendimiento d e elución y asombrosamente mostraron

tambiénq un cierto incremento si se lava la columna c o n

agua, lo q ue nos inclina a pensar q ue l os i on es cloru-

r o también desarrollan un efecto nocivo para e l genera-

dor.

Esta hipótesis fué confirmada cuando se realiza-

ron estudios c o n sulfato sódico o perclorato sódico

c o m o solución eluyente en lugar de solución salina

observando~e un alto rendimiento de e L a c i ó n .99m

La reducción d e l as especies de Tc puede también

s er causada por l o s g as e s r e d u c t o r e s , producidos como

consecuencia del efecto de l a radiación sobre sustan—

52

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cias nlásticas que se utilizan en la producción de los

generadores, por lo que se recomienda controlar exhaus-

tivamente todos l os componentes plásticos c on solución

de permanganato diluido comprobando si éste se reduce

a M ¡ x O2~

Otra forma d e impedir el efecto reductor es l a in-

corporación en e l lec ho d e alúmina de sustancias capta-

doras de electrónes hidratados. En un primer momento se

utilizaron iones dicromato y más recientemente Boyd y

Matthews (44) propusieron la utilización d e nitrato de

plata debido a la conocida capacidad de reacción c on

electrones hidratados y átomos d e Hidrógeno para formar

Plata metal qu e exhiben l o s i o ne s plata:1•

. A g - 4 - e —4 AgAg~ + H —t Ag+H

Además l a Plata p u e d e actuar c o m o catalizador d e l a des-

composición de l peróxido d e hidrógeno produciendo Oxige-

no de acuerdo con < l a e c u a c i ó n :Ag

HO —~ HO + 1/ 2 0222 2

De esta forma, c a n t i d a d e s significativas d e peróxido de

hidrógeno se descomponen produciendo Oxigeno que es al-

tamente beneficioso en el mantenimiento de altas eficien-

c ia s d e e lu ci ón .L os problemas d e t ip o mecánico como, ensamblado de-

fectuoso d e los componentes de l generador pueden produ-

cir eluciones incompletas por pérdida de la herrnetici—

dad d e l s i s te m a. También se pueden producir problemas

mecánicos en el l ec ho d e alúmina durante el proceso d e

autoclavado, produciendose canaliculos qu e utilizará

el eluyente quedando p a r t e de la superficie d e alúmina99 w -

s in acceso para este, permaneciendo el T c s in e lu ir .

53

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L os compuestos orgánicos pueden también afectar

el rendimiento de elución p or l o que se recomienda qu e

la solución salina utilizada para la elución se prepa-re c on agua y cloruro sódico c on el máximo grado de

pureza posible < 45, 46, . 4 7 , 48, 49 ) .

Algunos contaminantes orgánicos provienen del ma-

terial plástico utilizado para la fabricación de algu-

nos componentes del generador como columnas y tapones

que tras sufrir el efecto de la radiación, desprenden

gases c on efecto reductor qu e afectan e n g ra n medidaal rendimiento d e e l uc i ón .

También se puede ver disminuido el rendimiento de

elución si se utilizan volúnrenes de elución muy pEqus—

i f o s ocasionados por viales de vacio deficientes. Ea lo s

99generadores que se utilizan Mo de f i si ó n, e s te pro-blema no reviste gran importancia ya qu e e n el primer

mililitro eluido se extrae gran p ar te d e l a a ct iv id ad ,

p ero l a elución d eb e s er com~leta si se desea alcanzar

el máximo rendimiento y sobre todo rara q ue l a columna

permanezca seca hasta la siguiente elución.

10.1.2 Cálculo d el rendimiento de elución

E l rendimiento de elución debe controlarse e n c ad a

uno de l os generadores d e c ad a lote, ya que viene deter-

minado por algunos factores d e t ip o individual (mecáni-

c o s ) además d e colectivos ( pureza de la solución e l u —

yente, radiolisis, e t c . ) .

Para determinarlo se d eb e e lu ir e l generaaor ob-

servando si la elución es completa y medir e n un cali-

brador d e dosis l a actividad d e 9 9m 20 obtenida comparan-

dola c on la resultante de la aplicación d e l a fórmula

5 4

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(1) que s e considera el 100%.

1 0 . 2 Curva de Elución

10.2.1 Definición y factores determinantes

La curva d e elución es la representación gráfica

de la actividad de 9 9 ’ ~ T c extraida c on diferentes volú-

menes de solución eluyente.

Es un factor importante en la calidad del eluidoobtenido ya q ue d e e ll a depende la concentración ra—

radiactiva.99

L os generadores fabricados c on - Mo producido porreacción ( n,Y) presentan una curva de elución p o c o fa-

vorable, ya qu e a l utilizar 9 9M o d e actividad especifí—

c a baja, necesitan una gran cantidad de alúmina para que

se l l e v e a cabo el proceso de adsorción y por lo tanto

se necesita un volumen d e solución salina elevado, para

lavar la columna y extraer el 9 9m TC . T od o l o contrario

9 9ocurre c on l os generadores producidos c o n Mo d e f i si ó n,

99ya qu e a l tratarse de M o d e actividad especifica muy

alta se adsorbe e n una pequeffa cantidad de alúmina q ue

es accesible más facilmente al eJ.uyente, utilizandose

cantidades más reducidas d e e st e ( gráfica 10.2.1.1 ) .

En un estudio publicado por Pallais y c o l e . (50)

se observó qu e utilizando columnas c on 20 m m . , de altura

d e alúmina se obtiene el 90% de la actividad d e

eluyendo c on 2 . 5 ml.,de solución s al in a. L a disminución

d e la altura a 15 m m . , no presenta casi ningún efecto so-

bre la curva de e l uc i ón , p e ro si se incrementa a 25 m m . ,

e j . volumen necesario para extraer el 90 % d e la actividad

55

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actividade luida

10 0

9 0

80

70

60

50

40

.3 0

20

lo

o

Gráfica 10.2.1.1 — Típica c ur va d e elución p a r a

9 9generadores de Mo de fisión

99y M o (ncC)

2 4 8 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 20 22

volumen d e elución ml.

56

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es de 4m1.

Es importante q ue l os generadores presenten una

curva de elución f a v o r a b l e , es d e ci r , q u e la activi-dad de 9 9 m T c se extraiga e n el menor volumen posible

d e e l ui d o, ya qu e existen- técnicas médicas q ue se rea-

lizan c on soluciones muy concentradas de

10.2.2 Determinación de l a curva d e eLación

La curva de elución se determina mediante elucio—nes consecutivas d el mismo generador c on cantidades

ascendentes de solución salina ( 1 , 2 , 3, 15)

m l . , y representando la s actividades d e 9 9m2 c extraidas

( la s d e c ad a elución y l a s acumuladas ) , frente a los

m l . , de eluyente utilizados. La s fracciones extraidas

deben medirse en un corto per<odo d e tiempo para evitar

diferencias debido a l d e ca y , o corregirse este para ca-

da una d e las medidas.

99w1 0 . 3 pH d e la solución de T o eluida

10.3.1 Imtortancia

El pH de la solución d e99mTc debe encontrarse

siguiendo la normativa de l a Farmacopea Europea entre

4 y 8 mientras qu e l a Farmacopea Americana especifica

q ue d eb e estar comprendida e n tr e 4 . 5 y 7. 5 ( 5 1 , 52 ) .

Es importante controlar e l pH de l as soluciones99w

d e T c ya qu e si n o se realiza bien e l proceso de la-

vado tras la carga de la solución de ~Mo el p H puede

quedar excesivamente 4 c l d o .

5 7

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Si el pH n o e st á comprendido e n tr e e s to s v a lo r es ,

se pueden producir bajos rendimientos d e marcaje de ra—

dio±’ármacos, q ue se encuentran disponibles e n e l merca-do e n forma d e “ Kits “, (reactivo preparado para qu e

s e realice e l marcado mediante la simple adición de la

solución de 99mTc ) , y que influyen en su composición2

Sn , cuyas propiedades químicas varian mucho con el

p H. Por otra parte, el pH p u e d e interferir de manera

especial e n l os radiofármacos q ue incluyezr e n s u compo-

sición sustancias coloidales como coloide de e s t a i f o ysulfuro coloidal llegando incluso a producir la preci-

pitación de é s t o s .

10.3.2 Determinación d el pH

El pH s u e l e determinarse e n el segundo eluido de

dos consecutivos para evitar tomar muchas medidas deprotección radiológicas, utilizando para ello pH—metro.

10.4 Pureza Química

10.4.1 Tipos d e impurezas qu e pueden aparecer e n l o s

eluidos

99m

Las soluciones de Tc pueden contener ciertas

impurezas químicas provenientes del lecho de alúmina

utilizado, d e las soluciones utilizadas e n s u nrepa—

ración o de l eluyente q ue pueden actuar en detrimen—

. t o : d e l efecto de la aplicación clínica d el radiofár—

m a c o .

La impureza química más c o m ú n , c om o e s sencillo

s u p o n e r , es Jiuminio. L os cationes de AluminiO se

58

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forman durante la adsorción d el 99Mo a l a alúmina al

someter a esta a c1ondiciones de pH fuertemente ácido.

Sin embargo en el posterior lavado d e l a columna debe

3+eliminarse el Al p r o d u c i d o , dependiendo la cantidad

de residuo remanente de la ejecución d e l l a va d o.

Se han propuesto algunos mecanismos de tratamien-

to de la alúmina antes de s u utilización para hacerla

más resistente a l a s condiciones de p H ácido disminu-

yendo s u solubilidad, que incluyen tratamientos a al-

tas temperaturas y módificaciones d e t i p o q uí mi co .

3 4 -La s concentraciones de A l permitidas por la

Farmacopea d e Estados Unidos s on de 20/lg de A l3 /

i ñ í de solución para l os generadores fabricados c on

9 9M o d e irradiación y í0,Mg d e A13+ /ml de solución99

para lo s fabricados c oi r M o de f i s i ó n . En la Farma-copea Europea sólo se h a c e referencia a niveles de

3 +

2Oftg de Al ¡ml de solución, sin especificar.A pesar d e e st as recomendaciones, ha quedado de-

mostrado q ue cantidades bastante menores q ue l as men-

cionadas pueden interferir en ciertas técnicas clíni-

cas.

Weinstein y Smoak (53) descubrieron que contami-

naciones muy bajas de Al3 , incluso de 5»g/ml pro-

ducen aglutinación de hematíes e n l a s técnicas de mar-c a j e “ in vitro”. Su s observaciones fueron confirmadas

por Lin y c o l a . ( 5 4> q u e incluso sugirieron un posible

mecanismo para esta interacción, consistente e n la for-

mación de puentes d el Al3 entre lo s hematíes cargados

negativamente a pH bajo “ in vitro “, considerando

qu e l a producción d e e st e fenómeno a nivel intravas—

cular es altamente improvable ya que n o se d an l as con-

diciones necesarias

59

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Chaudhuri (55, 56) detectó alteraciones biológi-

cas en la distribución de 99wTc — difosfonato prepa-

rado en presencia de 5O~.Mg/ml de Al. Más recientemen-

te Shukla y cols. (57) han sugerido que la presencia

de cantidades de Al3 tan pequeffas como 4J<dml pro-

ducen complejos d e ~ “perteneciato — a l u m i n i o ” , presen-

tando también evidencias de alteraciones cromatográ—

ficas y en la biodistribución de las especies de per—

teneciato preparadas en presencia de iones aluminio.

Una posible explicación para los dispares resul-

tados q ue podemos encontrar e n l a bibliografía es l a

posibilidad de hidrólisis de lo s complejos formados

c o n Tecnecio y A l u m i n i o . Shuicla considera q ue e st e pro-

c e s o de hidrólisis se realiza a l as 4 horas de s u for-

mación volviendo a obtenerse biodistribuciones norma-

les.

Para impedir estos efeútos nocivos del A13+ al-gunos autores h a i r propuesto la utilización de agentes

secuestrantes c o r n o EDTA ( 5 8 , 59).

Otras impurezas qu e pueden encontrarse en las 50-

luciones de 99mTc s on l os aditivos affadidos a la co-

lumna d e alúmina y sustancias adicionadas a las solu-

ciones eluyentes para incrementar el rendimiento d e

elución c o m o hipoclorito, peróxido de hidrógeno, d i—

cromato, etc.

También se han detectado serios problemas produ-

c i d o s por la rresencia d e contaminantes d e t ip o orgá-

nico originados a partir d e componentes p l á s t i c o s . E n

un estudio publicado p o r Turco y cole. < 60 ) s e compro-

bó la presencia de diisooctil ftalato q u e p u ed e reaccio—

99wnar c on l as especies de T c compitiendo cow otrosligandos e n presencia de agentes reductores, producien—

60

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do bajos rendimientos d e marcaje.

S e han detectado considerables c a n t i d a d e s d e c on —3 - 1 -

taminación de A l en eluidos provenientes de genera—9 9dores fabrica4os con M o producido por reacción’ (n,Y).

En un estudio publicado por Weber y cols. (61), se de-

tectaron concentraciones de hasta 40 ppm, e n e st e t ip o

de generadores.

Por otra parte un estudio comparativo de generado-

res d e varias c a s a s comerciales realizado por Winterg y

Kristensen (62>, puso de manifiesto que todos ellos pre—3+

sentaban niveles de Al inferiores a 0 ,2 ppm.

Debido a l a amplitud d e l os efectos nocivos que

se pueden derivar de la incorporación de diversas sus-

tancias para mantener altos rendimientos de elución y

marcaje, actualmente se tiende a reducirlos al máximo

compatible c on ’ el buen funcionamiento d e l os generado-

res.

10.4.2 Determinación d e rureza química

Desde el punto de vista d e control d e óalidad d el

eluido del g e n e r a d o r , sólo se determina la concentra—3+

ción d e Al , ya q u e o tr o s contaminantes d e t ip o quí-

mico q ue se pudieran presentar se valoran previamente,

controlando l as materias primas y el material auxiliar

de fabricación.

Existen varios métodos para determinación de Al3 ,todos e l l o s basados en métodos colorimétricos, y a q ue

el A l3 presenta gran facilidad de formación de compues-

tos coloreados.

E l método tronuesto por la Farmacopea Europea

está basado en la formación de un comnuesto coloreado

61

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de A l3 4 en presencia d e Cromazurol, comoarando la inten-~-

s i da d d el color producido c o n el aue produce una solución

standard de concentración de A13+ c on oc id a. L a técnica

detallada es la s i g u i e n t e :En un t ub o d e 12 mm de diámetro interno se mezcla

1 ml de solución buffer de acetato a pH 4 . 6 c o n 2 m1 de

solución de eluido preparada como dilución 1 /l o e n agua

nara i n y e c c i ó n . Se adicionan 0 . 0 5 ml d e solución a l í ~ t

de Cromazurol. Pasados 3 minutos se compara la intensi-

da d d e la coloración con la producida usando 2 ml d e

solución standard de 2 ppm tratada de l a misma forma

qu e el eluido (20 p p m ) . Esta técnica a s í descrita e s me-

ramente semicuantitativa, p e r o puede utilizarse de forma

cuantitativa midiendo l a absorbancia en un esnectrofotó—

metro y preparando una curva standard c o n concentracio-

nes conocidas d e Al>.

Existe otro método descrito en la USP X XI q ue si

qu e es cuantitativo ya q ue se basa e n l a medida d e l a

absorbancia d el compuesto coloreado p r o d u c i d o . Esta téc-

nica consiste e n l a preparación de do s tubos de 50 ml

c o n 3 g ot as d e naranja d e metilo, 2 g ot as d e hidróxido

amónico 6 N y afladir gota a g o t a ácido clorhídrico has-

ta alcanzar un c o lo r r o jo persistente. A u no de l os

frascos se adiciona 25 ml de tioglicolato sóaico y a l

otro 1 ml de l a s al disódica d e l á c id o etilendiaminote—

t r a c e t i c o . Se aE¶aden 5 ml de ericromocianina y 5 ml de

buffer acetato completando c o n agua hasta 50 ml. Inme-

diatamente se debe determinar la absorbancia a 53 5 nm,

en un espectrofotómetro a d e c u a d o , de la solución de

tioglicolato utilizando l a restante c o r n o b l a n c o . A con-

tinuación se renite la lectura utilizando una alicuotade 1 m l de la solución d e eluido y otr a d e l a solución

s t an d ar d. L o s dm1 d e AlJ+ se calculan mediante l a

62

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formula:

T s

Donde: Tu absorbancia de l a solución c on

eluido

Te = absorbancia de la solución standard

3 +

La solución standard d e A l se prepara disolviendo

35,17 mg d e Sulfato de Aluminio y Potasio decahidrata—

do y completando hasta 1 l it ro c on agua, de e s t a for-

ma c ad a m l de solución contiene 2/«g d e A l u mi n i o.

La Farmaconea Americana describe también un mé-

t od o d e determinación de metil etil cetona para lo s

eluidos obtenidos d e generadores basados en el proce-

dimiento d e extracción liquido — liquido q u e n o vamos

a detallar aquí, ya q ue e n Espafia n o se comercializan

e s te t ip o de generadores.

Existen otras técnicas para determinadión de Al 3

descritas e n l a bibliografía como la publicada por Finn

(63 ) , que se basan como las anteriores e n l a formación

de un compuesto c o lo r ea d o, e n e s te caso c on á ci do a u—

rintricarboxílico. Se trata d e una técnica m ás comple-

j a q u e las anteriores ya q ue incluye calentamiento d e

la solución y un gran número de pipetees. El límite

d e detección para esta técnica utilizando 1 ml de so-

lución d e eluido e s d e 1 ppm d e A l 3

Actualmente existen IC it s ya preparados q ue inclu-

yen tiras d e papel indicador y solución standard de

concentración d e A l3 conocidas l o q ue simplifica mu-

cho la s técnicas de control rutinario de lo s genera-

dores fabricados disminuyendo m uc ho l a maninulación d e

l os eluidos y la s técnicas de rrotección radiológica

q ue deben considerarse en el r e s t o de l as técnicas an —

63

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teriormente mencionadas. En e st e c as o l a determinación

consiste unicamente e n l a comparación d el c ol or rosado

producido p o r una gota de eluido sobre el papel indica-dor c on el producido por una gota de l a solución stan-

dard de concentración de Aluminio conocida q ue d eb e s er

más intenso.

10.5 Pureza radioqulmica

10.5.1 Definición e importancia

Se define c o m o pureza radioquimica l a proporción99m

d el T c presente e n el eluido que se encuentra e n ± ‘o r —

ma d e 99mT O

4 99La elución de un generador qu e consiste en Mo99m

adsorbido e n una columna enrone la separación de ¶ 1 k

en forma d e perteneciato. A pesar de q ue el 9 9w Tc e n

forma de perteneciato se encuentra en s u estado más es-

t ab le d e valencia ( 7 ) , s e han d e t e c t a d o , e n lo s e l ui d os ,

9 9m T c c on o tr os estados de oxidación menores.

Veseley y Cifka realizaron un estudio de pureza ra—

dioquimica s o b r e un gran número de generadores encontran-

d o valores superiores al 90% e n todos l os c as os , pero

99wdetectaron especies d e Te r e d u c i d a s , q ue quedan smieluir en la columna, produciendo bajos rendimientos de

elución aunque no se detecten en el e l u i d o .

Los generadores q ue llevan s u s t a n c i a s qu e protegen99w

a l T c de l as reacciones de reducción inducidas radio—

liticamente, generalmente nresentan una pureza radioqui—

mica sutierior al 95%.

La pureza radioquimica debe considerarse d e g ra n

inportancia e n la calidad d e l os e lu id os , ya q ue e sp e—

6 4

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c ie s d e 99mTC diferentes d e perteneciato pueden compe-

tir c on é ste en el mareaje de radiofármacos producien-

do bajos rendimientos de marcaje y distribuciones bio-

lógicas anómalas.

10.5.2 Determinación de nureza radioguimica

Se han descrito muchas técnicas analíticas para

determinar la pureza radiocuimica, c o m o las propuestas

por Shukla <64) y más recientemente por Shen (65), pe-ro vamos a describir má s amníjaniente las técnicas pro-

puestas por la Farmacopea Europea y Americana U 3 2

X XI q ue consideramos de más interés.

La Farmacopea Europea describe un método de cro-

matografía ascendente en p a p e l , aplicando muestras d e

5 > 4 - 1 y desarrollando la cromatografía durante 2 horas

c on metanol al 85% y dejando secar el papel antes d emedir la radiactividad de cada una d e l as fracciones

c on un detector adecuado. Utilizando esta técnica el99w

20 o — presenta un Ef alrededor d e 0 ,6 y el porcen—4

taje de pureza radionuclei&ica as í obtenido d eb e s er

superior a l 95 % d e la actividad total.

El método descrito por la 1 3 S F X XI e s s im il ar . Se

utilizan muestras d e aproximadamente 20.000 cuentas

por minuto depositadas a 25 mm de u no de lo s extremos

de tiras cromatográficas d e 25 1 30 0 mm, desarrollan—

d o s e la cromatografía con una mezcla de 80 volúmenes

de acetona y 2 0 d e á ci do clorhídrico 2 N. El R±’para99w

el T c O — b aj o e s ta s condiciones es de 0,9.4

Existen técnicas simplificadas para el control depureza radioquimica en las que se utilizan tiras cro—

matográficas de taniaflo más reducido y papel cromato—

65

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


gr4fico qu e permiten l a realización de la cromatogra—

f i a e n un tiempo más reducido.

En este sentido se pueden utilizar tiras d e 1 ,5* 3 0 c m d e papel Whatman n2 1 o papel impre~iado c on 2

silicagel con solventes como metanol 8 5% o suero sa-

l in o q ue permiten obtener lo s resultados e n menos d e

30 mm.

En la tabla se detallan estos métodos junto c on99mlo s Ef de T e O — e n c ad a c a s o .

4

99wSolvente Soporte T.Desarrollo T.Secado Ef T c 04~

Metanol 85% Whatman nQl 10 mm 15 mm 0 , 5 5

Suero salino ITCC—SG 20 mm í hora 1

Tabla 10.5.2.1 — Métodos cromátográficos utiliza-

d os para e l control de pureza ra —

dioquimica.

El procesado de l as cromatografias una vez seca-

da s puede realizarse por dos mecanismos diferentes:

— C o n - t a j e d e pequeflas porciones horizontales d e

la tira en un calibrador de dosis tradicional.

— Utilización de rañiocromatógrafos o analiza-

dores lineales más o menos sofisticados, algu-

nos c o n sistemas ordenadores e impresoras, que

cuentan toda la tira simultanesaente y grafican

los resultados c a l c u l a n d o el % de pureza radio—

química directamente.

También han s i d o descritas técnicas cromatográfi—

c as q ue se realizan c o n t ir a s de papel d e tamaHo e x—

66

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tremadamente reducido, llegandose a utilizar papel de

0 ,5 x 5 c m y viales d e 10 ml e n lugar d e cubeta c r o —

matográfica. Esta técnica es muy rápida s o br e t od o por-

q ue la tira s e corta unicamente en do s fra~nentos qu e se

cuentan.. Esta técnica, si bien se puede considerar vá-

lida para controles rutinarios no se puede considerar

idónea si se desean obtener valores muy e x a c t o s .

10.6 Pureza radionucleidica

10.6.1 flefinición e importancia

Se entiende por pureza radionucleidica la propor-

ción de la radiactividad presente en la muestra que c o —99w

rresponde a T e.99mEl T e ha s i d o seleccionado rara su utilización

en medicina nuclear debido a s u s excelentes propieda-des químicas y biológicas que permiten la administra-

c i ó n de actividades relativamente a lta s, s in q ue e st o

implique un a l to g ra d o de exposición a la radiación pa-

ra e l paciente. La presencia d e otros radionúclidos

contaminantes e n la solución d e s 9 m T c puede incrementar

la exposición d el paciente hasta limites inadmisibles

por l o q ue deben s e r minuciosamente determinados.Desafortunadamente l as impurezas qu e más pueden

contribuir al incremento de la dosis de exposición s o n :

lo s radionucleidos de emisión 0< y qu e son lo s más

difíciles de detectar y cuantificar. Lo s productores

de ~~Mo deben mantener altos standards d e calidad e n

la producción de este isótopo para evitar la presencia

de estos isótopos de características indeseables para

67

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


la utilización c l í n i c a .

Por otra parte los usuarias del generador pueden

influenciar el contenido radiouucleidiao de los elui—d o s , si no se atienen extrictamente abs instrucciones

de utilización que deben s e r especificadas ampliamente

por el fabricante en las instrucciones.

En la literatura se encuentran muchos artículos

s o b r e detección de impurezas radionucleidicas en el

9 9 m T c elutdo de generadores cromatográficos, estando

en g en er al , l a naturaleza d e l as impurezas determina-da ocr la procedencia d el 9 9M o utilizado para s u fabri-

c a c i ó n : (irradiación o f i s i ó n ) .

9910.6.1.1 Generadores q ue utilizan Mo ( n¿C

Sa pureza radionucleidica d e l as soluciones d e

99w 9 9Te provenientes de Mo producido por reacción( n , ’ C ) viene definidt p or la pureza de l Mo utiliza-

d o c om o blanco de la reacción. La presencia de mate-

riales extraifos aún en c a n t i d a d e s t r a za s : , en el ma-

terial blanco, pueden producir tras la activación n e u —

trónica radionúclidos que pueden aparecer contaminando

e l 9 9w T c eluido. Por lo tanto es de vital importancia

qu e se utilicen blancos d e exttemada pureza para obte-

ner eluidos d e alta pureza radionucleidica.99

La impureza radionucleidica más común es Mo q uepuede aparecer e n el eluido por d os mecanismos dife—

rentes, desadsorción o asociado con fra~nentos de alú-

m i n a . Estos mecanismos pueden minimizarse pretratanfio

la alúmina a altas temperaturas, adicionando sustan-

c i a s que favorecen el mecanismo d e adsorción 99Mo —

68

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alilmina y utilizando filtros qu e retienen l a a l ú m in a ,

si bien estos tratamientos no s on necesarios e n l o s

99generadores de M o ’ de f i s i ó n .Si se espera el tiempo necesario para q ue el

decaiga hasta un nivel insignificante se pueden

identificar impurézas radionucleidicas de periodo de

semidesintegración más largo. Se han publicado varios

trabajos en este sentido, de los que se deduce que los

niveles de contaminantes radionucleidicos difieren en

gran medida dependiendo del generador estudiado.

Meinhold y cola. (66) describieron dos diferentes9 9t ip os d e generadores de M o ( n,y ) ; un tino donde l a

impureza radionucleidica predominante es l34o~ y otro110w

d o n d e predomina Ag. E s t o s autores no se explicaron

l a aparente mutua exclusión de e s t o s isótopos qu e por

otra parte provenian de generadores de un único fabri—

c an t e .

Finck y Mattson <67) propusieron una posible ex —

plicación basada e n la diferente capacidad d e elución

d e e st os isótopos dependiendo del volumen de eluyente

q ue atraviese el lecho de alúmina. Algunos radionucli—134

d os como O s s o n rapidamente eluidos de l a columna

y s u concentración tiende a disminuir si se incrementa110wel volumen d e e l uc i ó n. Sin embargo Ag alcanza su

máximo nivel en e l eluato cuando un gran volumen de

eluyente ha alcanzado la c o l u m n a .

Esto explica l os resultados obtenidos por Meinhold1 34 110w

y c o l s . , ya qu e l a predominancia de C s 6 Ag, de-

pende del volumen de eluyente utilizado en el lavado

d e la columna.También s e ha descrito la presencia de otros conta—

69

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99minantes e n l os generadores d e M o ( n,Y ) , como9 5 124

Z r y Sb cuantificadas por Wood y Bowen (68 y .

Billinghurst y Hreczuch (69) insistieron e n l anecesidad d e un estricto control de pureza radioqui—

mica al encontrar productos de fisión en los eluidos

99d e generadores de Mo < n, W Y producidos por contami-nación d e Uranio e n el blanco de Mo.

l 0 . 6 . l . 2 ~ Generadores qu e utilizan 9 9M o d e fisión

Los generadores qu e utilizan ~Mo de fisión pue-

den presentar contaminaciones d e o tr o s radionúclidos

producidos e n el proceso de fisión y elementos emiso-

res gamma.99 99 w

Además de M o, en l as soluciones de T c se pue-den encontrar lo s siguientes emisores gamma

13 1 132 1 12 1 1214 1, Ag, P d,

14 0 95 1 03 1 37La, Zr, Bu. y Os.

. 1 3 7

El O s es la única d e e st as impurezas q u e d e ca e

progresivamente al incrementar el volumen de e l u c i ó x r .

debido a l a . gran facilidad q ue presenta para e l u i r s e ,

134d e f o r n i a análoga a l o q ue ocurre c o n O s en l os genera—9 9dores de Mo ( n,C ) .

111La Ag alcanza s u máximo de concentración e n e l u —

ciones más tardías, l o q u e p on e de manifiesto s u mayor

afinidad por la alúmina.

El 103Re 9 5 Z r / 9 5 N b , 140Ba/140La y 13½, incre-

mentan su concentración al aumentar la e da d d el genera-

dor, debido en gran p ar te a l decay d e l 9 9 Mo lo q ue su-

pone menos producción de 9 9 rn T O .

7 0

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112 132

La Ag y 1 son contaminantes cuya concentra-

ción p u e d e verse influenciada por el régimen de elución

seleccionado por el usuario y particularmente por el1 32periodo intereluciones. El 1 proviene del 1 3 2 T e ab-sorbido e n l ec ho d el g en er ad or ; similarmente la 112 Ag

112deriba de Pd. El crecimiento y la cantidad de l32~

1 12y Ag eluible es función del tiempo, existiendo fór-

mulas matemáticas (70) q ue predicen la s concentraciones

d e e st os isótopos en sucesivas eluciones a partir d el

valor de pureza nucleidica de la primera e l u c i ó n . De—11 2

bído a q u e t an to Ag c o m o 13% tienen un periodo de

semidesintegración menor al del 9 9m T c, l os regímenes

de elución frecuente producen eluidos más contaminados.

L os contaminantes < 2 emisores más frecuentes s on89 90

S r y Sr. En un estudio realizado por S o d d y ?ort—89 90

man se detectaron valores de S r y Sr inferiores e n :

tres ordenes de magnitud a los niveles considerados a—ceptables (7l~.

L os emisores alfa q ue se pueden detectar e n l os99

eluidos nrovenientes d e generadores de Mo de fisiónson: 2 3 %. ~ 2 3 8 v . y 23g~ Estos radionúclidos s on

atribuibles tanto al Uranio utilizado c o m o a lo s pro-

ductos de la activación neutrónica, s e g i ~ n l a r e a c ci ó n :

23% (~ Pu2 3 8 v (n¿( Y —4 2 3 9 N p ( 3 239

99

El procesamiento químico d el Mo p r o d u c i d o , c on

el fin de separar la s impurezas reduce sensiblemente

la presencia de é s ta s , p e ro persiste la nosibilidad de

qu e algunas de ellas persistan y se detecten después

en la solución de 99mTc e l u i d a .

71

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


10.6.2 Determinación de nureza radionucleldica

Existe gran variedad de métodos para determinaciónde la pureza radionucleidica de las soluciones de 99wTc’.

Aquí vamos a hacer referencia a lo s más importantes.

El método descrito por la Farmacopea Europea des-

c ri be d os tipos de test qu e deben realizarse:

10.6.2.1 ! P e s t preliminar

Se utiliza para obtener una estimación adecuada

antes de l uso de la solución inyectable. Consiste e n

determinar e l espectro gamma d e una muestra de 1 mCi

(37 MB~ Y utilizando un detector de ioduro s ó d i c o , blin-

dando el vial que contiene la muestra c on p lo mo d e 6 mm

de e s p e s o r . La resnuesta en la región d e medida corres-

pondiente a 740 SeT (fotones d e 9 9M o ) n o d eb e excederde la obtenida utilizando 1 Ci (37 GBq ) de solución

standard d e 9 9M o medida e n l a s mismas condiciones, cuan-

do ambas medidas se calculan c on referencia al d í a d e

administración.

10.6.2.2 T e s t definitivo

Se debe retener la muestra durante el tiempo nece—99w

sano para qu e la actividad de T c decaiga lo suficien-

te para permitir la detección de impurezas radionucleidi—

cas.

Se deben determinar los siguientes radionúclidos:

Molibdeno — 99.— Se realiza e l espectro gamma de

la muestra, en un es~ectr6metro gamma apropiado calibra—99

do previamente e n una solución standarizada de Mo.

72

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Lo s fotones más preeminentes tienen energias de 0,181

MeV, 0,740 MeV y 0,778 M e y .

l o d o—

131.— Mediante determinación d el espectrogamma, en un espectrómetro gamma previamente calibrado

con una solución atandarizada d e 1 31 L os fotones más

abundantes tienen una energia d e 0 ,3 65 M eV .

Rutenio — 103.— Determinando el espectro gamma de

la muestra en un espectrómetro gamma, previamente cali-

brado c on una solución standarizada de 1 03 Ru . L os fo-

tones más abundantes s on l os deaiergia 0 , 49 7 M e V.Estroncio — 89.— S e d eb e determinar mediante un de-

tector apropiado para radiación beta en comparación con89

una solución etandarizada de Sr. Generalmente es nece-

s a r i o realizar un proceso de separación química ya que

la solución standard y l a muestra deben compararse e n

la misma forma filsica y q u í m i c a . La emisión beta más

abundante e s d e 1,492 M e V .

Estroncio — 90.— Determinando s u presencia median-

te un apropiado detector para rayos beta. Para distin—90 8 9guir la actividad de S r de la d e Sr se compara la

90 90radioactividad d e Y; radionáclido hijo d el Sr, c on

una solución standard d e después de separarlo qul—9 0 9 0

micamente. El Sry el Y decaen por emisión beta de

0,546 MeV y 2 , 2 8 4 MeV respectivamente.

Otros emisores gamma.— Se efectua el espectro ga-

mma d el material decaido, identificando y cuantificando

la s impurezas q ue puedan aparecer.

Emisores alfa.— Midiendo la radioactividad del ma-

terial decaido c on un detector alfa a d e c u a d o , identifi-

c a n d o y cuantificando lo s radionúclidos qu e se detecten.

L os porcentajes de contaminación de c ad a ti po d e

radionúclidos qu e permite l a Farmacopea Europea s on l os

73

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siguientes:

Molibdeno—

99lodo — 13 1

Rutenio — 1 03

rstroncio — 89

Estroncio — 9 0

Alfa emisores

Otros emisores gamma

0,1%s,ío~~%

6,ícC5%—6

6 , 1 0 %

1,

0,01%

La Farmacopea d e Estados Unidos ( USP X XI ) acon—

99sejt determinar Mo y otros emisores gamma en los ge-neradores d e ~Tdo d e i r ad i ac i ó rr y para lo s d e 9 9M o de

f i s i ó n , además d e l os a n t e r i o r e s ; 1311, 1 0 3 R u , 8~Sr,

y otros radionúclidos contaminantes.

Lo s valores permitidos rara e s t a s impurezas sont

Molibdeno — 99

lodo — 131

Rutenio — 103

Estroncio — 89

Estroncio — 90

Otros emisores gamma

Otros radionúclidos

contaminantes

O,15J<Ci/mci de

0,05 Pci/mci de

0,05¡Oi/moi de 99mTc99w0,0006 fiat/mCi d e T c

0,00006/ti/mci d e99w

0, 5 /Oi/mci d e Te

99w0,001 nci/mCi d e T e

Aunque las impurezas gamma presentes en una rimes-

tra s 5 l o pueden s e r medidas exactamente mediante es-

pectroscopia gamma, se han descrito otros métodos qu e

pueden s e r útiles e n estudios preliminares y e n cier-

tas circunstancias.

Una d e estas técnicas f ué propuesta p o r Richards

7 4 .

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y OBrien (72) y consiste e n l a u t il i za c i ór r de una cá-

mara d e ionización para medir l a muestra c on y s i n

blindaje, deduciendo de esta forma la presencia deciertas i m p u r e z a s .

Existe otra técnica que precisa la utilización

de una g a n i ma c é n i a r a <73).

Estos do s métodos presentan la desventaja d e q ue

no son discriminatorios y practicamente sólo indican

la presencia d e contaminantes gamma de alta energia.

La correcta resolución de la comníeja mezcla d e

radioisótopos unicanente p u e d e alcanzarse mediante la

utilización de detectores de alta resolución de Ge ( Li )

utilizados en conjunción c on un analizador multicanal.

El espectro p r o d u c i d o , p ue de s er analizado mediante un

programa de ordenador (74) que identifica y cuantifica

cada u no de lo s picos.

En cuanto a l a s impurezas beta, existe un método

descrito por Sodd y Fortman (71) q ue incluye la adición

de varios carriers que son precipitados y separados e n

una secuencia d e reacciones. Este método es bastante

largo y sujeto a muchos errores ya q ue incluye una sepa-

ración gravimétrica qu e puede s e r incompleta (tendendia

a subestimar el resultado) y puede haber contaminación

c o n otros radionúclidos (tendencia a sobreestimar l os re-

s u l t a d o s ) . La sensibilidad d e e st e método está muy in-

fluenciada por la presencia de actividad d e fondo en

e l aparato de contaje.

L as imnurezas oC emisoras nueden determinarse me-

diante técnicas similares a la ~ropuesta por Vinberg

y Kristensen(75), q ue

consisteen mezclar el

eluido

ec o n 0 , 05 ml de Extran al 1 5 4 y 0,05 ml de agua en undisco d e aluminio de GO mm d e diámetro, evaporando has—

75

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ta sequedad. Posteriormente se mide la actividad e n un

contador adecuado de geometría 2 ¡ - r . La eficiencia d el

contaje obtenido por e s t o s autores f u é d e 45 t 5 % c ontiempos de contaje d e 1 00 0 a .

1 0 . 7 Marcaje de radiofármacos y distribución biológica

Con el fin d e evaluar la calidad de l eluido de Tc—

99w eluido de l generador se debe realizar el marcaje de

radiofármacos y posterior evaluación de l compuesto mar-

c a d o resultante.

En este sentido se determinan:

— Pureza radioquimi.ca del compuesto marcado.

— Distribución biológica de l compuesto marcado.

10.7.1 Control d e rureza radioguimica de l compuesto

marcado

Se define como la proporción de radionúclido pre-

sente en la forma química deseada.

Tanto la preparación como la purificación de un

radiofármaco influyen e n su pureza radioquimica. L as

impurezas pueden aparecer debido a la descomposición

parcial del c o m p u e s t o , a l medio d e preparación, c o n —

centración de a c t i v i d a d , temperatura y tiempo de al-

macenamiento.

Para determinar la pureza radioquimica e s nece-

s a r i o separar l os componentes radiactivos d el siste-

ma , utilizando métodos sencillos y rápidos como son:cromatografía, electroforesis, filtración e n gel.

76

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El método más utilizado por ser el más sencillo

y rápido es el cromatográfico.

La cromatografía es esencialmente un método fí -

s ic o d e separación, en el c u al l o s componentes a se-

parar se distribuyen e n d os fases, una d e e ll as e s un

lecho estacionario, mientras que la otra se mueve por

percolación a través de este lecho. El proceso aroma—

tográfico tiene lugar cot~o resultado de repetidas ad-

sorciones y desorciones durante el movimiento de l os

componentes de la muestra a lo largo del lecho estacio-

nario, alcanzandose la separación gracias a l a s d i f e —

rencias e n l os coeficientes de distribución d e l o s di-

ferentes componentes de la muestra.

Se define “Relación de frente” (Rf) c om o l a re-

lación entre el camino recorrido por la muestra y e l

recorrido por e l s o l v en t e.

Los tipos d e cromatografía más utilizados, debidoa su fácil realización y a l p o c o tiempo qu e requieren

s on l as cromatografias e n p a p el y e n c a p a delgada ins-

tantánea.

10.7.1.1 Cromatografía en napel

Se trata de un método de partición que utiliza

c o m o soporte de l a f as e estacionaria papel Wbatman o

Schleider — S ah ul í. L a partición se lleva a c a b o entre

e l a gu a ( fa se estacionaria) retenida por la celulosa

de l papel y el solvente d e desarrollo ( f a s e móvil).

Es decir, qu e a medida qu e el solvente se desplaza so-

bre el papel se verifica una distribución d el soluto

a cromatografiar, entre el solvente de desarrollo y

e l agua retenida, lograndose as í la separación de lo s

77

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componentes de la muestra, s e g i i n sus resnectivos coe-

ficientes d e p a r t i c i ó n .

Estas cromatografías se realizan utilizando na —

pel Whatman n~ 1 6 3 MM como f a s e estacionaria y ace-

tona c om o f as e móvil. D e esta forma el 99w — T c O —

4libre se desplaza siguiendo a l s o lv e nt e, mientras qu e

e l dompuesto marcado permanece en el lugar de aplica—

c i . ón.

10.7.1.2 Cromatografía e n c ap a delgada instantÁnea

Es un método d e separación qu e se produce debido

a l a retención selectiva d el c om tu es to , q ue depende de l

tipo de c ap a e m ní ta da . E l mecanismo de separación puede

s e r de a d s or c i ón , p a r ti c i ó n, intercambio i ó n i c o , exclu-

s i ó n o una combinación de estos.

La f a s e fija se trata de microfibras de vidrioimpregnadas d e un material adsorbente que p ue de s er s i—

licagel ( ITLC — SGj o á c i d o salicílico ( ITL@ — S A Y .

Estas cromatografias cresentan la ventaja adicio-

nal de permitir la separación d el 9 9w — T c hidrolizado

además de l 99m — T c O — l i br e q u e pudiera contener la4

preparación.

En la siguiente tabla se exponen l os Rf d e e st os

compuestos utilizando diferentes fases móviles y esta-

c i o n a r i a s :

78

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Rf

F a s e estacionaria Lolvente 99m—TcO4 99w Tc—comp. 99w Tc—hidrol.

Whatman nQl

I T L C — SG

Whatman nQl

I T L C — SG

I T L C — SG

85 % metanol

85 % metanol

Sol, salina

Sol, salina

Acetona

0 . 6

1 . 0

0 . 7

0 . 8 5

1 . 0

o:o

0. 0

0. 9

1. 0

0.0

0. 0

0 . 0

0 . 0

0 . 0

0 . 0

79

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10.7.2 Control de distribución biológica de l

comouesto marcado

Debido a la necesidad d e contar con datos estima-

tivos de la localización biológica de un compuesto ra —

diofarmaceútico, c o m o instrumento de seguridad antes

d e s er inyectado a un paciente, se efectuan controles

d e distribución biológica en animales. E s t o s estudios

n o s on extrapolables a los obtenidos e n humanos, pero

si ofrecen un buen modelo biológico en el comportamien-

to d e los radiofármacos.

Estos controles se realizan en ratones o ratas de

laboratorio, adultos d e a mb os sexos, c o n un rango de

peso e nt re 2 5 — 30 g . y 200 — 3 00 g . respectivamente.

La inoculación d el radiofármaco se realiza con

una jeringa d el ti po d e tuberculina c o n aguja tipo

26 0 x 1/2, e n l a s venas de la c o l a previamente dila-tadas por efecto c a l ó r i c o . Se inyectan e n tr e 0 , 05 —

0,10 ml en ratones y 0,10 — 0 ,2 0 e n r at as .

Transcurrido el tiempo prefijada para c a d a expe-

rimento, se sacrifica el animal y se extraen sus órga-

nos, midiendose la actividad e n c ad a u no de e l l o s .

C on los valores obtenidos d el contaje de la acti-

vidad de cada órgano se calculan e l % dosis/órgano yel % dosis/g d e ó r ga n o.

1 0 . 8 Controles biológicos

Se deben realizar controles biológicos descritos

por l as Farmaconeas Europea y A m e r i c a n a , c o n l a salvedad

8 0

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de que al tratarse de radionúcleidos de neriodo de

semidesintegración muy corto qu e deben utilizarse 10

antes posible, se permite s u distribucióny utiliza-

ción antes d e q ue los controles: d e esterilidad y piró-

genos estén c o m p l e t o s .

N o nos vamos a extender sobre l os detalles de

realización d e e st as técnicas q ue s on de utilización

habitual y d e t od o s conocidas ya q ue no s on el objetivo

d e e st e e st ud io , pero s i recalcamos q ue deben realizarse

extremando la s medidas de protección radiológica, yaq ue se manipulan fuentes de r a d i a c i ó n .

8 1

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111—PARTE EXPERIMENTAL

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C U A D R O D E T R A B A J O

Estudiosrealizados

Paranetros evaluados n~ determinaciones n~ determina— _____________________ 100 200 300mOi clones totales

Y Rendimiento de elucidn.60

I I Curva de eluctón. 60

III Determinación de pr. 600

I V Determinación p u r e z a .

química. 600

Y Determinacidn de pu-

reza radionúcleidica.

VI Determinación de pu-

reza radioquimica. 60

VII Determinación de mar—

c aj e d e radiofármacos

y distribución biológi-

ca.

VIII Controles biológicos. 60

6 0

60

600

600

60

60

600

600

Al azar

60 60

A l azar

60 60

160

180

1800

1800

60

1 80

60

180

82

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1.— Rendimiento d e elución

1.1 Material y método

C o m o control preliminar se efectua la elución de

c ad a u no d e lo s generadores fabricados, utilizando

c o m o eluyente viales de solución salina de 15 mí, c o n

e l fin d e descartar posibles problemas d e t ip o mecÁni-

co, qu e pueden dificultar e l proceso d e elución e in-

c l u s o llegar a impedirlo totalmente.

Una vez descartados e s t o s problemas y retirados

l os generadores que los p r e s e n t e n , se procede al cál-

c u l o del rendimiento de elución e n t re s generadores

d e c a da u no de lo s 6 0 lotes estudiados, un o d e c ad a

actividad e n l a fecha de calibración (100, 20 0 y 30 0

m c i ) .

La s determinaciones se efectuaron siguiendo elsiguiente e s q u e m a :

T ip o d e generador 1 00 mCi 200mCi 3 0 0 m C i

D et. de elución simple 6 00 det. 6 00 det. 6 00 det.

D et. de rendimiento elución 6 0 det. 60 det. GO det.

Tabla 1.1.1 — NP d e determinaciones d e elución simple

y rendimiento d e e lu c ió n .

1.1.1 Eluciones simples

La s eluciones se realizaron transcurridas tres

horas del lavado d e l as columnas en el proceso de

fabricación, utilizando p ar a e ll o viales c on 15 ml de

83

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solución salina e s t é r i l , apirógena y exenta d e partícu-

l as en vial de 22 ml. Lo s viales de vacío utilizados

s on d el mismo ti po q ue l os anteriores.El proceso d e elución se efectua insertando el vial

d e solución salina e n e l orificio qu e contiene d os agu-

jas ( una d e e ll as permite la entrada de a ir e d el exte-

rior a través de un filtro hidrófobo) y a continuación

el v ia l d e vacío e n e l o tr o orificio.

El vial de vacio se inserta ya blindado e n e l in-

terior de un contenedor de plomo de 6 mm de espesorprovisto d e tapa y d e ventana plomada q ue permite apre-

c i a r el volumen de solución extraida.

Debe efectuarse la elución siempre insertando pri-

mero el vial de solución salina y después el d e vacío,

ya q ue d e otra f o r m a , entraria a ir e e n el c i r c u i t o , per—

diendose parte de l yací o , lo q ue produciria eluciones

incompletas q ue dan lugar a bajos rendimientos d e e lu —

ción, provocados por l os fenómenos de oxidación y re-

ducción que se producen e n l a s columnas húmedas.

El inicio de l proceso d e elución se aprecia p o r la

presencia d e burbujas e n el v ia l de solución salina y

se considera concluido el proceso cuando se ha extraido

la totalidad d el s ue ro s al in o.

Este proceso dura aproximadamente 1 minuto, no

obstante se s u e l e aconsejar esperar al menos 5 minutos

para estar completamente seguro de que la columna que-

da seca.

A continuación se inserta un nuevo vial de vacío

para pasar a ire a través de la columna eliminando a s í

la humedad.

Por último se colocan protectores e n l a s agujas

y se precinta el g e n e r a d o r .

84

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1 . 1 . 2 Rendimiento de elución

Se efectua mediante eluciones simples d e l os gene-radores, comenzando a l as 24 horas de la fabricación y

continuando diariamente a la misma hora durante 1 1 d í a s .

D e esta manera se alcanza e l máximo rendimiento de l

generador y se reduce la cantidad de T c — 99m restante

d e l a elución anterior al 1%.

Las eluciones se efectuaron t od o s l o s días a l as

12 horas, midiendo inmediatamente e l T c — 99 w extraidoen un calibrador de dosis Capintec modelo C R O — 1 20

previamente calibrado c on una fuente d e 1 37 Os.

L os valores obtenidos se comparan c on l os valores

teóricos para c ad a ti pa d e calibración q ue se obtuvie-

ron mediante o r d e n a d o r .

Utilizando el valor de la actividad obtenida e n la

primera e l u c i ó n , se pueden calcular mediante el progra-

ma de ordenador los valores qu e se deben obtener e n l a s

s i g u i e n t e s , calculandose a sí l os porcentajes de e l u c i ó n .

E l crograma está confeccionado arlicando la fórmu-

la:

A T c = 0.956 (A~0)0 . (J00í034t ~e~0~ll5SOt)

+ (A~)0 e ~ 11550t

donde:

Sc = actividad de T c — 99w

= actividad d e M o — 99

t = tiempo transcurrido d es de l a anterior elu—

ci ón.

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De esta forma se puede controlar el rendimiento d e

cada generador a partir d e l a primera e l u c i ó n , detectan-

d o posibles problemas producidos entre una elución yotra, debido en su mayor p a r t e a fenómenos de radiolisis

y oxidación — reducción qu e tienen lugar en columnas hú-

medas.

1 . 2 Resultados

1.2.1 Elución s i n r o l e

Sobre un total d e 1 . 80 0 generadores eluidos ( 60 0

d e c ad a actividad estudiada), se detectaron 12 genera-

dores qu e no e lu ia n, l o que representa un 0.6% y 2 7 ge-

neradores c on tiempo de elución superior a 5 minutos o

elución incompleta (1.5%).

De e s t o s 39 generadores detectados e n total defi-

c i e n t e s , se consiguieron subsanar lo s defectos de 20,

realizando d e nuevo l a capsulación de l a columna y en-

samblado de a g u j a s , blindaje d e plomo y contenedor

plástico exterior (4 generadores).

Por l o t an to debieron retirarse unicamente 19 ge-

neradores c o n problemas de elución debido a fenómenos

d e t ip o mecÁnico, lo q ue representa un 1.05% d e l t ot al

d e l os generadores producidos.

L os resultados obtenidos se resumen e n l a Siguien-

te tabla:

86

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n ~ de generadores 5 4

g.r que no eluyen 1 2 0. 6g . con elución lenta

o incompleta 27 1. 5

g . recuperados 20 1. 1

g . retidados 19 1. 0 5

g . correctos 1.761 9 7 . 7

Total generadores í.8oo

Tabla 1.2.1.1 — Resultados obtenidos en el control

de elución d e generadores.

1.2.2 Rendimiento d e elución

Lo s resultados obtenidos en la elución diaria de

los generadores durante 8 d í a s , controlando un genera-

dor de cada actividad e n l a fecha de calibración por

lote, e n c ad a uno d e l os 60 lotes,, a s í como e l porcen-

taje sobre la actividad teórica se expresan e n l as ta-

blas 1.2.2.1, 1.2.2.2 y 1.2.2.3 para l os generadores

d e 100, 2 00 y 30 0 mCi respectivamente.

87

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AT c

A T O teórica tealtDSS c

622 • 1 t 7 4 • 1

481.7±57.3

374.4145.8

290.9t36.3

225.3t26.8

179.2±22.9

143.2±17.3

110.9±13.3

60

60

60

60

60

60

60

60

99.8 ±12.1

1 0 0 . 4 ±12.2

1 0 1 . 3 t 1 0 . 7

1 0 2 . 2 -‘11.4

1 0 2 . 8 ±15.3

1 0 6 . 6 ±10.1

110.3±15.7

1 1 0 . 9 ±13.3

Tabla 1.2.2.1 — Rendimiento de elución para l os generado-

re s de 1 00 m Ci calibrados para el l u n e s

de l a semana siguiente ( 89 d í a ) . Acti-

vidades expresadas en mCi.

n % ±nS

1er

3 er

42

52

62

7 2

día

día

díadía

día

día

día

día

623.1

479.7

3 6 9 . 4284.4

219.0

168.0

129.8

100 • O

8 8

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A T O

teóricaS c real±DS

1215.1 ±106.7

9 4 3 . 2 ~ 7 5 . 9

738.9 6 1 . 357 2. 1 t 42 .3

4 4 8 . 2 ±37.4

350.7 t 29.1

278.2 t 23.9

2 1 5 . 0 ~-l5.4

60 97.5± 8 . 0 4

60 9 9 . 0 ±8 . 1 6

60 1 0 0 .0±

8.3260 100.5 ±8.27

60 102.3 t 7 . 9 3

60 103.9 t 8 . 0 1

60 107.1 t 8 . 1 2

60 1 07. 5 t 7 . 8 9

Tabla 1.2.2.2 — Rendimiento de elución para generadores

de 2 00 mC i calibrados para e l l un es si-

guiente ( 52 d í a )t~ Actividades expresa-

d as e n mC i.

89

n %tDS

1er

2 2

3 er42

52

62

72

82

día

día

df adf a

df a

df a

día

día

1246.2

959.5

7 3 8 . 8

5 6 8 . 9

438.0

337.3

259.7

200.0

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S c

teórica A . . r e a l t f l ~ n 5 4 IDS

1er día 1869.3 1683.1 t 20 7. 1 60 90. 0 t 11.2

22 día 1439.3 1319.7±157.9 60 91.6 1 12.0er día

3 1108.3 1102.11

12 4. 7 60 99. 4 1 12.742 día 8 53 . 4 7 95. 3 1 9 3. 2 60 93. 2 t 1 1 . 9

52 día 6 57 . 1 6 20. 4 ±7 5. 6 60 94. 4 1 12.4

62 día 5 05 . 9 4 85. 5 t 58.3 60 95. 9 ±11.8

72 día 369.6 3 7 7 . 2 t 4 5 . 0 60 102.0 1 1 2 . 4

82 día 300.0 2 8 9 . 3 t 32 . 1 60 9 6. 4 t 1 2 . 2

Tabla 1.2.2.3 — Rendimiento d e elución para generadores

d e 3 00 mC i calibrados para el lunes s i —

guiente ( 82 día ) . Actividad expresada

e n m C i .

90

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En l as gráficas 1.2.2.1 , 1.2.2.2 y 1.2.2.3 se

representan l as actividades d e T c — 99w eluidas l os

diferentes días d e e lu ci ón , a sí como l as actividades

teóricas esperadas para lo s generadores de 100, 2 00

y 3 00 mC i c on una semana de precalibración.

91

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ACtividadeluida (mCi)

~o.

5..

99.

3..

a.

u.

e Activ. teóricax A ct iv . r ea l

‘9<e.

.4

Gráfica 1.2.2.1 — Actividad de T c — 9 9m eluida y

actividad teórica en mc i rara ge-

neradores d e 1 00 m ci .

4.

Sc teórica

4 .

ATO real

tu. ±0 1. sP 5.

st 4’

92

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Actividadeluida (mCi)

un

e A c t i v . teórica

x A c ti v . r e al

e‘*4’

Sc teóricae

4 ’

‘1 t4 ’

4 ’

‘4

Sc real

e4.

<a ¿e r~ .•<0 C ;• i•

Gráfica 1.2.2.2 — Actividad de T o — 9 9w eluida y

actividad teórica e n m C i para ge-

neradores de 20 0 m C i .

4w .

geO-

t.. -

dia deelución

93

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Actividadeluida < mCi )

• A c t i v . teóricax Activ. real

e4 ’

e

“4 ’4 ’

It

e

Sc real <“ I r ’ . .

SC te6rica

4.,

4’

e

dia de

e lución

Gráfica 1.2.2.3 — Actividad d e Tc — 99w eluida y

actividad teórica en mOi para ge-

neradores d e 3 00 mOi.

‘a.

lb.

‘La -

g e .

94

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En l as gráficas 1.2.2.4 , 1.2.2.5 y 1.2.2.6 se

representan- los porcentajes de rendimiento de elución

para lo s generadores de 100, 2 00 y 3 00 wOi respectiva-

mente.

95

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5 4 rendimientod e elución

Gráfica 1.2.2.4 — Renresentación del rendimiento d e

elución para generadores de 1 00 mC i

en l a fecha d e calibración (82 día).

4

‘oz

* 3

día de calibración

96

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‘ — 2

~~2

Gráfica 1.2.2.5 — Renresentación del rendimiento de

elución para generadores de 20 0 m Ci

e n l a fecha de calibración (82 día).

a sdía de cali!ración

97

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Gráfica 1.2.2.6 — Renresentación d el rendimiento de

elución para generadores d e 3 00 m di

e n la fecha de calibración ( 3 ~ día).

A 3 y ~Zi1fas


98

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Lo s valores medios d e l os porcentajes de eLación

para lo s sucesivos d í a s , independientemente d e l a ac-

tividad e n l a fecha de calibración son:

Día

1 e r22

3 e r

42

52

62

72

82

5 4 rendimiento d e elución

9 5 . 7

97.0

100.2

9 8 . 6

9 9 . 8

102.1

106.4

104.3

t 5.12

t 4 . 7 8

±0 . 9 7

t 4 . 7 8

t 4.71

±5.56

t 4.20

t 7.58

Tabla 1.2.2.4 — Valor medio d el rendimiento de

elución para cada día.

En la gráfica 1.2.2.7 se representan estos resul-

tados para los 8 días d e precalibración.

99

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5 4 rendimientode elución


Gráfica 1.2.2.7 — Representación de l rendimiento de

e l u c i ó n . Valor medio de los tres

t ip os d e generadores estudiados.

100

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L os valores medios d e l os rendimientos de elución

para c a da t ip o de g e n e r a d o r , considerando l as d i i ’ e r e n —

tes actividades e n la fecha de calibración son:

5 4 de rendimiento de elución

generador d e 1 00 mOi 1 0 4 . 2 t 4 . 4 0

generador d e 2 00 mCi 1 0 2 . 2 t 3 . 6 8

generador d e 3 00 mCi 9 5 . 3 t 3.96

Tabla 1.2.2.5 — Valores medios d e l os porcentajes d e

rendimiento de elución para c ad a t i—

p o d e g en er ad or .

El valor medio de rendimiento de elución para to-dos lo s generadores estudiados es d e 1 00 . 5±4 . 6 7 .

Respecto a l as tablas confeccionadas a partir

de la l B elución d e c ad a generador,utilizando un pro-

grama d e ordenador qu e va imprimiendo la s actividades

teóricas esperadas para l os d ía s sucesivos según la

hora d e elución, e n l as tablas 1 . 2 . 2 . 6 , 1.2.2.7 y

1.2.2.8 se presenta un ejemplo para generadores de

100, 2 00 y 30 0 mCi respectivamente.

101

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Lun Ncta ! Murcia! h e v e u Virote B alado ! halago L o s e s ! Huta

4/7/Mf 5/7/U! 6/7/U! 7/7/Uf ¡/7/U! 917/Uf ¡0 ) 7/ti! ¡¡/7/U! 12/7/U!

III.

91t

1 1011.

II L

112 II.

¡ 3 f i .

¡4 II.

II fi .

¡AH.

II? fi.

fu fi.

III fi .

2 0 1 1 .

594.2!

• SO!

1 91.9!

1 57t9!

• 569.9!

• 56tO!

55t2f

• UL4!

! 546.7!

541.1!

• SL5!

f 129.9!

• mu!

4 6 3 . 0

4 5 6 .2

453.4!

44’.’

444.’

4 5 9 . 5

435.0!

4 3 4 . 5

4 2 6 . 0 1

4 2 1 .6

4 1 7 . 3 1

4 1 3 .0 !

406.7!

360.1!

257.0!

349.7!

246 . 1

342.5!

~tO

335.5!

122.0!

saI

325.2!

321.8!

3 1 1 . 5

U’.’!

271.2!

275.4!

27 2 . 5

269.7!

266.9!

264.1!

2 6 1 .4

256.7!

2 5 6 . 0

253.4!

2 5 0 . 1

248.2!

219 . 1

2 1 6 . 1

2 1 4 . 6

222 . 4

2 1 0 . 2

2 0 8 . 0

205.3!

203 . 7

201 . 6

¡‘9.5

197 . 5

‘95.4!

193.4!

¡70.7

¡19.0

¡67.2

¡63.6!

162.1!

1W.4!

151.7!

151.1!

¡S.S!

¡53.9!

152.1!

¡ 5 0 . 7 !

1 3 1 . 7

¡30.3!

¡29.0!

¡27.6

126.3!

125.0!

125.7!

122,4!

¡22.2

III.?

¡¡6.7 !

¡17.4 1

1 0 5 . 7

¡02.6

1 0 1 . 5

¡00.5

99.4!

99.4!

97.4

96.4

95.4!

94.4

12.4!

12.5!

91.5

h.l!

te!

79.’

71.5!

77.5!

76,7

75 , 9

75.1!

74 . 3

73.6!

72.6!

72.1!

71.5

(I I ÉtLYUM SIdaum alIIcwIS,s WIITU d a ío m -rn

(S I> Pr raza f ¡ s l cus jaretas a la fldaíqia esta va lues Neta adir e s/- III.

Tabla 1.2.2.6 — Tabla de elución para un generador de

100 m Ci en l a fecha de calibración

(lunes de la siguiente semana).

102

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lees ! tutes ! Urcolii! lenes Virus S a la d o ! ha l a go ! Leas M utes

20/4/Uf .22/6/U! 22/A/U! 23/A/U! 24/A/U! 25/6/U! 26/A/U! 27/6198! 21/6/41!

BM.

9H .

¡0 ¡ 4 .

1 1 1 4 .

1 2 > 1 .

II H .

¡411.

¡SN.

1 ¡AH.

II 1.

1 II fi.

! ¡9L

1200.

1,152.6

1,140.7

1 ,1 29.9

1 1 ,1 1 7 .2 1

¡,¡05.7

2,094.3!

1 ,0 1 3.0

I ,071.9

1 1 ,0 4 0 .7 1

1,041.?1

1 1 ,0 1 8 .9

1,020.1!

¡‘u?.,

899.2’

879.7!

8 7 0 .1

341.1!

52.7’

9 4 3 . 9

1 3 5 .2

m a

8 1 9 .01

989,51

982.2!

792.?!

699.9!

692 . 7

65.5

679 . 4

672 . 4

664.5

657.6!

650.9!

A4t¡!

137.41

1 3 0 .1

624.3!

A l?.?

545.4!

539.9!

534.2!

528.7!

523.2!

5,7 .9

5 1 2 . 5

507.2!

501.9!

OK?!

4 5 1 . 6 1

406.5

4 8 1 . 5 !

4 2 5 .0

420.1!

4 1 6 . 3

4 1 2 .0

4 0 7 .7

4 0 3 .5

399.3!

395.2

3 9 1 . 1 1

387.1!

513.1!

Iltí!

375.2

35!.?!

3 2 7 . 9

324 . 4

3 2 1 . 0 1

5 1 7 . 7

3 1 4 . 4

3 1 1 . 2

3 0 1 . 0 1

304.9!

501.1!

21.5

295.4!

292.4!

29.2!

25.4!

252.9!

250.2!

247.6

245.0

2 4 2 . 5

240.0

237.5 1

1Z5.1

232.6 1

230.2!

ma

2 0 1 . 1

¡99.0!

¡97.0

¡95.0!

¡92.9!

190.9!

199.0

297.0!

¡¡5.2!

1 1 1 . 3

179.4!

1 7 7 .5

156.7!

AStI!

151.5!

¡52.9

150.4!

¡49.9

147 . 3

¡45.7

1412

142 . 7

1 1 1 . 5 1

139 . 1

158.4!

( S I M i t I g a d edila — u slllwlutrg WIhIK edela -1 2 0

¡II> tu m an liSis léruta a la utadelqia etas ulvas pete picOr u~- l 0 1 .

Tabla 1.2.2.7 — Tabla d e elución para un generador d e

200 mO i en la fecha de calibración

(lunes de la siguiente s e m a n a > .

103

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L im e s ! M a r t a s ! Márcolas! J u e v e s ! ¡ a t ado ! hsiogo L u n e s ! M a r te slilA/U! 3/6198! 29/4118! ¡OlA/U! ¡/7/U! 2/7198! 3/7/U! 4/7/U! 5/7/88!

811 . ! 1,734.5 ! 1,351.1 ! 1,053.3 920.9 ! 639.6 499.4 339.4! 302.7 5 235.9

9 5 4 . ! 1,716.5 ! 1,337.6 ! 1,042.4 5 912.3 ! 633.0 4 92 .3 384.4 ! 219.5 233.4

¶ 1 0 II. 1,191.1 ! 1,323.8 5 1,051.6 901 .9 621 .4 498.2 ¶ 35.4 216.4 231 .0

fil 1 4 . ! 1,611.2 ! 1,310.1 ! 1,020.9 795.1 5 620.0 483.1 5 371 .3 ! 293.4 229.6

¡2 II. ! 1,663.9 5 1,296.6 5 1,010.4 ‘87.3 ! 613.5 479.1 372 .6 290.3 226.2

II 1 4 . ! 1 ,646 .7 ! 1,293.2 ! 991.9 ‘79.2 ! 607 .2 473.2 361.7 287.3 223.9

24 II. 5 1,621.6 ! 1,269.9 ! 999.6 771.1 600.9 461.3! 364.9 ! 214 .4 221.1

15 1 1 . 5 1,612.9 5 1,256.8 5 979.4 ! 763.2 594 .7 465.4 311.1 5 211.4 5 219.3

¡6 5 4 . 1 ,591 .1 ! 1,243.3 5 969.2 ! 755.3 539.1! 4~.6 ! 357.4 5 279.5 ! 217.0

¡7 L 5 1,521.6 ! 1,230.9 5 959.2 ! 747 .5 5 532 .5 5 433.9 5 353.7 5 273.1 5 214 .9

¡III. ! 1,563.3! 1,211.2 ! 949.3 ! 739.8 5 576.5 5 449.2 ‘ 3 5 0 . 1 ! 27 2 . 9 5 212 . 6

1914. ! 1 ,547 .1 ! 1,208.6 ! 939.5 ‘ 732 . 1 ! 5 7 0 . 5 ! 4 4 4 . 1 ! 3 4 6 . 4 ! 27 0 . 0 5 220 . 4

2064 . ! 1 ,531 .1 ! 564 .6 5 440 .0 ! 342 .9 ! 267 .2 5 209.21 ,1 95 .1 ! 929 . 9 5 7 2 4 . 5

< II MItitad m e d Ita u — allIcu’luÚa Ctflhtlt aselo t420

(III Pv rajen f í s i c as Im á r ae tea a la • t o d o l o a , a estos values a s a d .. e s c íl u to •/— lO 1.

Tabla 1.2.2.8 — Tabla de elución para un generador

d e 3 00 mC i e n la fecha de calibra-

c i ó n (lunes de la s i g ui e n te s e m a na ) .

10 4

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


Entre t od o s l o s generadores se han detectado 23

c o n rendimiento de elución inferior a l 9 0% y 35 con

rendimiento superior a l 110%, lo que representa un

3 ,2 5 4 de lo s generadores que deben s e r rechazados ya

q ue l os valores permitidos por la Farmacopea U 3 2

XX I deben estar comprendidos entre 90 y 110%.

105

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


1. 3 Conclusiones

D e los resultados obtenidos se deduce que los

problemas mec4n.icos que interfieren la elución de los

generadores, imposibilitandola o haciendola lenta o

incompleta son de escasa cuantia, en total un 2.154

d e l o s generadores sufren e s t e problema y e n s u mayor

parte 1 . 1 5 4 pueden s er recuperados, teniendo que reti—

rarse unicamente por este concepto el 1.05% de lo s

generadores.Se observa q ue en s u mayoria e s t o s problemas se

deben a deficiencias en el ensamblado d e l as p ie za s,

l o q ue permite l a entrada de a ir e e n e l c ir cu ito , p er —

diendose a sí el vacío necesario para la e l uc i ó n. E s te

problema puede subsanarse reensamblando la s piezas d el

g e n e r a d o r , siempre qu e se mantengan las medidas de pro-

tección radiológica necesarias para proteger al opera-dor de la radiación emitida por ?dolibdeno — 9 9 c a rg ad o

en la columna y se esteriliza de nuevo el generador pa-

ra mantener la esterilidad d e l c i r c ui t o .

N o sucede lo mismo c on l os problemas debidos al

excesivo apelmazamiento d el lecho d e alúmina o la fi-

bra de cuarzo de l interior d e la c o l u m n a , que no pue-

den s e r subsanados ya qu e l a manipulación de l a columna

producirla posteriores p r o b l e m a s .

Por otra parte, el rendimiento de los generadores

es satisfactorio ya que el valor medio es de 100.5%,

encontrandose por lo tanto incluido entre el 90 — 110%

que son los valores permitidos por la Farmacopea U 3 P

xx’.

En cuanto al rendimiento de elución obtenido en

los diferentes días, se observa que se va incrementando

106

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


con el transcurso del tiempo y en lo que se refiere a

los generadores de diferentes a&tividades e n l a fecha

d e calibración, vemos qu e disminuye a l aumentar la ac-

tividad. Estos do s últimos puntos n os llevan a pensar

q ue podrian existir fenómenos de radiolisis e n l a s co-

lumnas que provocarian reacciones de oxidación-reducción

en las mismas, disminuyendo e l rendimiento de e l u c i ó n ,

siendo estos fenómenos más notables e n l o s generadores

y días d e más a c t i v i d a d .

D e l o anteriormente expuesto se deduce q ue si bienel rendimiento de elución se mantiene e n un valor medio

muy aceptable (100.5%) existen fenómenos que lo modifl—

c an y dependen directamente d e la actividad de l genera-

dor, s in q ue en ningún d a s o provoquen rendimientos in —

comratibles c on l os valores e x i g i b l e s .

107

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


2.— CUrva d e elución

2. 1 Material y metódo

Se han determinado la s curvas d e elución para

tres generadores por lote, uno de c a d a actividad e n

la fecha de calibracidn ( 1 0 0 , 200 y 3 0 0 mci), reali-

z a n d o para e l l o eluciones consecutivas c o n 1 , 2 , 3 ,

4 , 5 , 7 , 9 , 1 1 , 13 y 1 5 mide solución s a li n a. L os

eluidos a s í obtenidos se midieron en un calibradorde dosis modelo O R O — 120 previamente calibrado median—

137te una fuente d e Os. A partir d e e s ta s actividades

d e T e — 99m obtenidas se dalcula el porcentaje de ac-

tividad eluido c on c ad a volumen.

2. 2 Resultados

Las diferentes actividades eluidas para l o s gene-

radores d e 100, 20 0 y 30 0 mCi, a s í c om o el volumen de

eluyente, % de e l u c i ó n , % d e elución acumixlado, activi-

dad/ml se detallan e n l a s tablas 2 . 2. 1 , 2 . 2. 2 y 2 . 2 . 3

respectivamente.

108

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Eluyente A c t i v . % A c t i . v . A c t i v . % A c t i v .(mcl)

3 . 0 1 t

82.50±

15.30±

1.01±

0.80±

0.38±

0 . 2 7 t

0.30±

0 . 2 3 t

acum.

0.23

1 . 4 5

0 . 7 7

0 . 0 6

0 . 0 6

o •0 6

0 . 0 4

0 . 0 7

0 . 0 5

0.27±0.02

2.82±

7 9 . 2 5±

14.69±

0.95±

0.76±

0.36±

0 . 2 5 Z

0 . 2 8 t

0 . 2 2 t

0.22

1.39

0 . 7 2

o •0 6

0 . 0 6

0 . 0 6

0 . 0 3

0.07

0 . 0 5

0.26±0.02

3 . 0 1

8 5 . 5 1

100.81

101. 82

102.62

103. 0 0

103. 27

103. 57

103.80

acum.

±0 . 2 3

• ~ - 1 . 4 8

• ± • 1 . 7 2

±1 . 7 4

t 1 . 7 5

±1.81

±1 . 8 2

* 1 . 8 7

±1 . 8 6

104.07±1.79

2 . 8 2

8 2 . 0 7

9 6 . 7 6

9 7 . 7 1

9 8 . 4 7

9 6 . 8 3

9 9 . 0 8

9 9 . 3 6

9 9 . 5 8

±0.23

±1.42

±1.95

t 2 . 0 2

±1.68

±1.72

• t 1 . 7 2

+1 . 7 8

±1.83

99.64±1 . 7 3

Tabla 2.2.1 — Tabla de valores medios d e eluoidri para

generadores d e 1 00 m Ci . Valor medio d e

60 determinaciones.

1 0 9

(mi)

1

2

3

4

5

7

9

1 1

1 3

1 5

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Eluyente

(mí)

1

2

3

4

5

7

9

1113

A c t iv.

(mci)

6 . 2 7 t

158.95±23.66 t

2.36±

1.44±

0.44 t

0.60±

0.GOt0.56±

% A c t i v .

0 . 5 0

3 . 2 0

1 . 6 4

0.lt

0 . 1 2

o • 1 5

0 . 0 9

o •20o •1 2

3. 21t0. 23

81.35±1.42

12.11 *0.80

1.21±0 . 0 4

0.74 t0.06

0.23t 0.09

0.31±0.02

0.31 t0.100 . 2 9 ±0.07

Activ.

a c u x n .

6 . 2 7

165. 22

188.88

191. 24

192. 68

193. 12

193. 72

194. 32194. 88

!0.50

t 3 . 2 6

t 3 . 4 0

±3.46

±3.51

t3.72

±4.09

t3.79t3.74

% A c t i v .acum. _________

3.21t. 0 . 2 3

84.56±1.59

9 6 . 6 7 ±2.03

97.88±.2 . 0 8

9 8 . 6 2 tl.79

9 8 . 8 5 11.82

9 9 . 1 6 ±1.89

9 9 . 4 6 ±1.7599.76±1 . 8 3

0 . 4 6 tO.06 0.24±0.04 195.34 t3.62

Tabla 2 . 2 . 2 — Tabla de valores medios d e elucián para

generadores d e 200~mCi. Valor medio d e

60 determinaciones.

1 1 0

1 5 100 1 1 . 7 8

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Eluyente Activ.(mí)

% A c ti v. A c tiv.(mCi) a c u mn .

7.311

250.82±

40.22±

1.52t

0.97 t

0.60 t

0.631

0 . 8 2 t.

0.91±

0.50

4 . 3 0

1.69

0.10

0.20

0 . 1 8

0.21

0.23

0 . 2 1

2.4lir 0.31

82.32±1.62

13.20 tO.79

0.50 t O •07

0~32t 0.05

0.20±0.06

0.21 tO.04

0.27 ±0.04

0.30±0.05

0 . 8 2 1 . 0 . 2 3 0 . 2 7 ±0.03 304.62 15.32

Tabla 2.2.3 — Tabla de valores d e elución para genera-

dores d e 30 0 mCi. Valor medio d e 6 0 gene-

radores e s t u d i a d o s .

a ’ /0 Activacun.

1

2

3

4

5

7

9

1 1

1 3

7.31

285. 13

298. 351

299.87

300.87

301.44

302.07

302. 89

303. 80

±0.50

~ 4 . 4 4

t5.01

±5.22

±5.27

t. 5 . 1 9

15.32

±5 . 2 8

±5 • 4 1

2 . 4 1

8 4 . 7 3

9 7 . 9 3

9 8 . 4 3

9 8 . 7 5

9 8 . 9 5

9 9 . 1 6

9 9 . 4 3

9 9 . 7 3

t 0 . 3 1

±1.71

t 1 . 7 9

t 1 . 8 2

±1.74

±1.95

±1.83

±1.79

±1.93

15 10 0 ±1 . 7 1

1 1 1

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A partir de estos valores se confeccionan l a s

curvas d e elución que representan la actividad d e

T e — 99m eluida c on l os diferentes volumenes utili-

zados. Son la s gráficas 2 . 2. 1 , 2 . 2. 2 y 2 . 2 . 3 para lo s

generadores d e 100, 20 0 y 30 0 mCi respectivamente.

112

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% Actividadefluida

l e e

20

Gráfica 2 . 2 . 1 — Representación d e los porcentajes d e

actividad eluida e n función d e l volu-

men de eluyente para generadores d e

1 00 mCi e n l a fecha d e calibración.

. 4 ¿ 1 ‘ y Y 4 4 4 4 3 a

ml eluyente

11 3

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% Actividadeluida

l o o

5.

GráfiCa 2.2.2 — RepresentaCión de l o s porcentajes d e

actividad eluida e n función d e l v o l - u —

men d e e l uy e nt e para generadores d e

200 mCi en l a fecha d e c a 1 i b r a C ~ ~ ó f l .

114

4 2.3 4 3 ‘ 4 >m l . eluyerite

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% Actividadeluida

‘ f e o

5 .

Gráfica 2 . 2 . 3 — Representación d e l os porcentajes d e

actividad eluida en función d e l volu-

men d e eluyente para generadores d e

3 00 mCi e n l a fecha d e c a l i b r a c i ó n .

11 5

‘ 4 2 ¡ ‘ í . r 3 1 A A ¿ 3 ir ml eluyente

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También es importante representar gráficamente

lo s valores d e % de actividad acumulada según se va

eluyendo c o n más volumen. Son l as gráficas 2 . 2 . 4 ,2.2.5 y 2.2.6 para l o s generadores d e 100, 20 0 y 30 0

mci r e s p e c t i v a m e n t e . .

1 1 6

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ml eluyente

Gráfica 2.2.4 — Porcentajes de actividad eluida acu-

muiada para generadores de 10 0 m Ci e n

la fecha de calibración.

% Actividadeluidaacumulada

A.

4 2 3 ‘ y 5 ~ q ‘ 1 .4 4 43 41

117

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% Actividade i n i . daacumulada

Gráfica 2 . 2 . 5 — Porcentajes de actividad eluida acu-

mulada p a ra l os generadores de 2 00 m Ci

en la f e c h a de calibración.

1 1 8

‘ e ,

4

~ e . r qAl AS

ml eluyente

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% Actividadeluidaacumulada

rl eluyente

Gráfica 2 . 2 . 6 — Porcentajes de actividad eluida acu-

mulada para l os generadores d e 3 0 0 mci

e n la fecha de calibración.

1fl

A a . 1 ‘ u r q ¿ E 4’ 4’.

1 1 9

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Lo s valores medios d e l os ocroentajes de actividad

eluida y actividad eluida acumulada d e t od os l os genera-

dores estudiados, independientemente de la actividad en

la fecha de calibración, s o n l o s s i g ui e n te s : (tabla

2.2.4>

Eluyente % Activ. eluida % Activ. eluidaacumulada

2.8110.40

80.97±1.57

13.33±1 . 2 9

0.88±0.36

0.60±0 . 2 4

0.26±0 . 0 8

0 . 2 5 t 0 . 0 5

0.28 ±0.02

0 . 2 7±0 . 0 4

0.251 0 . 0 1

2.81±0 . 4 0

83.78±1.49

9 7 . 1 2 tO.70

98.00±0 . 3 7

9 8 . 6 1 t 0 . 1 4

96.87±0.06

9 9 . 1 3 t 0 . 0 4

99.41±0.05

9 9 . 6 9 tO.09

99.95±0.09

Tabla 2.2.4 — % d e actividad eluida y % d e actividad

eluida a c u m u l a d a . Valores medios d e

l os i do generadores estudiados.

Estos valores est4n representados e n l a s gráficas

2 . 2 . 7 y 2.2.8 v ar a e l % de actividad eluida acumulada

respectivamente.

120

1

2

3

4

5

7

9

1 1

1 3

15

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% Actividadeluida

ml eiuyente

Gráfica 2.2.7 — Representación del % d e actividad eluida

e n función del volumen de eluyente. Va-

lores medios de los 1 80 generadores es-

tudiados.

5 e

4 2 1 1 £ ji 4C

1 21

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% Actividadeluidaacuinalada

Gráfica 2 . 2 . 8 — Representación gráfica del % de actividad

eluida acunulada en función del volumen

d e e l uy e nt e. Valor medio de l os 1 80 gene-

radores e s t u d i a d o s .

122

4 2 . 3 tg q .0 E> ir

¡¡rl eluyente

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En cuanto a l a concentración d e actividad p o r ml

d e e lu ye nt e, l os resultados obtenidos se detallan e n

la s tablas 2 . 2 . 5 , 2.2.6 y 2 . 2 . 7 .

Eluyent e<mí)

Actividada cum/ml

y 4 Actividadacum/ml

3.01±.0 . 2 3

4 2 . 7 5 tO.48

3 3 . 6 0 tO.572 5 . 4 5 tO.26

20.52t 0 . 3 5

14.71 t 0 . 2 5

1 1 . 4 7 tO.20

9.41±0.17

7 . 9 8 ±0.14

6 . 9 3 ±0.12

2 . 9 8 t0.23

4 1 . 0 3 tO.72.

3 2 . 2 5 t 0 . 6 5

2 4 . 4 2 ±0.50

1 9 . 6 9 ±0.33

14.11 ±0.24

11.00 t 0 . 1 9

9.03 ±0.16

7 . 6 6 tO.14

6 . 6 5 tQ.ii

Tabla 2.2.5 — Concentración d e actividad en generadores

d e 100 m C i . Valores medios de 60 determi-

naciones.

1

2

3

4

5

7

9

1 1

1 3

1 5

1 23

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Eluyente Actividad % Actividada c i a n / m l

6.271.0.50

82.61±1.63

62.96 tl.13

47.81±0.86

38.53 ±0.70

27.58 t. 0.53

2 1 . 5 2 - t 0.44

17.66 ±0.34

14.99 t 0 . 2 8

13.021.0.24

acunVml

3 . 2 1 tO.23

42.28±0.79

3 2 . 2 2 t0.67

2 4 . 4 7 ±0.52

1 9 . 7 2 ±0.36

14.121 0 . 2 6

10.01 ±0.21

9.04±.0 . 1 6

7 . 6 7 ±0.14

6.66t 0.11

Tabla 2.2.6 — Concentración d e actividad e n generado-

res d e 200 mCi. Valores medios d e 60

determinaciones.

1

2

3

4

5

7

9

1 1

13

15

1 24

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Eluyente(mlY

Actividadacum/m1

% Actividada oir/ml

7.31±0.50

142.56 t2.22

99.45 tl.67

74.96 ±1.30

6 0 . 1 7 11.05

43.06±0.74

33.56 ±0.59

2 7 . 5 3 ±0.48

2 3 . 3 6 tO.41

20. 30 t 0. 35

2.41±0 . 3 1

42.36±0.85

3 2 . 6 4 10.59

24.60 ±0.45

19.75 ±0.34

1 4 . 1 3 ±0.15

11.01 ±0.20

9 . 0 3 ±0.16

7.67 ±0.14

6 . 6 6 ±0.11

Tabla 2.2.7 — Concentración d e actividad e n generadores

d e 3 00 mCi. Valores medias d e 60 determi-

naciones.

1

2

3

4

5

7

9

1 1

1 3

1 5

1 25

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La representación gráfica de los valores a e c on —

centración d e actividad acumulada p or ml para los ge-

neradores de 100, 20 0 y 300 m C i . se detall-a en la grá-fica 2 . 2 . 9 .

* Actividadacumuladapor ml

¡ o ¡ ,~.

E

•

1 :

ilJ 4’.m i - de eluyente

Gráfica 2.2.9 — Concentración d e actividad para gene-

radores dc 100, 200 y 3 0 0 mCi.

¡benC\

44’

e

4¾

1~.‘.4.

‘PL4.4

‘y”I B

2 .

‘ o

4

—--—-3’ --1< P C

4 1. 3 ‘f 1 1 4 ’

1 26

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Lo s valores medios d e l as concentraciones d e acti-

vidad expresados c o m o % d e actividad acumulada por ml

d e solución eluyente, independientemente d el ti po d e ge-

nerador, se detallan en la tabla 2 . 2 . 8 y gráfica 2 . 2 . 1 0 .

fluyente % Actividad(mi) a c u i w’ m l

1 2.86t 0 . 4 1

2 41.89±0.74

3

4 2 4 . 4 9 ±0.09

5 19.72t0.03

7 14.12t0.0l

9 1 0 . 6 7 ±0.57

1 1 9.03t0.00513 7.66±0.005

1 5 6.65 ±0.005

Tabla 2.2.8 — Valores medios d e ) . % de concentración

de actividad acumulada por m l. Valor

medio d e 1 80 generadores e s t u d i a d o s .

127

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% Actividadacumuladapor ml

ml de eluyente

Gráfica 2.2.10 — Representación gráfica de los valores

medios de ~ actividad acumulada por ml.

IP

,39

29

,4 0

A a . 3 4 , 4. ¶ ¿ 1 A >

1 28

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2. 3 Conclusiones

D e l os d at os anteriormente expuestos se deduce quela eficiencia de l proceso d e elución e s muy alta, ya que

con v o l i f ú n e n e s muy pequeftos d e eluyente <<5 mi> se ex-

traen porcentajes muy a l t o s de la actividad total.

Utilizando 5 ml de solución s a l i n a , que e s el mi—

niÉo volumen recomendado p or l os fabricantes d e genera-

d o r e s , se extrae como valor medio un 98.61% d e l a acti-

vidad total, l o q ue permite la obtención de eluidos c onmuy altas co&entraciones d e actividad d e T c — 99m

(1843 mCi/ml para e l generador calibrado c o n 3 0 0 mCi e n

el día de calibración, si se eluye el primer día)’.

Esto es importante ya que existen exploraciones

c o n isótopos que requieren altas concentraciones radiacti-

v a s .

Por otra parte se aprecia q ue l os valores d e l a

curva d e elución s o n independientes de la actividad d el

g e n e r a d o r , ya que se mantienen e n todos ellos, s in q ue

se aprecien grandes diferencias.

Esto indica q ue l os porcentajes d e la curva d e e lu —

ción dependen del tamaflo d e la columna de alúmina que

atraviesa la solución eluyente y n o de la actividad con-

tenida en 6sta, y por l o t an t o mientras se mantenga el

t a m a i ’ i o de la columna y la cantidad d e alúmina contenida

en ésta, se mantienen lo s porcentajes d e e l uc i ó n, inde-

pendientemente d e la actividad d e M o — 99 que se carge

en la columna.

Conociendo con anterioridad l o s porcentajes de ac-

tividad eluida acumulada a diferentes volúmenes d e e lu —

ción y l a actividad de l generador para c a d a día, se

puede ajustar la concentración radiactiva según l a s ne—

129

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


cesidades diarias utilizando viales de elución c o n

diferentes volúmenes d e solución s a l i n a . Incluso e n

c as o d e concentraciones radiactivas superiores a l asnecesarias se puede diluir el e l u i d o , después de rea-

lizado el proceso d e e l uc i ó n, utilizando solución sa-

lina antes d e proceder e l marcado de l os radio±’árma—

008.

130

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


3 . — Determinación d e pH d el eluido


S e determinó el pH d e todos lo s generadores fa-

bricados en el primer día de elución y además duran-

te 8 díasconsecutivos en un generador elegido al azar

de cada lote.

Para la medida del pH se realizan dos eluciones

consecutivas el 1er día de e l u c i ó n , realizando l a me-dición e n el segundo eluido mediante pH — metro, para

evitar d e esta forma la excesiva contaminación d e l

e l e c t r o d o .

3 . 2 Resultados

Lo s resultados obtenidos e n l a determinación d e l

pH para todos lo s generadores e n e l primer día de e l u —

c i ó n se expresan e n l a tabla 3 . 2 . 1 .

Tipo de generador P H D S

1 0 0 mCi 6 . 0 7 ±0.57

20 0 mCi 6 . 0 2 ±0.423 0 0 mCi 5 . 9 8 tO.49

Tabla 3.2.1 — Resultados de pH en e l primer día de

e lución.

En cuanto a l os resultados obtenidos e n l a deter-

minación d e p H e n todos l os eluidos de un generador

13 1

5/11/2018 D1015001 - slidepdf.com


t i p o para cada lote, se detallan e n l a siguiente

tabla: (tabla 3 . 2 . 2 ) .

días pH±f l S

1 e r 5.7±0.43

22 5.9±0.38

32 6.2±0.47

42 5.8±0.24

52 6.3±0.32

62 6.1±0.39

72 5.7* 0 . 3 2

82 6.4t0.41

Tabla 3.2.2—

Resultados de valores d e pH e n l o s di-ferentes d í a s de e l u c i ó n .

E l valor medio d el p H medido e n l os eluidos d el

primer día e s d e 6. 02 ±0.045y e l valor medio calcu-

l a d o durante l o s 8 d í a s consecutivos d e elución e s d e

6.Oít 0.274.

3 . 3 Conclusiones

Todos l o s valores d e pH determinados, se encuen-

tran dentro d e l os limites establecidos por la s Fanta—

coneas Europeas y U 3 1 ’ , s in q ue se haya detectado nin—

gú n generador c o n p H inferior a 4 . 5 n i superior a 7.5.

132

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Por otra p a r t e , podemos deducir d e l o s valores

ya enunciados, q ue n o existen variaciones d e pH de-

bidosa

la actividad d e l generador n i al día d e e lu —ción, manteniendose l os valores d e pH e n unos valores

muy s i m i l a r e s .

N o o bs t an te , consideramos que si bien e l p H de-

pende d e factores generales para todos lo s generado-

res d e un lote (pH d e la solución d e M o — 99, utili-

zada en e l cargado de l a s c o lu m na s ) intervienen t a m —

bien factores d e ti po individual (volumen dosificadoe n c ad a columna, volumen d e solución d e lavado, pre-

sión y velocidad del lavado) lo que hace conveniente

el control de todas l as unidades físicas fabricadas.

No consideramos, por otro lado, imprescindible el

control de p H diariamente e n l o s generadores, ya que

é s t e permanece inalterado durante lo s diferentes d í a s

d e e l uc i ó n, si n o se modifican a l condiciones de la

e l u c i ó n .

1 3 3

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4.— Determinación pureza química


S e determinó la presencia de contaminación d e A l3

en l o s eluidos e n -todos l os generadores fabricados, ya

q ue e st e parámetro depende i i n i c a x n e n t e de fenómenos d e

t i p o individual para c a d a columna d e g e n e r a d o r , como

son, el tamaño d e poro de la placa filtrante d e la co-

lumna y l a s condiciones e n q ue se efectua e l lavado d e

la alúmina presente e n ésta (volumen d e solución d e la-

v a d o , presión, v el o ci d ad , e tc . >.

Las determinaciones se efectuaron mediante do s

procedimientos:

4.1.1 Kit comercial

S e utilizó un Kit comercial que contiene tiras d e

papel d e filtro impregnadas c o n á ci do aurintricarboxi—

l i c o y solución patrón que contiene 10 p.p.m. de Al3.

E l procedimiento consiste en la comparadión d el

color de una gota de eluido y otra de solución patrón

s ob re e l napel impregnado. S i la intensidad d el c o lo r

rosado producido es menor e n la gota d e e l ui d o, indica3 1que la concentración d e Al en e l eluido sometido a

estudio e s menor d e 1 0 p . p .m .

4 . 1 . 2 Método d e l a solución cromazurol

Se trata de l método descrito en la Farmacopea Euro—

3 tpea que permite detectar la presencia d e 2 p.p.m. d e Al

1 3 4

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La reacción coloreada tiene lugar entre l a solu-

c ió n d e eluido < 2 ml d e dilución 1/lo) c o n solución

de cromazurol (0.05 ml al 1%) en solución buffer ace-

tato a pH = 4 . 6 (1 mí). La reacción t i e n e lugar e n

3 mm., transcurridos lo s cuales se compara el c o l o r

producido por l a solución d e A l 3 patrón y el eluido

sometido a estudio. Si el color rosado producido es

más intenso e n la solución patrón que e n e l eluido d e —

nota q ue é s te presenta una concentración d e A l 3 menor

de 2 p.p.m.Mediante e s t e método se puede cuantificar exacta—

3+mente l a concentración d e A l e n lo s el ui do s , midiendo

la absorbancia de la solución en un fotocolorímetro y

nrenarando una curva patrón c on soluciones de dif e r e n —3*

te s concentraciones de Al , p er o en nuestro c a s o n o

se nudo llevar a cabo e s t a determinación cuantitativa

por l o s problemas d e nrotección radiológica an e ore—senta l a maninulación de fuentes de radiación n o encap-

s u l a d a s .

4. 2 Resultados

3+

Las determinaciones de A l mediante el método

de ácido aurintricarboxilico mostraron concentraciones

de Al 3 inferiores e n todos l os c a so s a 1 0 p . p . m .

En lo que se refiere a l as determinaciones median-

te reacción c o n cromazurol, n o se detectaron c as os d e

concentraciones suneriores a 2 p . n . m .

1 35

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4 . 3 Conclusiones

A la vista d e lo s resultados podemos concluir que

utilizando el actual procedimiento de producción, no3+

aparecen problemas de contaminación con A l e n los

eluidos, ya qu e e n todos l os c as os l a concentración

d e A l 3 determinada es inferior a 1 0 p4.m.

Esto demuestra l a buena calidad de la níaca fil-

trante de la narte inferior d e la columna que retiene

l as partículas de alúmina y l a efectividad d e l proce-dimiento de lavado anterior a l cargado de l a columna

para eliminar el Al3.

La determinación de la concentracióxv de Al3 e n

l os eluidos es de s u m a importancia ya que concentra-

ciones superiores a l as permitidas (1 0 p.p.m.) e in-

c l u s o superiores a 5 u . ’ o . m . , interfieren e n l a s anli—

caciones médicas d e l as soluciones d e T c — 99m, debi—3+

d o a que el Al interfiere e n l a preparación de ra—

diofármacos c o m o 99m — T e — coloide d e Sn, 99m — T c —

macroagregados d e albúmina oroduciendo distribuciones3+biológicas ati~icas. La presencia de A l también in-

terfiere e n e l marcaje de hematies c o n T c — 99m pro-

duciendo fenómenos d e aglutinación.

1 36

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5 . — Determinación d e oureza radionucleidica

La determinación de pureza radionucleidica d e b e

enfocarse teniendo e n cuenta d o s a s p ec t os :

995 . 1 Determinaciónnrevia d e Mo en e l eluido

99E l Mo e s e l contaminante más usual e n l a s ol u—99ciones de Mo y debe determinarse s u concentración

antes d e proceder a l a distribución d e l o s g e n e r a d o r e s .

5. 2 Determinación d e o tr os radionúclidos contaminantes

Exige la realización de procesos complicados me-

diante la utilización de instrumentos muy sofisticados

en instalaciones radiactivas que permitan l a aplicación

de técnicas de protección radiológica muy amplias.

1 37

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5 . 1 Determinación previa d e Molibdeno — 99 en el

e l u i d o

5 . 1 . 1 Material y método

E l Mo — 99 presente e n l o s eluidos se midió

en un primer momento mediante el método d e l espe-

s or d e semireducción.

Esta determinación se realiza e n el primer elui—

d o de todos l os generadores d e c a d a un o d e l o s 60 lo-

tes estudiados, resultando por l o t an t o un total d e

1.800 determinaciones.

El método d el espesor d e semireducción consiste

e n la detección e n un calibrador de dosis d e l os foto-

nes d e 7 40 ¡ < e V pertenecientes a l Mo — 99.

Para la realización d e l contaje d e l a muestra de-

be asegurarse la inexistencia d e fuentes de radiación

e n l a proximidades de l calibrador d e d os i s, ya que p e - .

queflas dosis de radiación pueden modificar e n g ra n me-

dida la lectura obtenida e introducir el v ia l d e e lu i—

d o e n un contenedor de plomo de 6 mm de espesor que re-

tiene l o s fotones d e 1 40 Rey provenientes d el T e — 99m.

La actividad d e Mo — 99 medida en e s t a s circunstan-

c ia s d eb e multiplicarse por un factor d e corrección que

depende d el ti po d e calibrador de dosis u t i l i z a d o , sien-

d o e n e l c as o de l calibrador Capinteo O R O — 120 d e

3 . 5 . También se debe restar la lectura d e f on do , ya que

a l tratarse de lecturas muy b a j a s , pequeiias variaciones

e n el fondo pueden originar grandes variaciones e n el

porcentaje obtenido.Para el cálculo d e l porcentaje d e A l o — 99 presente

e n l as muestras d e eluido se utilizó l a siguiente f o r —

1 38

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m u í a :

% Mo — = < A M O e 99 — F). 3. 5 .

A T O — 99m

donde:

% M o — 99 = % de M o — 99 en el eluido

Sio — 99 = Actividad de M o — 99 leida en mCi

F = Fondo del contador

A T O — 99w = Actividad de Tc — 99w leida e n mCi.

Además se realiza un control diario para un gene-

rador elegido a l a za r en c a d a lote, l o qu e representa

4 80 determinaciones más (8 por generador e n c ad a u no d elo s 60 lotes).

Una vez calculados los % de Mo — 99 e n l os eluidos

se procede a retirar l o s generadotes que presenten por-

centajes superiores a l 0.05% de Mo — 99. Estos genera-

dores pueden s er recuperados efectuando sucesivos lava-

dos d e la columna con solución salina hasta que se re-

duzca la contaminación d e M o — 99 y si es to no e s posi-ble se procede a s u retirada definitiva.

5.1.2 Resultados

La s actividades d e Mo — 99 obtenidas rara e l con-

trol d e l os eluidos d e l os generadores en el primer día

d e e l uc i ó n, así c om o l a actividad d e M o — 99/mci d e T c —

99m, n~ d e determinaciones, y norcentaje d e ? ~ o — 99w

13 9

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con desviación standard s e expresan en la siguiente

tabla:

tipo d egenerador

100 mCi

200 mCi.

300 mci.

n

600

600

600

% Mo — 9910n —

0 . 0 0 6 ±0.0001

0.009 ±0.0003

0.008±0.0002

Tabla 5.1.2.1 — Resultados obtenidos e n l a determina-

c i ó n previa d e Molibdeno en el primer

eluido.

En cuanto a los resultados obtenidos en la deter-

minación de Mo—

9 9 e n un generador d e c ad a l o te duran-t e o c ho días consecutivos, l o s resultados s o n l o s resu-

midos e n la tabla 5 . 1 . 2 . 2 .

n

60

60

60

60

60

60

60

60

$Mo—99 0n~1

0.009±0.0007

0.007 ±0.0004

0 . 0 0 7 ±0.0008

0.005 f l bO . 0 0 0 6

0.007 10.0010

0.003 ±0.30005

0.006±0.0008

0 . 0 0 8 tO.0009

Tabla 5.1.2.2 — Resultados del control diario de

Molibdeno — 99

1er

22

3 er

42

52

72

día

día

día

día

día

di a

día

día

140

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C o m o resumen d e l os datos aportados podemos

afirmar que el valor medio d el % d e M o — 99 encon-

trado e n los eluidos estudiados es de 0 . 0 0 7 6 % . En-

t re l os 1.800 generadores estudiados se han detec-

tado 13 generadores con contaminaciones de M o — 99

superiores a l 0 . 05 %, con l a particularidad d e q u e

estos generadores pertenecian todos a d o s lotes que

se fabricaron consecutivos.

El porcentaje d e Mo — 99m se p u d o rebajar has-

ta niveles permitidos, realizando un lavado de l ascolumnas d e l o s generadores rechazados c o n 1 5 ml d e ~

solución salina y repitiendo a continuación la deter-

minación.

1 4 1

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5 • 1 . 3 Conclusiones

El valor medio del porcentaje de M o — 9 9 en loseluidos está muy por debajo de 0.1% que es valor má-

ximo permitido por la Farmacopea Europea, no aprecian—

d o s e diferencias e nt re l os diferentes tipos d e genera-

dores estudiados n i e ntr e l os sucesivos d ía s d e e lu —

c o l ó n .

E l hecho d e q ue todos l os generadores c o n acti-

vidades d e Mo — 99 superiores a lo permitido perte-nezcan a d os l ot es consecutivos y q ue l os niveles s e

redujeran facilmente mediante una simple e l u c i ó n , con-

d u c e a pensar en algún t ip o d e problema ocurrido e n l a

producción y concretamente e n el proceso d e l a va d o.

Efectivamente se detectó este error en el utensilio

que se utiliza en este proceso y una vez subsanado no

se volvieron a detectar problemas d e e st e tipo.

D e l o anteriormente expuesto s e p u e d e deducir c i u e

en l a s condiciones actuales d e oroducción n o existen

problemas de contaminación d e M o — 9 9 e n l os e lui do s,

siempre que las condiciones de lavado de las columnas

n o se modifiquen.

D e todos modos consideramos conveniente el control

previo de M o — 99 e n todos l os generadores, ya que se

trata d e un p a r á m e t r o , que si bien, obedece a factores

generales d e la producción ( p H d e la solución d e M o —

99 utiliza en e l llenado d e l a s c ol um na s ) también refle-

ja factores individuales ( lavado de l a columna ) , p o r

lo que en c as o de realizar e l control d e una muestra

elegida a l azar se corre e l riesgo de no detectar gene-radores defectuosos.

por otra rarte, debe considerarse de suma impor—

14 2

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tancia la determinación de este contaminante ya que

dosis d e Mo — 99 superiores a las admitidas produci-

ría una dosis de radiación innecesaria para elpacien-

te, debido a l a alta energía d e l os fotones d e 7 40 KeV

emitidos por el Mo — 99, que además presenta un perio-

d o de semidesintegración d e 66 h. , frente a 14 0 ¡ < e V y

6 I i . , d e Tc — 99m. Además la calidad d e l as imágenes

gammagráficas se ve muy deteriorada debido a este con—

t am in an te , l o q ue puede conducir a imágenes e r r ó n e a s .

1 4 3

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5 . 2 Determinación d e radionúclidos contaminantes

Las técnicas descritas en la bibliografia son di—ficiles de llevar a cabo en instalaciones radiactivas

que no posean una gran infraestructura, e n l o referente

a instrumentación y medidas d e protección radiológica,

s ob re t od o para la determinación de contaminantes beta

y alfa que precisan d e procediti e nt os d e separación

química previa a s u cuantificación.

Debido a e s t a s limitaciones, que sufren la mayoria99m

d e l os usuarios de generadores de Tc, lo s productores99

d e Mo entregan c on c ad a l ot e suministrado un certifi-

c ad o d e pureza nucleidica, e n e l q ue se detalla la con-

centración d e c a d a un o d e lo s radionúclidos contaminan-

tes que l a s Farmacopeas aconsejan determinar, expresa-

d os c om o porcentaje d e l a actividad total para el d í a

d e calibración.

D e esta forma se asegura una buena calidad radio—

nucleidica d e la s soluciones de 9 9 m T c partiendo de

d e extremada pureza radionucleidica.

5 . 2 . 1 Resultados

En e s t e trabajo hemos considerado los certificados

d e pureza radioquimica del 99Mo que se utilizó para la

fabricación d e l os generadores que hemos e s t u d i a d o .

Se utilizó 9 9. Mo d e fisión procedente d e do s sumi-

nistradores diferentes, Estados Unidos y Canadá.

Vamos a reseifar aquí un ejemplo de l o s controles

enviados por los fabricantes donde sedetallan

las can-

tidades de radionúclidos contaminantes encontrados en

las soluciones de 99 — Mo ( tablas 5.2.1.1 y 5.2.1.2 ) .

144

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CERTIFICATE ÓF %MFLANCE

a

NO LYSDA!Ehin—?? FISSION

NO . 89751.J-~IRNEN7 DATE~87.05S 7

.HTPMZN¶ N O. :~3~

L ~ : T

rn~trrr~ pv 7 s í . ! t : r ZHZ: ttV

‘.1~

1 j~It”’

F > ~ M¿ QQ

‘~Q Qfl QQ

QQ

OTHrN EAMYA’

LELE:

LEESLEESLEESLEES

1PM1 tir~1’

HA’

IRAM

1,

A

• 1 - — — 4

RADIO RU R IT Y RCFERENCE DATE; 87.~5.1I

TIME’ I2~0 EtC

1. EARICH

SUPERVISOR, RADIOCHEMICALISOTOPE QUALITV CONTROL

Tabla 5.2.1.1 —

DATE ISSUED:87AL~-. 11

Concentraciones d e radionúclidos

contaminantes en la f e c h a de cali-

bración para soluciones d e

expresado e n ,ktCi/mCi99

de Mo.

GUSTO ME R

ruujy! rtt. .Lh.

r.lg~~Tr~7TflflNú.-. IPG—MO—??—FL

145

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CINTICHEM, INC.e wf-iolly owned stJb.¡diery of

Medi—Physics, Inc. P . C . SOX BIS. TUXEDO. NEW YORK 10967

CERTIFICATE OF ANALVEISSE No: 06—0601

Fisejon Product Molybdenum—SS Aadtochemtcal in 0.2N NaDE.

Rin. No. : 762—1

Calibration Date: OE—JUL—67Time: 12:00 Ere. DST

faterial qualif Lcd under this SE le intandedfor sale as a radiochemical and meeta DMF 1727 specifioations.

TEST ~PECtFICATI0N RESULTEn-. = =

a. Zodine—iSí

b. Ruthenium—103

o. Etrontium—6S

d. Etrontium—S0

e. Total Alphalmpurity

lese than

lees than

lees than

lees titan

lees ti tan

<0.05 uGt/mCi Ho—ES

<0.05 ud/mCi Mo—SE

<6.OE—4 uGt/mCi Mo—SS

<6.05—5 uGt/mCi Mo—SE

<1.OE—6 uCi/mCi Mo—SS

3.625—03

2. 785—04

< 5.1ZE—04

< 3A2E—06

< 2.075—07

uGt/mci Mo—ES

uCiImCi Mc—SS

uCi/ffiCi Mo—ES

uGt/mCi Mo—SS

uGt/mCi Mo—SS

E. Total Al).

Otiter GammaEm i t t . 1roIsatopee

lees than <0.1 uCi/mCi Ho—SS ¿.635—03 uGt/mCi Mo—9?

Specifi~ Conzentra~i2n <a t rn.iitratitn ~nte/thr.~.

Total Attivitv (a t calib~ation aat~/ti,ne1.

1 ;,o

Datet

Tabla 5.2.1.2 — Concentraciones d e radionúclidos

contaminantes para soluciones de

e n l a fecha d e c a l ib r ac i ó n .

Valores expresados c o m ó 144Ci/mci

de ~Mo.

[614! 351-2131

mCi /ml

Ci

1 46

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5 . 2 . 2 Conclusiones

Lo s datos aportados no s permiten afirmar q ue l as

soluciones d e 9 9- Mo utilizadas para la fabricación d e

l o s generadores d e 99m—Tc O cumplian en t od os l os ca—4

Sos con las especificaciones requeridas por las Farma-

copeas.

147

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6. — Determinación de pureza radioquimica

6. 1 Materialy

método

La pureza radioquimica se determinó en tres

generadores (uno d e cada actividad e n la fecha d e

calibración) elegidos al azar en cada lote, utili-

zando dos métodos cromatográficos que se exponen en

la siguiente tabla:

Solvente Soporte t.desarrollo t.secado Rl T e 0 4

1—Metanol 85 % Whatman nQl 10 mm. 15 mm. o . s s

2—Suero salino ITLC — SG 20 mm. 1 hora 1

Tabla 6.1.1 — Métodos cromatográficos utilizados para

e l control d e pureza radioquimica.

La s cromatografías se efectuaron en cubeta croma—

tográfica con 100 ml de solvente. La muestra (],Ml) se

deposita s o b r e la tira de papel soporte (1.5 x 30 c i i )

utilizando micro~ipeta de puntas desechables y se in-

troduce en la cubeta. Una vez transcurrido el tiempo

d e desarrollo, se extrae la tira cromatográfica d e l a

cubeta y se deja secar al aire.

La s cromatografias a s í obtenidas se leen e n un

analizador lineal con ordenador <Ferthold modelo LH

283 con sistema d e adquisición d e d at os LB 511) que re-

c o g e la actividad emitida por la muestra y mediante un

programa de ordenador va imprimiendo l a s actividades

leidas en los diferentes puntos de la tira cromatográ—

fica a sí c om o o tr os parámetros o b t e n i d o s .

148

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6.1.1 Método 1

Se efectua con una muestra de solución de 99m — T o 04

diluida hasta aproximadamente 100.000 c . p . m , napel Whatmair

n~1 c o m o soporte y metanol 85 % como s o lv en t e. E l tiempo

d e desarrollo s on - 1 5 minutos y el Ef d e 99 m — T e O obte—4

nido por este método es de 0.55.

6.1.2 Método 2

En e s t e método se utilizan muestras diluidas hasta

15.000 c.p.m aproximadamente, papel soporte impregnado

c o n silicagel <InC — SG) y suero salino c o m o s o l v en t e .

E l tiempo de desarrollo s on 20 mm. y el d e secado 1 ho-

ra. El Rl obtenido e n e st e sistema para 9 9w — To O es4

d e 1 .

E l analizador lineal LB — 282 consiste e n un detec-

t or d e alta sensibilidad que actua d e forma similar a

un TLC — sanner, con la diferencia fundamental de que el

TLC — scanner unicamente mide l a actividad de la porción

d e cromatograma situada exactamente debajo de la ventana

del detector, mientras que los analizadnres lineales

leen simultanearnente todo el cromatograma permitiendo

así una velocidad mucho mayor.

En la figura mostramos un esquema del analizador

l i n e a l , donde se expone el sistema de contaje <detector

y preamplificadores), situación del cromatograma, fuen-

te de alto voltaje, analizador temporal, convertidor

analógico digital, sistema de adquisición de datos LE

511,pantalla e i m p r e s o r a .

E l sistema de selección de datos preselecciona l o s

149

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datos d e interés relativos a :

—

Tiempo demedida.

— Número d e c a na l es .

— Fondo a sustraer d e la medida.

— Sensibilidad.

— Número máximo d e c u en ta s .

— Nombre de l cromatograma, fecha y otros d a t o s

d e interés.

También se puede preseleccionar si se desea bus—

queda automática de picos e impresión d e l os valores

y / o la gráfica e n diferentes escalas. Si se desea ha-

c er la busqueda de picos d e forma manual se dispone d e

dos cursores móviles para determinar l as áreas d e inte-

rés y efectuar la integral d e l a s mismas.

Los datos obtenidos utilizando el programa de me-

dida con lo s siguientes d a t o s :

— t de medida = 1 mm.

— f l Q d e canales = 9

— sensibilidad 0 . 7

— fondo = 100 c ts

— busqueda automática d e picos

— ajuste automático d e la escala

Se estructuran d e la siguiente forma e n l o s resul-

tados obtenidos e n la i m p r e s o r a :

— f l Q d el p ic o localizados

— Distancia e n c m d on de es tá la actividad máxima.

15 0

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— Margen derecho e izquierdo e n cm.

— C u e n t a s .

—

5 6 s o b r e el total de cuentas de lo s picos.— 5 6 s o b r e el total de cuentas d e l cromatograma.

— Total d e c u en ta s .

— Total d e cuentas e n l os picos r e f e r i d o s .

La gráfica se puede imprimir tal como se observa

en la pantalla d e l ordenador o en escala 1 : 1 y e n e l l a

se detalla además d e la c ur va d e actividades e n l o s

diferentes puntos d e l cromatograma o t r o s factores co-

m o :

— Nombre de l cromatograna.

— Tipo d e escala Y seleccionada.

— Tipo d e escala X < si e s t á amplificada).

— Seifalización d e l os picos.

Si se desea modificar l as escalas X 6 Y ; puede ha-

c e r s e modificando l o s parámetros d e l programa y tam-

bién puede hacerse la integral de porciones d e l o s pi-

c os seifalizandolos manualmente con l o s cursores.

6. 2 Resultados

Debido a la imposibilidad de presentar a qu í t od a s

las tablas y gráficas obtenidas mediante ordenador en

el control cromatográfico d e generadores (180 tablas y

g r á f i c a s ) , vamos a exponer un ejemplo d e tablas y grá-

ficas para c ad a ti po d e cromatografía y después unastablas con l o s valores medios desviación standard de

porcentaje d e pureza radioquimica obtenida para l os g e—

1 5 1

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neradores estudiados.

C o m o ejemplo d e l os resultados obtenidos e n e l

ordenador presentamos una cromatografía realizadamediante e l método 1 (papel Whatman n ~ 1 y metanol

85%).

En la tabla 6.2.1 se i n d i c a n :

— Nombre d el cromatograna, lote y f e c h a .

— T. d e medida.

— T ip o d e cromatografía.

— Nombre d e l os picos o b t e n i d o s .

— Distancia a la que se encuentran.

— Cuentas d e cada pico.

— 5 6 d e cuentas sobre el total d e lo s picos.

— 5 6 d e cuentas s o b r e el total d e c u en ta s .

— La tusqueda d e picos se realizo c on sensibilidad

— 0.7, f o n d o = 100 cts, n~ de canales = 9

152

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En e st e c as o se utilizó un tiempo de medida d e

1 minuto 2 segundos y anarecieron 8 medidas superio-

res a 10 0 c ts que es el valor fijado como f o n d o , pu-diendo constatarse la presencia d e un solo p i c o en-

t re 1 2. 1 y 13.9 cm, encontrandose e l punto d e máxi-

ma actividad e n 1 3. 3 c m con unas cuentas d e 100.065

que corresponden a un 98.4% del total d e cuentas ad-

judicadas a l o s 8 picos, l o q u e representa un 96.9%

s o b r e la actividad total. El total d e l as cuentas de l

cromatograna e s d e 103.214 y e l total restando el

fondo del aparato e s d e 101.742.

Con l os datos anteriormente expuestos el ordena-

dor confecciona una gráfica representando l a s activi-

dades determinadas e n l os diferentes tramos d e l papel

cromatográfico. <Gráfica 6 . 2 . 1 ) .

1 5 3

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Name of Chromatogram .2

Date of measurement - .2

Smoothings

Generador Lote 0567030 N—319/5/67

O Runtime = 1

Emin) 2 Es)

:Cromatograiia Whatman 1/Metanol 657.

f r o i n center to (cm) counts 7 . ROIs % aH

1 Auto

2 Auto3 Auto

4 Auto 45 Auto 56 Auto7 Auto6 Auto

1 11.2

2 11.53 11.6

12.113.9

6 1407 14.46 14.7

Total qross—counts

Total net—countsgrous—counts in RO! Net—counts in RO!

• 103214.0- 103214.0

101742.0101742.0

Peaksearch done withSensitivity .7 Peak reject — 100. (cts) Nr of channeis = 9

Tabla 6.2.1 — Representación gráfica del cromatograma

de l lote 058730 N’-3 realizado por el

método 1

* Name

11.411.711.213.313.914.114.514.7

11.5

11.711.913.914.014.414.715.0

149.0176.0147.0

í c ’ o o á s . o266.0525.0

225.0169.0

.1%2%

. 1 ~ / .96.4%

• 3%- 5 7 .

2 7 .

• 2%

• 1%2 7 .

1 ~ / .

96.9%.3%• 5 • / .

• 2%2%

1 54

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C R O M A T O G R A F I A Whatman 1 1 Metano). 85 %

Generador lote 098736 ~4-3 19/9/8?Y scale 0—442 [cts)

SS m% TcO =98,4%4

99m — Rf TcO

4

Gráfica 6.2.1 — Tabla obtenida del cromatograma realizado

mediante el método 1 (ejemplo del lote

058703 N—3)

display froa O to 1023 X extension O aoothing O Runti~e l í ú 2 s

= 0,55

155

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En la tabla 6 . 2 . 2 se exponen lo s resultados obte-

nidos en la cromatografía d e un generador d el l ot e

058730 N —3 mediante el método 2<papel

ITLC—

SG c o nsolución salina.

156

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Name of Chromatogram Date of mea~urement -

Smoothings

Generador lote 056730 N—319/5/87O Runtime = 1 (mm) 2 ts)

:Cromatograiia ITLC—SG/SF

# Neme from center to (cm) counts % ROIs % ¿11

1 Auto 1 12.6 13.1 13.2 56.0 .4%2 Auto 2 14.6 15.1 152 12.0 .1% .1%~ Auto 3 15-4 15.6 15.7 10.0 .1% • 1%4 Auto 4 15.9 16.3 16.4 25.0 .2% .2%

5 Auto 5 16.6 16.? 16.6 13.0 .1% .1%

6 Auto 6 16.6 16.9 17.0 22.0 .1% .1%

7 Auto 7 17.0 16.0 16.1 6016.0 37.4% 37.1%E Auto 6 16.1 16.2 18.3 5623.0 349% 34.7%9 Auto 9 16-3 16.4 19.2 4314.0 26.67. 26.67.

Total gross—countsTotal net—countsgross—count~ in RO!

Net—counts in fl O!

16223.016223.016093.0

16093.0

Peaksearch done iñthSensitivity — .7 Peak reject = 10 . (ctsi Nr of channeis = 9

Tabla 6 . 2 . 2 — Tabla obtenida d e l cromatograma realizado

mediante el método 2 (ejemplo del lote

058703 N — 3 )

157

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La lectura del cromatograma s e realizó e n 1 minuto

2 segundos y aparecieron 9 z on as c o n actividades supe-

rieres a 10 cts que se considero como f on do . D e e st as9 zonas, unicamente 3 presentan actividades a lt as , s on

las z o n a s 7 , 8 y 9 con actividades d e 6.016, 5 . ’ 6 2 3 y

4.314 respectivamente, que juntas hacen un total d e

15.953 cuentas, lo que corresponde a un~99.l% de la ac-

tividad..

C o m o se p u e d e apreciar e n e ste ti po de cromatogra-

fía n o permite conseguir un p i c o tan nítido c o m o el ob-tenido mediante el método 1 .

Los valores de esta tabla están expuestos e n l a

gráfica 6. 2 • 2 , d o n d e podemos apreciar l a representa-

ción d e actividades respecto a distancias, apreciando

e l pico e n Rf = 1 .

158

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GROMATOGRAFIA ITLC — SG ¡ Solución salina

‘Ser,erad’:r cte ~i~323’)7 = ~—i~0’3 C:ti2

‘ 9 >

sáúoth ir; ¿ t Rurtiñe 1,ú2s

SS m —TeO =14

Rf TcO

2

Gráfica 6.2.2 — Representación gráfica del cromatograma

del lote 053730 N — 3 realizado

método 2 .

disptay

t k— b~ L.J j

froÑ O to 1023 X extersior e

99 m —

% TcO4 =99,1

=0

p o r el

15 9

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Los porcentajes de pureza radioquimica calculados

para 3 generadores <uno d e c ad a actividad e n l a fecha

de calibración) e n c ad a uno de lo s 60 lotes se expre-

s an en la tabla 6 . 2 . 3 y 6 . 2 . 4 para l o s porcentajes ob-

tenidos mediante el método 1 <Whatman n~ 1 y metanol

85%) y método 2 < I T L C — S G ’ y solución salina) respecti-

vamente.

generador d egenerador d e

generador de

Tabla 6.2.3

generador de

generador de

generador d e

1 0 0 mCi

200 mCi

300 mCi

% tDS

98. St 0. 90

9 8 . 9 to.83

9 8 . 2 ±0.71

n

60

60

60

— Porcentajes d e pureza radioquimica

c a l c u l a d o s mediante el método c r o —

matográfico 1.

100 mCi

200 mCi

3 0 0 m C i

99.1 t 1.03

9 8 . 7 ~0.93

9 8 . 5 t . 0. 98

n

60

60

60

Tabla 6.2.4 — Porcentajes de pureza radioquimica

calculados mediante el método c r o —

matográfico 2.

E l valor medio d e l 5 6 d e pureza radioquimica calcu-

l a d o por el método 1 e s d e 98.5 ~0.35 y por el método 2

es de 98.7±0.30

1 60

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6. 3 Conclusiones

Los porcentajes d e pureza radioquimica calculados

para lo s generadores d e 10 0 ,. 20 0 y 3 00 mCi e n la fecha

de calibración están muy por encima de los valores exi-

gidos por las Farmacopeas que s on d el 95% sin que se

aprecien diferencias e n tr e l o s generadores d e l as d if e —

rentes actividades.

Por otro lado consideramos que debe utilizarse co-

m o método cromatográfico e l llamado método 1 que utili-za papel Whatman nQl y metanol 85 % ya que produce c r o —

inatografias de mejor calidad y con R f más claro, que el

método 2 q ue e s mucho más lento, produce una menor sepa-

ración de la s especies químicas de T c — 99w y además pro-

d u c e más contaminación radiactiva debido a la f á c i l di-

seminación de la s partículas d e silicagel d e l panel so-

porte.

161

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7.— Marcaje de radiofármacos y distribución biológica

7 • 1 Control de rendimiento d e marcaje d e radiofármacos

S e eligió c o m o radiofármaco para realizar estos

ensayos el metilen di±’osfonato (NDP>, compuesto de muy

frecuente utilización para la práctica de gammagrafía

ósea en los servicios de medicina nuclear.


E s t e estudio se realizó utilizando 99mSc 0 4

eluido de un generador de cada lote elegido al azar,

marcando un vial multidosis de LDP con 100 mCi de

99m U O Na e n un volumen total d e 2 m l .4Se efectuaron cromatografías e n p ap e l Whatman

3 MI utilizando acetona como s o l v e n t e , ya q ue e st e

producto arrastra con él, el 99w Tc O libre, per—4

maneciendo e l compuesto marcado en e l p unto de a ’ o l i —

c a c i ó n .

También se utilizaron tiras d e papel impregnado

con silicagel ( I T L C— S G t ) c o n acetona c o m o primer

solvente y s u e r o fisiológico c om o s eg un do . E l primer

solvente arrastra e l 99m T o l ibr e elevandolo has—4

ta e l frente, posteriormente se corta l a cromatográ—

ha 1 cm por debajo del frente y se desarrolla d e

nuevo con s u e r o fisiológico que arrastra el compues-

to marcado permaneciendo el 99m-Tc 02 en el punto d e

aplicación.

1 62

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—* 99w T c 0 4

.22* Compuesto — 99m T c 0 4

Whatman 3 MM / Acetona

—* 9 9 m T c 04

Compuesto — 99w Tc 04

• ———--*99m Tc 02

ITLO — S G

12 Acetona

22 Suero fisiológico

El control cromatográfico en Whatman 3 1 ~ 2 ~ / Acetona

se realizó en el momento del marcaje (0 h.) y a las

2 , 4 y 6 horas postmarcaje, mientras que el control

e n ITLC — SG se realizó unicamente a l a s 2 h. post—

marca je.Se efectuaron un total de 60 estudios cromato—

gráficos utilizando el eluido de un generador ele—

1 63

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g id o a l azar para c a d a lote.

La lectura d e l as cromatografías se realizó d e l

mismo modo qu e l a de la s soluciones d e 99w T c O 4e n un analizador lineal, que calcula l o s porcentajes

d e c ad a una d e l as especies presentes en l a muestra

conforme a unos parámetros previamente establecidos.

7.1.2 Resultados

Lo s resultados obtenidos e n e l control crornato—

gráficos d e i~ mr — 99w Tc se exponen en la siguiente

tabla < tabla 7.1.2.1):

5699w Tc 04 5 6 99m Tc 02

Oh 2h 4h Eh 2h

0.00210.001 0.008S0.0Ol 0.020±0.009 O.l~O.O3 2.84t0.93

Tabla 7.1.2.1 — 5 6 d e 99 w T c 04 y 5 6 d e 99m T c 0 2

d e l compuesto MDP — 99 w To 04

n = 60).

Debido a la imposibilidad de presentar aquí

todas l a s gráficas obtenidas en el analizador lineal

vamos a reseffar c o m o ejemplo una cromatografía en

papel Whatman 3 L ’ I M / Acetona y otra e n I T L C — SG! so-

lución salina <gráficas 7.1.2.1 y 7 . 1 . 2 . 2 ) .

1 64

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Neme of Chromatogram -: MDP lote 046702flate of measLlrement .: 19/S/87

Smoothings O Runtirne = 1 [mm] 2 is]

:Cromatografie Whatman 3mm/Acetona.U Neme fram center ta [cm) counts 7 . RDIs 7 . aH

1 Auto 1 1.6 1.7 1.9 13.0 .1% .1%¿ Auto 2 1.9 3.3 4.2 89~3.0 99.0% 97.37.

Auto 3 4.6 4.8 4.9 20.0 .2% .27.4 Auto 4 6.2 6.4 6.~ 10-0 .1% - 17 .

-J Auto Z 6.8 7.3 7.4 [2.0 .1% .1%6 Auto 6 18.3 16.7 16.8 21.0 .2% .27.7 Auto 7 16.8 19.0 19.2 16.0 .2% .2%

Total gross-counts

Total net—countsgross—counts in RO!Net—counts in RUT

9203.0

9203.09047.0

9047.0

Peaksear-ch done wíth

Sensitivity = .7 PeaL reject = 10 - [cts] ¡‘ir of channeis = 9

b~rthnId

Gráfica 7.1.2.1 — Control de rendimiento de marcaje

p a r a LDP — 9 9m T c O e n papel4

‘ M h a t m a n 3 MM! A c e t o n a .

165

M D ? \ote 843782 13/S/$7Y sca~e 8—336 (cts)

tal X e x t e r m s i o n O

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Name of Chromatogram .: MD P Lote 046702Date of rneasurement - -: 25/~/87Smootl~ings O Runtime = 1 r.rnxn o [si

:Crornatoc¡raiia ITLC—SG¡SF

# Neme from center to Ccm) coLInts 7. F<OIs % aH

1 Auto 1 5.5 4.0 4.2 5S19.C, 1.4% 1.5%

— Auto 2 11.6 11.6 11.6 5661.0 1.5% 1.2.

Auto 3 i.9 1é.2 17.6 237454.0 97.1% 84.4%

Total gross—courtsTot~1 net—counts

rDs=—cot~nts in ROl.et—coLtnts i~ r<nr

281244.0281244.02

44ó15.0

244615.0

FeaF seer-ch done wi th

Seneitivity = . ReaL reject = 3000. [cts] Nr oi cnenreis = 9

rtp Lote 045:702 2S»S,’87~caie = 0—476:? [cts)

Gráfica 7.1.2.2 — Control d e rendimiento de marcaje

para L ¶ D P — 99 w T c O en I T L C — S G/4

s u e r o fisiológico.

display from 8 to 1 X extersion e sac,othing O Rurt 1 áe 1 t I~OS

í66

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7.1.3 Conclusiones

De lo s resultados anteriormente expuestos se dedu-

ce q ue l os porcentajes de rendimiento d e marcaje se man-

tienen dentro d e l o s límites exigidos por la s Farmaco-

peas (S95%), incluso podemos decir que la estabilidad

del marcaje se mantiene bien a l as 6 I i . postmarcaje.

167

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7 • 2 Distribución biológica

S e efectuaron distribuciones biológicas d e MD? —

99m Tc o, eligiendo un eluido del generador al azar

para c a d a lote, resultando por lo tanto un total d e

60 determinaciones.


La distribución biológica se realizó en ratones

s wi ss d e 25—30 gramos~.

Se inyectó el compuesto marcado previamente con-

trolado en la vena de la c o l a tras un periodo de in-

cubación d e 30 minutos.

La actividad inyectada f ué de 50/Ci e n un volu-

men d e 0 .0 5 ml y lo s animales se sacrificaron a l a s

2 horas postinyección que es el tiempo que normal-

mente se utiliza para hacer l a gammagrafía ósea e n na-

cientes.

Se extrajeron l o s órganos y se depositaron e n tu-

bos d e contador previamente tarados para determinar

el peso del órgano extraido y su actividad.

Los órganos estudiados fueron los siguientes:

— Sangre; para calcular la proporción d e radiofár—

maco circulante.

— Higado y bazo: para descartar la posibte for-

mación d e partículas coloidales que quedan re-

tenidas e n l a s celúlas d el sistema reticulo—

endotelial.

168

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— Riñón: por s e r la via de eliminación preferente.

— Músculo: por tratarse de l órgano anatómicamente

adyacente al de interés.— Hueso: órgano d e interés.

También se extrae la cola c on e l fin d e cuantifi-

c ar la cantidad d e radiofármaco retenido en el lugar

d e l a inyección. Los órganos se lavan c o n agua destila-

da para eliminar la s a n g r e , y se secan c on papel absor-

bente. La sangre se extrae por punción c a r d i a c a .Las muestras obtenidas se introducen e n un conta-

dor gamma que cuenta la actividad de la muestra en un

tiempo prefijado (30 s e g . ) .

Con los resultados obtenidos en este contaje de

las muestras se calcula la actividad /g d e tejido y el

% de dosis administrada /g d e tejido.

7 . 2 . 2 Resultados

Hemos expresado los resultados c o m o 5 6 d e dosis/ g

d e tejido±DS<tabla 7.2.2.1).

Ox-gano 5 6 dosis por g±DS

Sangre O.40t0.lO

Higado 2.51±1.03

Bazo 1.20 ±0.09

Bufón 2.01±0.91

Músculo 0.18 t0.04

Hueso 5.10±0.93

Tabla 7.2.2.1 — 5 6 dosis inyectada /g de tejido±.DS

(n = 180).

169

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Con el fin de evaluar la nitidez de la imagen

gammagráfica que se obtendria c o n e st e compuesto mar-

c a d o hemos calculado la captación d e c ad a órganorespecto al hueso que es e l punto de interés (tabla

7.2.2.2).

Relación

Hueso/ Sangre 1 2 . 7 5

Hueso/ Hígado 2 . 0 3

Hueso/ B azo 4 . 25

Hueso! Riñón 2 . 5 3

Hueso! Músculo 2 8 . 3

Tabla 7.2.2.2 — Relación de captación hueso/otros

órganos para LDP — 99m T c O4

1 7 0

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7.2.3 Conclusiones

D e lo s resultados anteriormente expuestos sepuede concluir q ue l a distribución biológica de l os

compuestos estudiados marcados c on l os eluidos d e

99 m T c O sometidos a estudio, se encuentran dentro4

de los niveles esperados, no apreciandose ningún ti-

po de desviación sobre los niveles normales que pu-

diera atribuirse a la calidad del radioisótopo.

1 7 1

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8. — Controles biológicos

Los controles de esterilidad y apirogenicidad se

realizaron siguiendo l a s normas dictadas por las Far-

macopeas, c on la única diferencia de l as medidas dic-

tadas por l as normas d e protección radiológica ya que

e n e s t a s técnicas se manirula el material radiactivo

fuera de sus contenedores con el consiguiente riesgo

d e irradiación y contaminación d e l o n er a do r .

Además debido al corto periodo d e semidesintegra—

ción d el 99m Tc ( 6 h.), se permite l a distribución y

utilización d e e st os compuestos previamente a la fina-

lización d e e st os controles l o q ue implica la aplica-

c ió n d e unas estrictas medidas de seguridad e n t od o el

proceso de fabricación.

8. 1 Material y método

Se efectuó el control de esterilidad y pirógenos

e n un generador d e c ad a l ot e utilizando l o s eluidos d el

primer día y d e l día 1 5 de elución para descartar cual-

quier proceso de contaminación ocurrido durante el n r o —

c e s o de elución.

No nos vamos a extender a qu í s ob re l os métodosutilizados q ue s on l os utilizados para el control de

cualquier tipo de solución inyectable.

8.2 Resultados

No se detectó ningún c a s o de contaminación bacte-

r i a n a , ni presencia de pirógenos e n l a s soluciones es-tudiadas.

1 7 2

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8. 3 Conclusiones

Si se mantienen unas estrictas medidas deeste-

rilidad e n e l proceso de fabricación, n o se producen

contaminaciones bacterianas n i de pirogénos e n l o s

generadores, lo que consideramos d e vital importancia

ya que estos prodiuctos se utilizan a nt es d e la finali-

zación d e los c o n t r o l e s .

1 73

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IV — U E U U O C 1 0 N PRACTICA

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IV — DEPUCCION PRACTICA

A la vista d e lo s resultados obtenidos e n la deter-

minación d e l os parámetros considerados como más signi-

ficativos en la calidad d e l os eluidos provenientes d e

generadores d e 9 9m - Tc , podemos afirmar que se han detec-

tado fenómenos anómalos en los siguientes puntos:

— Dificultades e n el proceso de e l u c i ó n .

— Concentraciones d e 9 92 Ao superiores a lo

permitido.

A l realizar la elución d e todas’ l os generadorespara comprobar e l buen funcionamiento mecdnico, se de-

tectaron problemas de elución que incluso llegaron a

impedir totalmente e s t e proceso.

Consideramos q ue e st e fenómeno puede estar motiva-

d o por varias c a u s a s :

a) Defectos en el ensamblado de las piezas.

b) Exclusiva apelmazamiento d e la alúmina o

la fibra de cuarzo d e la parte inferior d e

la c o l u m n a .

Los problemas achacables al defectuosa ensamblada

d e l as piezas suelen s e r facilmente subsanables des-

montando y volviendo a montar el g en e ra d or , p er o n o

podemos afirmar l o mismo d e l os que se deben a l mal

funcionamiento d e la columna ya sea por e l excesivo

apelmazamiento d e la alúmina o d e la fibra d e cuarzo

y al mal funcionamiento del filtro de la parte inferior

d e la columna.

La manipulación de la columna una vez cargada c o n

9 9 . . Mo presenta muchos problemas desde e l p un to d e vis—

1 7 4

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ta d e protección radiológica ya que implicaria l a mani-

pulación de particulas d e alúmina contaminadas c o n

99-Mo que facilmente podrian disgregarse produciendoserios problemas d e contaminación radiactiva e irra-

diación pudiendose contaminar e l personal y l as insta-

laciones.

También se detectaron resultados no satisfactorios

e n l a determinación previa d e 99 M o en el eluido, apa-

reciendo en algunos c a s o s concentraciones d e 9 9- Mo su-

periores’ a l o permitido. A la vista de e s t o s resulta-d os t an discrepantes se efectuó una revisión a f o n d o

del aparato donde se efectua el lavado de las columnas,

apreciandose problemas e n do s d e l o s tubos. Esto n o s

induce a pensar q ue e s to s defectos impidieron la l i b r e

circulación d el s ue ro salino durante el proceso de la-

vado d e l a s columnas no eliminandose a sí la totalidad

d el 9 9- Mo no adsorbido e n la alúmina. E s t e 99Mo rema-

nente se extrajo e n l a primera elución d e l g e n er a d o r,

permaneciendo la concentración de 9 9- Mo e nt re l os limi-

tes normales en l a s siguientes e l u c i o n e s .

En el estudio de l resto de l os parámetros n o se

han detectado anomalias ya q ue to do s l os valores deter-

minados se encuentran dentro d e l os limites estableci-

dos.

N o obstante recalcamos la necesidad de determinar

todos e s t o s parámetros, algunos d e e llo s en todos l o s

generadores fabricados, para descartar cualquier pro-

blema que se pudiera producir, retirar el generador y

efectuar la s correcciones correspondientes e n el proceso

d e fabricación para evitar a sí l a repetición de e s t o s

f e n ó m e n o s .

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y—CONCLUSIONES

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V — CONCLUSIONES

A la vista de lo s resultados obtenidos e n el

estudio práctico efectuado podemos afirmar lo si-

guiente:

1 — Los factores d e elución (rendimiento de

elución y curva de elución) determinados

son muy satisfactorios cumpliendo c o n to-

das l a s especificaciones requeridas, sien-

do el valor medio d el rendimiento d e elución

100,5% y la curva d e elución muy f a v o r a b l e .

2 — El pH determinado en todos l o s generadores

resultó acorde c on l os esperados para l a s

soluciones inyectables d e 99m—Tc 04~ resultan-

d o el valor medio de 6 . 0 2 .

3 — La pureza química e n l o eue se refiere a3

l a concentración d e Al es totalmente sa-

tisfactoria, obteniendose valores 10 ppm

e n todos l os c as o s.

4 — La concentración d e 9 9— Mo salvo en dos ca-

sos puntuales que se lograron solucionar

está muy por debajo del valor máximo permi-

t i d o obteniendoee un valor medio de 0.0076%.

5 — Lo s certificados d e pureza radionucleidica

expedidos por l os fabricantes de 99—Mo cumplen

estrictamente con los niveles requeridos.

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6 — La pureza radioquimica de l o s eluidos d e

99m-Tc O también se encuentran en unos va—4

lores muy deseables siendo el valor medio de lporcentaje d e pureza radioquimica 98,5%.

7 — En cuanto al marcaje de radiofármacos y el

control de distribución biológica d e l radio—

fármaco estudiado M U ? — 99m Tc O l o s resul—4

tados obtenidos e n t od os l os c as os resultaron

acordes c o n la normalidad.

8 — Los controles biológicos de esterilidad y

ausencia d e pirógenos fueron siempre favora-

b l e s .

9 — C o m o conclusión final del estudio realizado

podemos añadir q ue l os generadores de

99 m — T c O estudiados cumplen c o n l a s4

especificaciones técnicas requeridas para

e ste ti po d e producto.

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VI— BIBLIOGRAFIA

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