DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMÉDICAS - UAHÁrea de Farmacología - Cuaderno de Prácticas de Farmacología(para enviar, una vez completado y convertido a PDF, a federico.gago@uah.es)

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1. Simulaciones de Baño de Órganos [SBO.pdf]

TUTORIAL: receptores de histamina (H1) en íleon de cobaya (agonismo por histamina y antagonismo por mepiramina).

A. Añade al baño “dosis” crecientes de histamina (e.g. 0,1 mL 10-8 M; 0,2 mL 10-8 M; 0,5 mL 10-8 M; 0,1 mL 10-7 M; etc), dejando al menos 5 s entre cada una de las adiciones (“dosis”) y lavando entre ellas. Es importante utilizar los múltiplos 1x, 2x, y 5x para generar suficientes puntos bien repartidos. Para cada concentración de histamina en el baño (que aparece mostrada en la parte inferior del gráfico), mide la fuerza de contracción ("gms") desplazando la línea verde vertical con el botón izquierdo del ratón hasta los puntos deseados del registro. Anota cada valor promedio (con un solo decimal) en la tabla contenida en la siguiente hoja de Excel y representa los resultados en papel semilogarítmico.

5E-10 5E-09 5E-08 5E-07 5E-06 5E-050

20

40

60

80

100

Histamina solaHistamina (en presencia de Mepiramina 1 nM)

conc. Histamina (M)

% E

fect

o m

áxim

o

B. Continúa hasta que se alcance la respuesta máxima (Emáx = 100% efecto). Calcula gráficamente la concentración que da lugar a un 50% del Emáx: CE50 ¿? M.

C. Una vez estabilizada la línea base tras el último lavado, utiliza ahora la CE50 de histamina para contraer la tira y, sin lavar, añade al baño una dosis de mepiramina (Mepyramine) tal que te permita obtener una concentración de este antagonista en la vasija equimolar con la CE50 de histamina. Observa el efecto y razona el resultado: Haz clic aquí para introducir texto.

D. Prueba a añadir concentraciones mayores y menores de agonista y antagonista en este mismo orden. Razona los resultados cualitativos obtenidos: Haz clic aquí para introducir texto.

1

E. Examina el efecto de invertir el orden de adición de agonista y antagonista. Observa los efectos y razona los resultados cualitativos obtenidos: Haz clic aquí para introducir texto.

F. Una vez estabilizada la línea base tras el último lavado, añade al reservorio una cantidad de mepiramina tal que dé lugar a una concentración de 10-9 M en el baño. Comprueba que la concentración deseada coincide con la que el programa muestra en la parte inferior del registro. Presiona Flush Reservoir to Bath para permitir que el antagonista añadido al reservorio llegue hasta el baño donde se encuentra el tejido. Repite las adiciones de dosis crecientes de histamina (igual que en el punto A) para elaborar una nueva curva dosis-efecto, teniendo en cuenta que ahora se necesitará una concentración superior a 110-6 M de histamina para obtener el Emáx. Anota los datos resultantes en la misma hoja de Excel anterior y representa en la misma gráfica la nueva curva dosis-efecto para la histamina, Compara los resultados y determina la CE50 en presencia del antagonista ¿? M.

G. La "razón de dosis", por tanto, es x MyM

≅ ¿? , lo que significa que Haz clic aquí para introducir

texto.

2

PROBLEMA: receptores opioides intestinales.

A. (i) Selecciona “Guinea pig ileum” como material biológico sometido a estudio. Haz clic en Record para comenzar el registro y presiona ON en Stimulation – Nerve. La estimulación eléctrica manda trenes de ondas cuadradas al plexo mientérico y se produce la contracción de la musculatura lisa intestinal por la acetilcolina liberada por la neurona posganglionar de forma altamente reproducible. Selecciona ahora Morphine de la lista de Agonists, fija la concentración de la solución madre (Stock soln.) en 10-6 M y, al cabo de unas 5 contracciones, añade al baño de órganos 0,1 mL de la solución de Morfina. Lava el órgano (Flush Reservoir to Bath) y, una vez recuperada la contracción máxima, añade 0,2 mL de la misma solución. Lava y repite con 0,5 mL de la misma solución. Anota, en cada caso, el cambio en la fuerza de la contracción correspondiente a cada concentración de morfina en el baño (es decir, la diferencia entre los valores en ausencia y en presencia de morfina). Vuelve a lavar y repite las adiciones, incrementando progresivamente (1x, 2x, 5x, 10x, etc) la concentración en el baño hasta que obtengas el efecto máximo posible (Emáx). Calcula y representa gráficamente los (%Emáx) obtenidos frente a las concentraciones de Morfina haciendo uso de la pestaña correspondiente de la misma hoja de Excel. Compara tus resultados con los registros mostrados en la figura de la página 14 de la Guía para esta práctica (SBO.pdf).

(ii) Repite el experimento con la concentración de Morfina que da lugar al 50% del efecto máximo (CE50) y observa el efecto de añadir al baño de órganos 0,15 mL de una concentración de Naloxona (en la lista de Antagonists), por ej. 10-3 M, sin lavar previamente. Prueba también con otras concentraciones para comprobar que los efectos observados dependen de la “dosis”.

(iii) Invierte el orden de adición de estos dos fármacos y razona el resultado obtenido: Haz clic aquí para introducir texto.

B. (i) En un nuevo experimento, añade al reservorio 1 mL de una solución que contenga 10-2 M de Naloxona. Anota la concentración resultante, que aparecerá en la parte inferior del registro. Presiona Flush Reservoir to Bath para que la tira de íleon esté en todo momento en presencia de este antagonista y repite el experimento anterior, empezando por una concentración de Morfina en el baño de 110-8 M y aumentando progresivamente las concentraciones hasta que se alcance el Emáx.

(ii) Compara las gráficas obtenidas para Morfina, en ausencia y presencia de Naloxona, representando en ordenadas el efecto (como %Emáx) y en abscisas el logaritmo de la concentración molar de Morfina en el baño (comenzando por 10-8 M) haciendo uso de la pestaña correspondiente en la misma hoja de Excel.

(iii) La "razón de dosis", por tanto, es x MyM

≅ ¿?, lo que significa que Haz clic aquí para introducir

texto.

3

5E-08 5E-07 5E-06 5E-05 5E-040

20

40

60

80

100

Morfina solaMorfina (en presencia de Naloxona x nM)

conc. Morfina (M)

% E

fect

o m

áxim

o

4

(iii) ¿Qué ocurriría si repites la secuencia de adiciones de Morfina realizada en el experimento anterior, pero esta vez en presencia de una concentración de Naloxona en el baño de 510-5 M? Para ello debes calcular primero la dosis que necesitas añadir al reservorio mediante un volumen medido con la jeringa de 1 mL. Dosis = ¿? mL x ¿? M que se diluirán hasta los 1000 mL que contiene el frasco del reservorio.Respuesta: Haz clic aquí para introducir texto.

(iv) ¿Cómo procederías para calcular el pA2 (grado de antagonismo) de Naloxona? Haz clic aquí para introducir texto.

(v) Caracteriza en esta misma preparación (íleon de cobaya estimulado eléctricamente) las propiedades farmacológicas de Loperamida con un par de experimentos puntuales o, si tienes tiempo suficiente, representando las curvas dosis-efecto sugeridas haciendo uso de la última pestaña de la misma hoja de Excel que en los casos anteriores:

5E-08 5E-07 5E-06 5E-05 5E-040

20

40

60

80

100

Loperamida solaLoperamida (en presencia de Naloxona 1 nM)

conc. Loperamida (M)

% E

fect

o m

áxim

o

(vi) ¿Cuál es tu conclusión respecto al mecanismo de acción y la potencia de Loperamida en comparación con morfina? Haz clic aquí para introducir texto.

Intenta justificar, buscando la información en cualquier fuente, por qué la loperamida solo se utiliza como antidiarreico y no como analgésico de acción central: Haz clic aquí para introducir texto.

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2. Simulaciones con la Rata Virtual [RV.pdf]

TUTORIAL: respuesta cardiovascular a la estimulación nerviosa y administración de acetilcolina y atropina por vía intravenosa en la rata anestesiada y desmedulada (esta operación implica aplicar respiración artificial y tiene como consecuencia que el tono simpático está disminuido con respecto al de la rata normal). En cada caso, anota los resultados obtenidos al pasar el cursor en forma de cruz por el registro correspondiente.

A. Una vez estabilizadas las medidas (al cabo de 5 min, que corresponde al intervalo de tiempo comprendido entre dos divisiones verticales mayores del papel), inyecta 10 µg/kg de acetilcolina (menú Standard Drugs Acetylcholine) y observa la variación en las constantes vitales del animal. Mide también el tiempo que tarda en recuperar los valores basales. Cuando esto suceda, inyecta 20 µg/kg de acetilcolina. Con los resultados obtenidos completa la siguiente hoja de Excel:

Intervención Presión arterial (ABP) sistólica

Presión arterial (ABP) diastólica

Ritmo cardíaco (HR)

[mm Hg] [mm Hg] [latidos/min] (beats/min)

Control – antes de manipulación 100 90 350

Tras acetilcolina (ACh) 10 µg/kg

Cambio debido a 10 µg/kg ACh -100 -90 -350

Tras ACh 20 µg/kg

Cambio debido a ACh 20 µg/kg -100 -90 -350

Tras estimulación vagal solo

Cambio debido a estim. vagal -100 -90 -350

Tras ACh 10 µg/kg en rata atropinizada (0,5 mg/Kg)

Cambio neto -100 -90 -350

Tras estimulación nervio vago en rata atropinizada (0,5 mg/Kg)

Cambio neto -100 -90 -350

Una vez recuperados los valores basales, procede ahora a estimular eléctricamente el nervio vago (menú Nerve stimulation Vagus nerve). Anota los resultados en la tabla y razona tus observaciones: Haz clic aquí para introducir texto.

B. Una vez estabilizadas las medidas de nuevo, inyecta 200 µg/kg de acetilcolina. Observa los resultados y mide el tiempo de recuperación de los valores basales, comparándolo con los obtenidos en el punto A para 10 y 20 µg/kg. Una vez recuperados los valores basales, repite la inyección de 200 µg/kg de acetilcolina y, 1 min después, administra 1,0 mg/kg de atropina (Standard Drugs Atropine). Compara el tiempo de recuperación de los valores basales con el obtenido anteriormente y razona tus observaciones: Haz clic aquí para introducir texto.

6

C. Una vez estabilizadas las medidas, repite el proceso, pero esta vez invirtiendo el orden de adición de los fármacos, es decir, primero la atropina (0,5 mg/kg) y después la acetilcolina (10 y 20 µg/kg). Prueba también a estimular eléctricamente el nervio vago en la rata atropinizada. Anota los resultados en la tabla y razona brevemente tus observaciones: Haz clic aquí para introducir texto.

020406080

100

PA sistólica

mm

Hg

Control –

antes de m

anipulación

Tras ace

tilcolin

a (ACh) 1

0 µg/kg

Tras ACh 20 µg/kg

Tras esti

mulación va

gal solo

Tras ACh 10 µg/kg

en rata atro

pinizada

Tras esti

mulación nervi

o vago en ra

ta atropiniza

da0

102030405060708090

PA diastólica

mm

Hg

7

100

200

300

400

Ritmo cardíaco

latid

os/m

in (b

pm)

PROBLEMA 1: respuesta cardiovascular a la estimulación nerviosa y administración de fármacos adrenérgicos y bloqueantes adrenérgicos por vía intravenosa en la rata anestesiada y desmedulada (pithed). En cada apartado (A−D), representa gráficamente en forma de histogramas los datos requeridos utilizando las diferentes pestañas de la misma hoja de Excel anterior:

A. Registra, en experimentos independientes, el efecto (intensidad y duración) sobre la presión de la sangre arterial (ABP) y el ritmo cardiaco (HR) tras:

Estimulación de los nervios simpáticos del corazón (selecciona del menú Nerve stimulation Symp. Nerves (heart only)).

Estimulación de los nervios simpáticos que inervan la médula adrenal (selecciona del menú Nerve stimulation Symp. Nerves (adrenal only)). Recuerda que las catecolaminas liberadas son 85% adrenalina y 15% noradrenalina.

Estimulación de los nervios simpáticos (excluyendo adrenales) (selecciona del menú Nerve stimulation Symp. Nerves (exc. adrenal)).

Inyección intravenosa de 10 µg/kg de adrenalina (ADR)

Compara razonadamente los resultados y explica por qué el efecto observado disminuye con el tiempo: Haz clic aquí para introducir texto.

B. Una vez recuperados los valores basales, o utilizando una nueva rata desmedulada, inyecta primero 5 mg/kg de propranolol y repite, en experimentos independientes, tanto la inyección intravenosa de ADR (10 µg/kg) como la estimulación simpática del corazón.

¿Cómo se ven afectados los efectos originales por el propranolol? Ten en cuenta la localización de los adrenoceptores y en los vasos sanguíneos y el corazón (página 10 de la Guía RV.pdf). Respuesta razonada: Haz clic aquí para introducir texto.

8

C. Recomendamos realizar este nuevo experimento en dos ventanas abiertas simultáneamente (la segunda ventana se consigue mediante una nueva ejecución del mismo programa) para facilitar las comparaciones: Registra, en experimentos independientes, los efectos (intensidad y duración) sobre la presión de la sangre arterial (ABP) y el ritmo cardiaco (HR) tras la inyección intravenosa (10 µg/kg) de:

1º) noradrenalina (NA) 2º) isoprenalina (ISOP)

¿Cómo se ven afectados estos efectos si previamente has administrado 5 mg/kg de propranolol? Compara estos resultados con los que obtuviste en el punto anterior para la ADR y razona brevemente el origen de las posibles diferencias: Haz clic aquí para introducir texto.

D. Recomendamos realizar este nuevo experimento en dos ventanas abiertas simultáneamente para facilitar las comparaciones: Inyecta prazosina (1 mg/kg) y repite (en dos experimentos independientes) las inyecciones intravenosas de 10 µg/kg de NA e ISOP, respectivamente. ¿Cómo se ven afectados por prazosina (PRA) los efectos originales de NA e ISOP?

Respuesta razonada: Haz clic aquí para introducir texto.

E. Selecciona una nueva rata desmedulada (“New rat”), administra 1 mg/kg de fentolamina (PHE) y estimula el nervio simpático (solo adrenales - adrenal only).

¿Cómo se ven afectados por PHE los efectos originales sobre la tensión arterial y el ritmo y la fuerza cardiacos? Respuesta razonada: Haz clic aquí para introducir texto.

F. Selecciona una nueva rata desmedulada (“New rat”) y estimula el nervio simpático (solo corazón - heart only). Cuando se hayan recuperado los valores basales, inyecta 100 mg/kg de atenolol (ATE) en un bolo intravenoso y, unos segundos después, repite la estimulación del nervio simpático (solo corazón - heart only).

Razona brevemente el origen de las diferencias observadas: Haz clic aquí para introducir texto.

G. Recomendamos realizar este nuevo experimento en dos ventanas abiertas simultáneamente para facilitar las comparaciones: En dos nuevas ratas (una desmedulada y otra sin desmedular), y unos 10 min después de comenzar el registro, inyecta 20 µg/kg de fenilefrina (menú Standard Drugs Phenylephrine) y observa la variación en las constantes cardiovasculares medidas (no confundas la marca Phe de phentolamine con la marca Phe de phenylephrine).

Compara los resultados obtenidos en ambos animales y razona el origen de las diferencias observadas: Haz clic aquí para introducir texto.

9

3. Simulaciones de Farmacocinética [PharmaCalc]

  www.pharmacalc.ethz.ch/pharmacalcCL

Simulación de representaciones de concentraciones plasmáticas frente al tiempo

PharmaCalcCL es una herramienta educativa que permite realizar representaciones

gráficas de la concentración plasmática frente al tiempo, basándose en la selección de

diferentes parámetros farmacocinéticos. No debe ser nunca utilizada para establecer

un régimen de dosificación en pacientes.

Incluye:

- Modelos mono- y bicompartimentales.

- Administración intravascular, extravascular (p.ej., oral o intramuscular) o infusión

intravenosa continua.

- Administración única o dosis múltiples (hasta 24) con dosis, intervalos de

dosificación (interdosis) y aclaramientos individuales, que permiten visualizar la

variación en la concentración plasmática a lo largo del tiempo tras la omisión de

una dosis, la administración de una dosis doble, la alteración en la frecuencia de

administración, o una alteración en el aclaramiento (casos de hemodiálisis o

inducción/inhibición enzimática).

PharmaCalcCL permite obtener información sobre:

- La influencia de cada parámetro farmacocinético en la curva concentración

plasmática frente al tiempo.

- El efecto sobre la concentración plasmática de un fármaco tras un cambio en la

frecuencia de administración (como puede ser la omisión de una dosis), la

variación de la dosis o ambos.

- La concentración en el estado estacionario (Css, max, i.v.) para la administración de

dosis múltiples o infusión intravenosa continua.

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- El efecto de la administración de una dosis de carga, que puede ser aplicada al

régimen de dosificación (de manera hipotética, ya que puede ser demasiado

elevada para una dosis única), para alcanzar la Css,max, con la primera dosis.

- El aclaramiento total y la semivida de eliminación.

- El margen terapéutico para una situación determinada.

Guía para el uso de PharmaCalcCL

1. Vaya al escritorio y abra el programa PharmaCalcCL.

2. Este programa permite la visualización de la representación de la

concentración plasmática frente al tiempo mediante dos opciones:

a. La selección de un modelo, que permite la introducción manual de los

valores para la dosis, aclaramiento, biodisponibilidad, etc.

Examine el primer desplegable Choose model or drug. Permite la

selección del modelo: mono- o bicompartimental, intravascular,

extravascular o infusión intravenosa continua.

b. La selección de un fármaco determinado, para el cual ya se encuentran

incluidos los parámetros farmacocinéticos. Examine el segundo

desplegable Choose a drug. Permite variar el valor de los parámetros

para realizar el ajuste de la pauta posológica.

3. Una vez seleccionado el modelo y valores deseados, la representación de la

concentración plasmática frente al tiempo se abrirá en una ventana nueva al

presionar el botón verde Draw curve, calculate above params. Dado que cada

nueva representación abre una nueva ventana, es recomendable nombrar cada

una de ellas. Para ello, presione con el botón derecho del ratón en el interior de

la representación y vaya a Propiedades. En la pestaña Título podrá cambiar el

Texto que da nombre a la representación.

En la pestaña Trazo, podrá cambiar el nombre (Etiqueta) de los ejes de

abscisas (X) y ordenadas (Y).

Por defecto, la escala de los ejes es autoajustable. En ocasiones, para la

comparación de dos representaciones, es necesario ajustar la escala. Esto

puede realizarse desde la misma pestaña de Trazo, seleccionando la pestaña

Intervalo. Eliminamos la selección Ejes autoajustables, introducimos

manualmente los valores mínimo y máximo del eje y aceptamos.

También en la pestaña Trazo se puede variar el número de etiquetas de

graduación de escala para facilitar la lectura de los valores. Seleccionando la

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pestaña TickUnit, eliminamos la selección Auto-Selection of TickUnit e

introducimos el valor deseado.

Cada gráfica se puede guardar independientemente como archivo de imagen

en formato png haciendo uso del botón secundario del ratón y la opción Save

as PNG. Como alternativa, se pude usar la opción Copiar sobre la ventana de

la gráfica y posteriormente pegar como imagen en el documento Word.

4. Para la simulación de la administración de dosis múltiples, el intervalo

interdosis se puede introducir en la casilla General interval. El programa

permite trasladar este valor, la dosis y el aclaramiento a las administraciones

siguientes presionando en el botón Propagate interval, dose, clearance from

above, ya sea desde la segunda a la novena dosis (to 2-9 doses), o bien a

todas las dosis (…to all doses). No obstante, cada una de las administraciones

siguientes aparece en una fila de manera individual, lo que permite cambiar

manualmente cualquiera de los valores para simular situaciones de omisión o

variación de una dosis, o cambios en la frecuencia de administración.

5. Para representar el margen terapéutico de un determinado fármaco sobre la

curva de la concentración plasmática frente al tiempo, el programa permite

introducir el intervalo en las casillas destinadas al margen terapéutico,

Therapeutic range (mg/L).

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Práctica

Características generales: - Modelo monocompartimental - Cinética de primer orden (orden 1)

Formas de administración: 1. “bolo” por vía i.v. 2. infusión i.v. = perfusión continua

3. extravascular (por ej., vía oral)

Tipos de tratamiento: - dosis única - dosis repetidas

Conceptos fundamentales

- Cp: concentración plasmática a tiempo t

- D: dosis

- Vd: volumen de distribución

- CL: aclaramiento

- k: constante de eliminación

- t: tiempo desde la administración de la dosis

-t1/2: semivida plasmática de eliminación

Semivida de un fármaco

La velocidad con la que un fármaco va desapareciendo de la sangre suele cuantificarse en

términos de “semivida plasmática”. Esta se define como el tiempo necesario para que la

concentración plasmática del fármaco se reduzca a la mitad. La semivida plasmática de

eliminación (t1/2) es constante para fármacos que siguen una cinética de orden 1, y se

relaciona con la constante de eliminación y el aclaramiento de la siguiente manera:

k= ln 2t 1/2

=0,693t1 /2

t 1/2= ln 2∙V dCL

1. Simulación de la administración de una dosis única (“bolo”) por vía i.v.

Es el caso más sencillo. Inmediatamente tras la administración, los niveles plasmáticos del

fármaco aumentan bruscamente. Con el tiempo, los niveles van reduciéndose como

consecuencia de los procesos de distribución, metabolismo y excreción.

La concentración inicial depende de la dosis (D) y del volumen de distribución (Vd). La tasa

de disminución de los niveles plasmáticos depende de la constante de eliminación (k).

13

Cp=DV

⋅e−kt

↑ D → ↑ C p↑ V → ↓ C p

Seleccione el modelo monocompartimental por vía intravenosa (1 comp, i.v.). No seleccione

ningún fármaco, para que el programa permita seleccionar el valor de los parámetros de

manera manual. Puesto que es una simulación de dosis única, el valor en las dosis

siguientes debe ser cero.

1) Para los siguientes parámetros:

Dosis =50 mg

Volumen de distribución (Distribution volume) = 42 L

Aclaramiento (Clearance) = 40 mL/min

a) Calcule la Cmáx = ¿? mg/L y la C10h= ¿? mg/L

b) Anote el valor de la semivida t1/2= ¿? h y calcule la constante de

eliminación k= ¿? h-1

2) Para una dosis doble, D = 100 mg,

a) Calcule la Cmáx = ¿? mg/L y la C10h= ¿? mg/L

b) ¿Cómo varía la semivida t1/2? ¿Por qué?

3) Con los parámetros del primer supuesto, ¿qué ocurre si el aclaramiento disminuye a

CL= 20 mL/min?

Cmáx = ¿? mg/L

C10h= ¿? mg/L

t1/2 = ¿? h

k= ¿? h-1

2. Simulación de la infusión i.v.El fármaco es administrado de modo continuo. Los niveles plasmáticos aumentan

hasta que, para una determinada concentración, la tasa de infusión y de eliminación se

igualan. Esta concentración es la conocida como concentración del “estado

estacionario” o steady state, y depende de la tasa de infusión (dosis/tiempo, D/T) y de

la constante de eliminación del fármaco (k) o de su semivida (t1/2).

- Cpss: concentración plasmática en el estado estacionario

- tau (): intervalo interdosis

14

C pss= Dtau

⋅ 1k⋅V

Seleccione el modelo monocompartimental de infusión intravenosa (1 comp, infusión).1) Para los siguientes parámetros:

Velocidad de infusión (Infusion rate, D/T) = 0.8 mg/h (fíjese que es un punto y no una

coma)

Volumen de distribución (Distribution volume) = 42 L

Aclaramiento (Clearance)= 60 mL/min

Tiempo de perfusión (Duration of infusion) = 15 h

y tras ajustar la escala del eje de abscisas de la curva obtenida a un máximo de

50 h para facilitar la visualización:

a) Anote el valor de la Cmáx = ¿? mg/L

b) Calcule la C20h= ¿? mg/L

c) ¿Cuánto tarda en alcanzarse el estado estacionario: ¿? h

d) ¿Cómo se ven afectados estos valores si se sube la velocidad de infusión

a 1.5 mg/h? (fíjese que es un punto y no una coma)

Cmáx = ¿? mg/L; C20h= ¿? mg/L ¿Aumenta el tiempo que tarda en

alcanzarse el estado estacionario?

☐SÍ ☐NO

e) ¿Cómo se ven afectados estos valores si, para la misma velocidad de

infusión de 0,8 mg/h, el aclaramiento es de 200 mL/min?

Cmáx = ¿? mg/L; C20h= ¿? mg/L

2) A la vista de los resultados anteriores, conteste a las siguientes preguntas:

a) Al aumentar la velocidad de infusión (D/T), ¿aumenta la Cmáx?

☐SÍ ☐NO

b) Si hubiera aumentado el tiempo de perfusión hasta las 30 h, ¿habría

aumentado la Cmáx?

☐SÍ ☐NO

c) Cuando aumenta el aclaramiento, ¿qué ocurre con la t1/2? Razone el

resultado: Haz clic aquí para introducir texto.

3. Simulación de la administración extravascular (p. ej., vía oral)

La administración extravascular (p. ej., oral o intramuscular) representa un caso mucho

más complejo. Los niveles plasmáticos iniciales dependen de la relación existente

entre las constantes de absorción (ka) y de eliminación (k, t1/2). Además, no toda la

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dosis (D) administrada llega a la sangre. La fracción que lo consigue representa la

biodisponibilidad (F) del fármaco para esa forma farmacéutica.

Seleccione el modelo monocompartimental por vía extravascular (1 comp, e. v.) y los

parámetros que aparecen a continuación:

Dosis (D) = 100 mg

Biodisponibilidad (Bioavailability, F) = 80% = 0.8 (fíjese que es un punto y no una

coma)

Volumen de distribución (Distribution volume) = 42 L

Aclaramiento (Clearance) = 40 mL/min

Semivida de absorción (Absorption half-life) = 1 h

Calcule:

a) Cmáx = ¿? mg/L

b) t máx = ¿? h

c) El tiempo necesario para alcanzar una concentración plasmática de

0,4 mg/L en fase de eliminación: t = ¿? h

d) El tiempo necesario para alcanzar una concentración plasmática de

0,2 mg/L en fase de eliminación: t = ¿? h

e) Anote qué ocurre al modificar la dosis. Haz clic aquí para introducir

texto.

f) Anote qué ocurre al modificar la biodisponibilidad (en tanto por 1).

Haz clic aquí para introducir texto.

g) Anote qué ocurre al modificar el aclaramiento. Haz clic aquí para

introducir texto.

4. Simulaciones de la administración de dosis múltiples

Hasta ahora hemos visto curvas correspondientes a una administración única del

fármaco. No obstante, lo más corriente en la práctica clínica es que los fármacos se

administren en dosis repetidas. En la administración múltiple de un fármaco no debe

olvidarse que una nueva dosis produce un aumento de las concentraciones

plasmáticas que se superpone a la concentración preexistente.

El objetivo es mantener concentraciones plasmáticas eficaces, sin que se alcancen

concentraciones tóxicas, durante toda la duración del tratamiento. El éxito depende,

16

además de la optimización de los parámetros que hemos visto anteriormente, del

intervalo de tiempo entre dos dosis sucesivas (tau, ).

1) Dosis múltiples. Realice la representación de la concentración plasmática

frente al tiempo para dosis múltiples de 50 mg cada 24 h en un modelo

monocompartimental por vía intravenosa (1 comp, i.v.). Suponga un volumen

de distribución de 42 L, un aclaramiento de 40 mL/min y que el margen

terapéutico se encuentra entre 0,8 y 1,8 mg/L (utilice punto en lugar de coma).

Indique:

a) ¿Es correcta esta pauta posológica? ☐SÍ ☐NO¿Por qué? Haz clic aquí para introducir texto.

b) ¿Cómo podría mejorarse la pauta posológica para maximizar la

eficacia del tratamiento? Haz clic aquí para introducir texto.

2) Dosis de carga. Realice la representación de la concentración plasmática

frente al tiempo para dosis múltiples de 60 mg cada 24 h en un modelo

monocompartimental por vía extravascular (1 comp, e.v.). Suponga una

biodisponibilidad del 100% (F = 1), un volumen de distribución de 42 L, un

aclaramiento de 20 mL/min, una vida media de absorción de 1 h y un margen

terapéutico comprendido entre 1,4 y 2,8 mg/L.

a) ¿Qué se observa al administrar la dosis de carga hipotética que

calcula el programa? Haz clic aquí para introducir texto.

b) ¿Es útil o recomendable administrar siempre una dosis de carga?

Haz clic aquí para introducir texto.

3) Dosis olvidada. Un paciente debe tomar un comprimido dos veces al día.

Cierta noche se le olvida tomarlo antes de dormir. A continuación, se

representa la variación de la concentración del fármaco en el plasma del

paciente a lo largo de las sucesivas tomas. Fije el margen terapéutico

(therapeutic range) entre 3.6 y 5.0.

Indique:

a) Desde que comenzó el tratamiento, ¿qué número de toma fue la que

olvidó? Haz clic aquí para responder.

b) ¿Se había alcanzado ya ese día la concentración plasmática del

estado estacionario? ☐SÍ ☐NO

17

A la mañana siguiente, al darse cuenta de su olvido, el paciente visita al

farmacéutico más cercano o a su médico de cabecera y le pregunta: “¿Qué

debo hacer ahora? ¿Me tomo la pastilla de la mañana? ¿Me tomo dos

pastillas? ¿Tres?”

Realice una simulación en la que muestre cómo se pueden recuperar las

concentraciones plasmáticas existentes antes de la dosis olvidada. Para ello,

suponga la toma, cada 12 horas, de 1 comprimido ranurado con 80 mg de

fármaco que presenta los siguientes parámetros:

Biodisponibilidad (Bioavailability, F) = 1

Volumen de distribución (Distribution volume) = 42 L

Aclaramiento (Clearance) = 25 mL/min

Semivida de absorción (Absorption half-life) = 1 h

Si el paciente tomaba habitualmente un comprimido y olvidó tomar la dosis de

la noche:

c) ¿Qué dosis debería tomar por la mañana, no teóricamente sino

desde un punto de vista práctico? Elige una respuesta.

Razone su respuesta: Haz clic aquí para introducir texto.

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5. Simulaciones de la administración de fármacos determinados

1. Seleccione Atenolol en el desplegable Choose a drug, y obtenga la

representación de la concentración plasmática frente al tiempo con los

parámetros que nos facilita el programa, simulando una administración

múltiple. Indique:

a) La diferencia entre la administración de una dosis oral de 100 mg al

día o la administración de dos dosis de 50 mg al día.

Haz clic aquí para introducir texto.

2. Seleccione Teofilina retard y observe la representación gráfica para una única

dosis con los valores proporcionados por el programa.

a) ¿Se alcanza la concentración terapéutica? ¿Durante cuánto tiempo

es detectable el fármaco en plasma?

Haz clic aquí para introducir texto.

b) Si se repite esta misma dosis (200 mg) los días sucesivos, ¿cuánto

tarda en alcanzarse la concentración terapéutica?

Haz clic aquí para introducir texto.

c) Compare la gráfica anterior con la que obtendría si el primer día se

administra una dosis doble (400 mg). ¿Piensa que el margen de

seguridad es aceptable?

Haz clic aquí para introducir texto.

3. Seleccione Amiodarona en el desplegable Choose a drug, y obtenga la

representación de la concentración plasmática frente al tiempo con los

parámetros que nos facilita el programa.

a) Observe el valor del volumen (aparente) de distribución. ¿Cómo lo

interpreta? Haz clic aquí para introducir texto.

b) Observe la representación gráfica e indique si en esas condiciones

se encuentra dentro del margen terapéutico ☐SÍ ☐NO

c) ¿Cómo podría afectar el valor de la t1/2 a la pauta posológica?

Haz clic aquí para introducir texto.

d) Indique cómo varía la concentración plasmática al aumentar la

dosis.

Haz clic aquí para introducir texto.19

e) Evalúe la posibilidad de la administración de una dosis de carga y

establezca una pauta posológica óptima.

Haz clic aquí para introducir texto.

4. Observe qué ocurre tras la administración múltiple de Atomoxetina según el

fenotipo metabolizador del paciente (Atomoxetine extensive metabolizers y

Atomoxetine poor metabolizers). Para poder realizar la comparación, fíjese en

las dosis administradas y realice el ajuste adecuado de las escalas de tiempo y

concentración plasmática. Anote sus observaciones y explique cómo debería

ajustarse la pauta posológica en función del fenotipo metabolizador.

Haz clic aquí para introducir texto.

5. Seleccione Gentamicina y observe la representación gráfica para dosis

múltiples con los valores proporcionados por el programa.

a) ¿Cree que esta pauta posológica podría tener alguna ventaja desde

el punto de vista del paciente o piensa que está equivocada? Para

mejorar su información, consulte la siguiente referencia bibliográfica:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/350471.

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b) ¿Cuáles serían las consecuencias de aumentar la dosis o disminuir

el intervalo interdosis? Para contestar realice las simulaciones que

crea necesarias

Haz clic aquí para introducir texto.

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