1. MUTACIONES CROMOSMICAS NUMRICAS Son alteraciones en el nmero de los cromosomas propios de la especie. Pueden ser: Euploidas y Aneuploidas1.1. EUPLOIDA: Cuando afecta al nmero de juegos completos de cromosomas con relacin al nmero normal de cromosomas de la especie. Las euploidas se pueden clasificar por el nmero de cromosomas que se tengan en:

a. Monoploida o haploida: Si las clulas presentan un solo juego (n) de cromosomas.

b. Poliploida: Si presentan ms de dos juegos; pudiendo ser: triploides (3n), tetraploides (4n), etc.

Tambin se pueden clasificar por la procedencia de los cromosomas en:

a. Autopoliploida. Si todos los juegos proceden de la misma especie.b. Alopoliploida. Si los juegos proceden de la hibridacin de dos especies.

1.1.1. Origen de las euploidas: Si durante la meiosis se produce en algunas clulas la no disyuncin de todos los cromosomas homlogos se originarn dos gametos con 2n cromosomas y dos gametos sin cromosomas (0). La unin de estos gametos entre s o con gametos n, puede producir zigotos haploides, triploides o tetraploides (n+0, n+2n, 2n+2n). En las plantas pueden conseguirse tetraploides, experimentalmente, por tratamientos con colchicina.

1.1.2. Efectos fenotpicos de las euploidas.- En general, las anomalas en los euploides son menores que en los aneuploides, en los que los efectos fenotpicos son mayores al no mantenerse equilibradas las dosis relativas de genes.

1.2. ANEUPLOIDIAS: Se dan cuando est afectada slo una parte del juego cromosmico y el zigoto presenta cromosomas de ms o de menos. Las aneuploidas pueden darse tanto en los autosomas (por ejemplo: el Sndrome de Down), como en los heterocromosomas o cromosomas sexuales (por ejemplo: el sndrome de Turner o el sndrome de Klinefelter).

Estas alteraciones se denominan:

a. Monosomas: si falta uno de los cromosomas de la pareja de homlogos.

b. Trisomas: si se tienen tres cromosomas en lugar de los dos normales.

c. Tetrasomas: si se tienen 4. Etc.

Ejemplo de trisoma: el Sndrome de Down o trisoma 21. Existe un tipo de trisoma particularmente corriente en la especie humana, es la llamada trisoma 21 o sndrome de Down (tambin conocida como mongolismo). Las personas que presentan este sndrome se caracterizan por tener retraso mental, cuerpo corto, dedos cortos y gruesos, lengua hinchada y un pliegue en el prpado parecido al de las razas monglicas. Est demostrada la relacin entre el sndrome de Down y una avanzada edad en la madre. En ciertos casos de mongolismo el individuo presenta una placa metafsica normal con 46 cromosomas, pero uno de los cromosomas del grupo 13-15 es mayor, por lo que se cree que lo que ha sucedido es una translocacin de uno de los cromosomas 21 en exceso a uno de los cromosomas del grupo 13-15.

Parece ser que las trisomas se originan por una no disyuncin de los cromosomas en la primera divisin de la meiosis (ver figura). 1.2.1. Importancia evolutiva de las aneuploidas.Tienen ms importancia evolutiva que las anteriores de cara a la obtencin de nuevas especies.

Las aneuploidas ms importantes en la especie humana y sus efectos

2. ESTUDIO CROMOSMICO

2.1. USOS: LA HIBRIDACIN FLUORESCENTE IN SITU (SU SIGLA EN INGLS ES FISH)La hibridacin fluorescente in situ es una tcnica de laboratorio que determina cuntas copias de un segmento especfico de ADN existen en una clula. Tambin se utiliza para identificar cromosomas con estructuras anmalas. En el laboratorio, se modifica qumicamente un segmento de ADN y se lo marca de manera que pueda ser visto fluorescente (muy brillante) utilizando un microscopio especial. Este ADN se conoce como "sonda". Cuando se las coloca en las clulas bajo ciertas condiciones, las sondas pueden detectar segmentos homlogos de ADN. Por ejemplo, si se sospecha que un beb padece del sndrome de Down de trisoma 21 y se realiza una amniocentesis durante la gestacin, las clulas detectadas en el lquido amnitico pueden estudiarse a travs de una hibridacin fluorescente in situ. Una sonda hecha para el cromosoma 21 puede determinar la cantidad de copias del cromosoma 21 que el beb posee. Con un microscopio especial, se vera que las clulas del beb con trisoma 21 contienen tres "marcas" o tres reas brillantes, en donde la sonda detect los tres cromosomas 21. El estudio de hibridacin fluorescente in situ no reemplaza un estudio cromosmico estndar, sino que lo complementa segn el defecto congnito del que se trate.La hibridacin fluorescente in situ se puede utilizar para detectar anomalas cromosmicas estructurales (como las deleciones submicroscpicas) que se encuentran ms all de la resolucin de los estudios cromosmicos de bandeo extendido."Telmero" es un trmino que se utiliza para describir los extremos de los cromosomas. Cuando se utiliza la hibridacin fluorescente in situ (su sigla en ingls es FISH) especficamente para buscar anomalas cromosmicas en esta zona, se la denomina examen subtelomrico FISH.

El estudio de los cromosomas sirve para identificar anomalas cromosmicas como causa de malformaciones o de alguna enfermedad, para evaluar a una pareja con antecedentes de abortos o para evaluar una apariencia anormal del cuerpo que sugiere una anomala gentica. Para dictaminar las posibilidades de que la descendencia de una pareja pueda presentarla o no alguna anomala. Para determinar la constitucin cromosmica del feto antes de su nacimiento pudiendo as observarse si presenta alguna anomala cromosmica detectable.

2.2. TCNICASA. ANLISIS RUTINARIOSLos anlisis de cromosomas rutinarios hacen referencia al anlisis de cromosomas metafsicos que se han teido usando tripsina seguida de Giemsa, Leishmanns, o una mezcla de ambas. Esto origina patrones de bandas nicos en los cromosomas. El mecanismo molecular y el motivo de estos patrones se desconocen, aunque podra estar relacionado con la replicacin y el empaquetamiento.En los laboratorios citogenticos se utilizan diversas tcnicas de bandeo de cromosomas. Elbandeo por Quinacrina(bandeo-Q) fue la primera tincin utilizada para la obtencin de patrones de bandas especficos. Este mtodo requiere un microscopio de fluorescencia y ya no es usado tan ampliamente como el bandeo conGiemsa(bandeo-G). El bandeo de inversin (bandeo-R) necesita tratamiento por calor e invierte las bandas blancas y negras habituales de los bandeos G y Q. Este mtodo es muy til si se quieren teir los extremos distales de los cromosomas. Otras tcnicas de tincin incluyen bandeo-C y tincin de la zona del organizador nucleolar (tincin NOR). Estas ltimas tcnicas tien porciones especficas del cromosoma. El bandeo-C tie laheterocromatinaestructural, que se encuentra normalmente cerca del centrmero, y la tincin NOR resalta los satlites y los brazos de loscromosomas acrocntricos. El bandeo a mayor resolucin incluye la tincin de cromosomas en profase o metafase temprana (prometafase), antes de alcanzar la mxima condensacin. Porque los cromosomas profsicos y prometafsicos estn menos condensados que los cromosomas de la metafase, el nmero de bandas observables para todos los cromosomas aumenta en 300 a 450 y hasta 800. Esto permite detectar anomalas menos obvias que normalmente no se veran con los bandeos convencionales. Preparacin de muestras:Las clulas de la mdula sea, la sangre, el lquido amnitico, la sangre del cordn umbilical, los tumores, y tejidos (incluyendo piel, cordn umbilical, hgado, y muchos otros rganos) se pueden cultivar usando tcnicas de cultivo celular estndar con el fin de incrementar su nmero. Un inhibidor mittico (colchicina, colcemida) se aade al cultivo para parar la divisin celular en la mitosis, lo cual nos dar una mayor produccin de clulas mitticas para los anlisis. Despus, las clulas se centrifugan, y el medio y el inhibidor mittico se eliminan y se sustituyen por una solucin hipotnica. Esto provoca que las clulas se hinchen por lo que los cromosomas se dispersarn cuando se aadan a la muestra. Tras poner a las clulas en un medio hipotnico, se aade fijador Carnoy (etanol y cido actico glacial 3:1). Esto matar a las clulas, lisar los eritrocitos, y endurecer los ncleos de los glbulos blancos que queden. Las clulas se fijan rpido por regla general para eliminar los restos de los eritrocitos sobrantes. La suspensin de clulas entonces cesa en las muestras de los especmenes. Tras el paso de las muestras por un horno o esperando unos das, estn listas para el bandeo y el anlisis.B. HIBRIDACIN POR FLUORESCENCIA IN SITUHibridacin por fluorescencia in situ significa utilizar sondas marcadas por fluorescencia para hibridar preparaciones citogenticas de clulas.Adems de en las preparaciones estndar, la tcnicaFISHtambin se puede utilizar en: Frotis de mdula sea Frotis de sangre Preparaciones de tejido incluidas en parafina Muestras de tejido disociadas enzimticamente Mdula sea sin cultivar Amniocitos sin cultivar Preparaciones de clulas centrifugadas

PREPARACIN DE MUESTRASLa muestra se trata con una solucin de sal que normalmente consiste en 2X SSC (sal, citrato de sodio). Despus las muestras se deshidratan en etanol, y se aade la mezcla de sondas. La muestra de ADN y la sonda de ADN se codesnaturalizan por calor y dejando un plazo de al menos 4 horas para la reasociacin. Tras esto, las muestras se lavan para eliminar el exceso de sondas que no se hayan unido, y se contratie con 4',6-Diamidino-2-fenylindol (DAPI) o propidio yodado.

C. EL CULTIVO CELULAR Y EL PROCESAMIENTO DEL MATERIAL Para el estudio cromosmico se debe realizar el cultivo un tejido del individuo donde las clulas crezcan y se dividan rpidamente. El tejido ms accesible para ese fin es la sangre y las clulas que crecen son los linfocitos. La tcnica comienza con la toma de una muestra de sangre perifrica por venopuntura con heparina como anticoagulante. Se siembran alrededor de 10 gotas en un medio enriquecido y se incuba a 37C durante 72 horas. La estimulacin de la divisin celular se logra con la adicin de un factor mitognico como es la fitohemaglutinina. Pasado ese tiempo, se agrega una solucin de colchicina al medio para detener la divisin celular y evitar que las clulas completen la mitosis. La colchicina acta inhibiendo la formacin del huso mittico y las clulas que alcanzan la metafase se acumulan en el cultivo. Luego se agrega una solucin hipotnica que hace que las clulas se hinchen y se las hace estallar con una tcnica de goteo sobre un portaobjeto y los cromosomas se liberan. Posteriormente el material se fija y se tien de acuerdo a las diferentes tcnicas.D. ANLISIS DE MICROARREGLO CROMOSMICO (CMA, por sus siglas en ingls). El CMA es un nuevo anlisis que se utiliza para detectar desequilibrios cromosmicos a una resolucin mayor que las tcnicas cromosmicas estndar actuales o las tcnicas FISH.Una muestra del ADN del individuo a examinar y una muestra de ADN para control se disponen en un orden (arreglo) particular sobre un portaobjetos de vidrio. A las muestras de ADN se aade colorante fluorescentes. Luego se colocan los portaobjetos en un lector especial que mide el brillo de cada rea fluorescente.Este proceso busca identificar un cambio en el nmero de copias de ADN. Los cambios en los nmeros de copias de ADN pueden representar cambios observados en la poblacin general, los cuales no causan enfermedades genticas. Sin embargo, algunos cambios en los nmeros de copias pueden indicar una anomala cromosmica, como un desequilibrio cromosmico, prdida o ganancia. Los tipos de anomalas cromosmicas pueden incluir pequeas reordenaciones cromosmicas, pequeas duplicaciones de material cromosmico (trisomia), o pequeas supresiones de material cromosmico (monosomia).E. HIBRIDACIN GENMICA COMPARADAEn la CGH se produce la hibridacin de ADN tumoral y ADN normal frente a cromosomas normales. Esta tcnica presenta la ventaja de no necesitar material en fresco, ya que el ADN se puede obtener de tejido en parafina. Con ella se pueden conocer alteraciones numricas (prdidas o ganancias de material genmico), pero no la presencia de translocaciones recprocas. Su aplicacin al estudio de los tumores ha puesto de manifiesto que en la mayora de las neoplasias hay alteraciones genticas. Existen dos Mtodos de CGH:CGH:Consiste en el marcaje diferencial de los cromosomas en metafase de nuestra muestra y de un control (por ejemplo un individuo sano). Los coeficientes de fluorescencia a lo largo de la longitud de los cromosomas proporcionan una representacin citogentica del ADN relativa a la variacin del nmero de copias.aCGH:En este caso, un array de oligonucletidos o de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) se utiliza para la hibridacin en lugar de cromosomas en metafase de tcnica CGH convencional.Fundamento de la hibridacin genmica comparadaLa HGC consiste en la hibridacin competitiva entre ADN tumoral (test) y ADN normal (referencia) sobre metafases normales en presencia de un exceso de ADN Cot-1 humano. Previamente, el ADN tumoral y el ADN normal han sido marcados con dos fluorocromos diferentes (por ejemplo, el ADN tumoral con un fluorocromo verde y el ADN normal con uno rojo) lo que permitir su posterior identificacin mediante un microscopio de fluorescencia. El anlisis digital de las metafases capturadas cuantifica la proporcin de verde y de rojo en todos los cromosomas de manera que si existe una ganancia de material gentico en una determinada regin cromosmica se producir un aumento de la fluorescencia verde a ese nivel, mientras que si hay una prdida de material gentico se producir una disminucin de la fluorescencia verde y por tanto un aumento relativo de la fluorescencia roja. El cariotipaje posterior se realiza sobre la base de la tincin con DAPI de los cromosomas.La HGC ha sido la primera tcnica combinada de citogentica e hibridacin in situ fluorescente que ha permitido realizar un anlisis global del genoma. Puesto que las alteraciones en el nmero de copias de ADN de determinadas regiones tienen una gran importancia en la patogenia del cncer, la HGC ha despertado gran inters en el estudio de las neoplasias. La HGC ha sido utilizada de forma ms amplia en el estudio de los tumores slidos que de las neoplasias hematolgicas, entre otras razones por la dificultad que entraa obtener mitosis en los tumores slidos, y porque los reordenamientos no recprocos y las amplificaciones gnicas se producen con ms frecuencia en ellos que en las neoplasias hematolgicas. No obstante, puesto que la HGC no requiere metafases de las clulas tumorales y no est afectada por la seleccin clonal inherente a los cultivos celulares, se ha utilizado en hemopatas malignas. Las neoplasias linfoides B representan el grupo ms estudiado y ms concretamente los linfomas no Hodgkin (LNH) en los que se ha demostrado que las amplificaciones constituyen una alteracin ms frecuente de lo que se supona, y que se asocian generalmente a linfomas agresivos. Otra aportacin importante de la HGC al conocimiento de la patogenia de los linfomas ha sido la demostracin de que la amplificacin es otro mecanismo que causa sobreexpresin de la protena bcl-2, aadido al ya conocido mecanismo de translocacin.F. OTRAS TCNICASYa hemos mencionado tcnicas de uso habitual en anlisis citogentico, pero haciendo un resumen de todas ellas y dividindolas en grupos segn los campos a los que pertenecen, tenemos: Anlisis citogentico: aqu podemos incluir tcnicas como bandeado G, FISH, CGH (hibridacin genmica comparada) o el cariotipo multicolor (SKY-FISH y M-FISH). Estas ltimas del cariotipo multicolor son muy recientes y consisten en marcar el material gentico de cada cromosoma con uno o varios fluorocromos, hacindolos as diferenciables. El espectro de emisin de cada uno es nico y as obtenemos cromosomas de diversos colores. Anlisis molecular: la tcnica ms destacable en este caso es la PCR (reaccin en cadena de la polimerasa). Esta tcnica se caracteriza por su gran aplicabilidad dado que amplifica secuencias especficas de ADN o ARN, y multiplica por ms de 100 el nmero de copias que se puedan obtener de un fragmento de ADN en concreto, algo muy ventajoso para cualquier estudio que se realice.

3. CLASIFICACIN DE LAS ANOMALAS CROMOSMICAS NUMRICAS Y ESTRUCTURALESLos factores genticos son las causas mas importantes de anomalas congnicas. Cualquier mecanismo como la meiosis o mitosis puede fallar. Las anomalas o aberraciones cromosmicas estn presentes en el 6% a 7% de todos los cigotos (embriones con clula nica).

En las dotaciones cromosmicas pueden producirse dos tipos de cambio: Anomalias cromosmicas numricas Anomalas cromosmicas estructuralesAlgunos casos pueden estar presentes ambas, pueden afectar los cromosomas sexuales o los autosomas.Los factores genticas inician las anomalas mediante cambios bioqumicos o de otro tipo a nivel subcelular, celular o tisular. Los mecanismos anormales iniciados por los factores genticos pueden ser idnticos o similares a los mecanismos causales iniciados por un teratgeno.

3.1. ANOMALIAS CROMOSOMICAS NUMERICASSe deben por lo general a una ausencia de disyuncin, un error en la divisin celular en el que no se separan un par de cromosomas o dos cromatidas deun cromosoma durante la mitosis o meiosis.Los cromosomas en las clulas somaticas son pares en condiciones normales, por lo que se denominan cromosomas homologos. Las mujeres sanas tiene 22 pares de autosomas ms dos cromosomas X, mientras que los hombres sanos tiene 22 pares de autosomas ms un cromosoma X y un cromosoma Y.

3.1.1. ANEUPLOIDA: es cualquier desviacin del nmero diploide humano de 46 cromosomas. Un aneploide es una persona con un nmero de cromosomas que no es mltiplo exacto del nmero haploide de 23.

A. MONOSOMA:Hay prdida de un cromosoma, suelen morir.Ejm: Sndrome de Turner

B. TRISOMA

Trisoma de autosomas: Ausencia de disyuncin durante la meiosisa) Trisoma 21 o sndrome de Downb) Trisoma 18 o sndrome de Edwardsc) Trisoma 13 o sndrome de Patau

Trisoma de cromosomas sexuales: No suele detectarse hasta la pubertada) Trisoma Xb) Sndrome de Klinefelter

C. TETRASOMA Y PENTASOMA: los cromosomas sexuales extra no acentan las caractersticas sexuales aunque, por lo general, a mayor nmero de cromosomas sexuales, mayor grado de retraso mental y deterioro fsico.

3.1.2. POLIPLOIDE: Es una persona con un nmero de cromosomas que es mltiplo del numero haploide 23 distinto del nmero diploide.A. TRIPLOIDA: Tipo de poliploida mas frecuente (69 cromosomas). Puede estar provocada por un fallo de separacin del segundo cuerpo polar del ovocito durante la segunda divisin meitica. Aunque lo mas probable es que se produzca cuando un ovocito es fecundado por dos espermatozoides (dispermia).Aunque los fetos triploides puedes nacer vivos, esto es excepcional. Estos recin nacidos mueren a los pocos das por anomalas mltiples y bajo peso al nacer.

B. TETRAPLOIDA: La duplicacin de cromosomas a 92 tiene lugar probablemente durante la primera divisin. La divisin de este cigoto anormal abortan muy pronto y a menudo todo lo que se recupera es un saco corinico vaco.

3.2. ANOMALIAS CROMOSOMICAS ESTRUCTURALESSe deben a la rotura cromosmica seguida de reconstitucin en una combinacin anormal. La rotura cromosmica puede estar inducida por distintos factores ambientales (radiacin, frmacos, drogas, virus, etc.).El tipo de anomala estructural cromosmica resultante depende de lo que ocurre en los fragmentos rotos.

A. TRANSLOCACIN: Transferencia de un fragmento de un cromosoma a un cromosoma homologo. Si dos cromosomas no homologos intercambian fragmentos, se trata de una translocacin reciproca.

B. DELECCIN:Cuando un cromosoma se rompe puede perderse parte del mismo. Una deleccin (eliminacin) terminal parcial del brazo corto del cromosoma 5 produce el SNDROME DE CRI DU CHAT.

C. INVERSIN:Aberracin cromosmica en la que se invierte un segmento de un cromosoma. Inversin paracntrica, est limitada a un solo brazo del cromosoma. Inversin pericntrica, afecta ambos brazos y comprende el centrmero.

D. ISOCROMOSOMAS:La anomala que produce isocromosomas aparece cuando el centrmero se divide en direccin transversal en lugar de longitudinal.

4. NO DISYUNCIN MEITICA Y MITTICAEn la meiosis, los dos miembros de una pareja de cromosomas homlogos normalmente se separan durante la primera divisin meitica, de manera que cada una de sus clulas hijas recibe un miembro de cada par. Sin embargo, a veces, la separacin no tiene lugar (NO DISYUNCIN) y los dos miembros de un par se transladan a la misma clula. El resultado de una no disyuncin cromosmica es que una clula recibe 24 cromosomas, mientras que la otra recibe 22, en lugar de los 23 que corresponderan normalmente.

Cuando, en la fecundacin, un gameto con 23 cromosomas se fusiona con un gameto que posee 24 o 22 cromosomas, el resultado es o bien un individuo con 47 cromosomas (TRISOMA) o bien un individuo con 45 cromosomas (MONOSOMA). La no disyuncin, que puede darse durante la primera o segunda divisin meitica de las clulas germinales, puede afectar a los autosomas o a los cromosomas sexuales. En las mujeres, la incidencia de anomalas cromosmicas, incluida la no disyuncin, se incrementa con la edad, especialmente a partir de los 35 aos.

Ocasionalmente, la no disyuncin tiene lugar en la mitosis (NO DISYUNCIN MITTICA), durante las primeras divisiones celulares de una clula embrionaria. Esto produce MOSAICISMO, con unas clulas que poseen un nmero anmalo de cromosomas y otras clulas normales. Los individuos afectados pueden exhibir algunas o varias de las caractersticas de un sndrome particular, dependiendo del nmero de clulas afectadas y de cmo se distribuyen.

CASOS:

SNDROME DE DOWN (Trisoma del cromosoma 21)

SNDROME DE TURNER (nica monosoma compatible con la vida, adems est relacionada a la NO DISYUNCIN MITTICA que produce Mosaicismo)4.1. ANOMALAS CROMOSMICASUna anomala cromosmica puede ser:4.1.1. CONSTITUCIONAL:Todos los tejidos ("en todo el individuo") tienen la misma anomala (Figura). Los errores cromosmicos ocurrieron en el embrin. Estos pudieron ocurrir antes de la fecundacin, estando presente en uno de los 2 gametos, o en el cigoto fecundado. Si la anomala es desequilibrada (si no estn presentes las 2 copias de algunos genes, existiendo 1 o 3), el paciente puede presentar 1- dismorfologa y/o 2- malformaciones viscerales, y/o 3- retraso en el desarrollo / psicomotor. Dentro de las anomalas constitucionales" se incluyen los sndromes cromosmicos innatos, como la trisoma 21 y el sndrome de Turner entre otros.

4.1.2. ADQUIRIDA:Slo est involucrado un rgano, siendo normales los otros tejidos. El paciente tiene cncer en el rgano afectado. Dentro de las "Anomalas adquiridas" se incluyen los tumores malignos.(Nota: muchas de las descripciones en este artculo, particularmente las referentes al comportamiento en la Meiosis, cubren la mayora de los cambios estructurales. Esto es importante para comprender que son pocas las alteraciones que ocurrendirectamenteen el cncer, aunque algunas de ellas introducirn las condiciones por las que la clula es la diana de otros acontecimientos que causan la transformacin maligna. El trmino "constitucional" y "adquirido" son trminos bastante generales, y pueden ser aplicados a cualquier cambio encontrado en la prctica clnica. En el contexto de este artculo, el trmino de Anomala Adquirida se utilizar exclusivamente en los casos de procesos malignos).4.1.3. HOMOGNEA:Cuando todas las clulas (estudiadas) poseen la misma anomala.Ejemplo 1: en un gameto parental ocurre una anomala constitucional (ejemplo + 21) que se encontrar en cada una de las clulas del hijo (trisoma 21 homognea).Ejemplo 2: en una leucemia, podemos encontrar una anomala adquirida en todas las clulas de la mdula sea estudiadas (cuando el crecimiento de las clulas normales es inhibido por el proceso maligno (ejemplo la t(9;22) en la leucemia mieloide crnica (LMC)).Nota:En la prctica, se dice que una anomala adquirida es homognea cuando que no se observan clulas normales en el cariotipo.

4.1.4. MOSAICO:Cuando slo algunas clulas poseen una anomala mientras que otras clulas son normales (o poseen otra anomala). As, podemos encontrar clones de clulas con un cambio particular, derivado de una clula original con una anomala primaria.Ejemplo 1: Despus de varias divisiones en el cigoto, ocurre un fenmeno de no-disyuncin (ejemplo + 21). Slo algunas clulas del embrin (y ms tarde de las clulas del nio) poseern la anomala (46, XY/47, XY, +21).Ejemplo 2: Cambios cromosmicos muy comunes en leucemias y otros cnceres. Slo un porcentaje de las mitosis poseen la anomala, mientras que las otras clulas son normales. Pondremos un ejemplo de la leucemia linfoblstica aguda con un clon normal, un clon con un cambio especfico, y un tercer clon con cambios adicionales (46, XY / 46, XY, t(4;11) / 46, XY, t(4;11), i(7q) )

.4.1.5. NUMRICA: Cuando existen uno (o ms) cromosoma(s) en exceso (trisoma) (ejemplo +21) o prdida (monosoma) (ejemplo XO si se pierde un gonosoma, o - 5). Nota: En los casos de anomalas numricas el cariotipo est siempre desequilibrado.4.1.6. ESTRUCTURAL: Cuando existen cambios estructurales en los cromosomas, no necesariamente acompaado por un cambio numrico. Si no hay prdida o ganancia de material gentico el cambio est balanceado. Si hay delecin y/o duplicacin de segmento(s) cromosmicos(s) el cambio est desequilibrado.4.2. ANOMALAS CROMOSMICAS - MECANISMOS Y NOMENCLATURA

4.2.1. ANOMALAS NUMRICAS

I. HOMOGNEASA. Homogneas debido a una no-disyuncin meitica(Figura)A.1. Autosomas Una no disyuncin en la primera divisin meitica produce 4 gametos desequilibrados. Una no disyuncin en la segunda divisin meitica produce 2 gametos desequilibrados y 2 gametos normales. Los gametos con un autosoma extra producen cigotos trismicos. La mayora de las trisomas son inviables producindose abortos (por ejemplo la trisoma 16), muchas veces tan pronto que el embarazo no es notado. Pocas trisomas son ms o menos compatibles con la vida, como por ejemplo las trisomas 21, 13, 18, y 8. Los gametos nulismicos (prdida de un cromosoma) producen monosomas. Las monosomas son ms perjudiciales que las trisomas y en casi todas se produce un aborto temprano. La nica monosoma en humanos que puede ser compatible con la vida es la monosoma 21, pero esta es todava una situacin discutible. La no-disyuncin puede afectar a cada par de cromosomas y raras veces ms de un par puede estar involucrado en la misma meiosis celular (la no disyuncin mltiple afecta la mayora de las veces a los gonosomas). La no-disyuncin no es un proceso raro, pero ocurre generalmente debido a una eliminacin espontnea y temprana de la mayora de las concepciones desequilibrados. Utilizando el dibujo como referencia, recordemos que, en el esperma de los hombres estn presentes los 4 tipos de gametos. En las mujeres, slo 1 de los tipos (presumiblemente seleccionado al azar en cada ocasin) que participar en la fecundacin, los otros tres sern eliminados en los cuerpos polares.

A.2. GonosomasLos gonosomas desequilibrados son mucho menos perjudiciales, pudindose producir varias trisomas, as como la monosoma X, (debe existir siempre al menos un cromosoma X para que sea viable).Tabla:Se muestran los cigotos producidos por cada tipo de gameto: Las casillas vacas indican no viabilidad. Las casillas XX y XY con son cigotos normales formados de gametos normales. Las casillas con* son cigotos normales formados de gametos desequilibrados.gametosOYXXYYYXXXYYXXYXXYY

OXXY*XX*XYYXXYXXYY

XXXYXXXXYXYYXXXXXYYXXXY

XXXX*XXYXXXXXXYXXYYXXXXXXXXY

XXXXXXXXXYXXXXXXXXYXXXXX

XXXXXXXXXXXXYXXXXX

B. Homogneas debido a una anomala en la fecundacin Produce poliploida Las poliploidas ms frecuentes son las triploidas, 3n = 69 cromosomas: por ejemplo 69, XXX, o 69, XXY, o 69, XYY. En los abortos espontneos encontramos las trisomas en el 20% de los casos. Hay casos en los que pueden llegar a nacer, pero el beb muere en poco tiempo. Los mecanismos para la formacin de triploides son: digina: no expulsin del segundo cuerpo polar. diandra: fecundacin de 1 oocito I por 2 espermatozoides. La diandra es 4 veces ms frecuente que la digina. Un tetraploide, posee 4n = 92 cromosomas. En los abortos espontneos encontramos las tetraploidas en el 6% de los casos. En la bibliografa hay descritos muy pocos nacidos vivos y todos con una muerte muy temprana. Las molas hidatdicas son normalmente poliploides. De esta manera, estos errores en la fecundacin representan acerca del 2 al 3% de los huevos fecundados.B.1. MOSAICISMO Un mosaico est formado por 2 (o ms) lneas celulares caracterizadas por poseer diferente(s) cromosomas. Esta lnea celular puede venir de 1 solo cigoto. (Recordamos que en un mosaico se observan varios clones, como en el ejemplo de un mosaico de trisoma 21: 46, XY / 47, XY, +21). Las anomalas numricas se deben normalmente a una no disyuncin mittica: una clula hija tendr ambas cromtidas de uno de su homlogo y del otro ninguna; por lo tanto el primero ser trismico, y el ltimo monosmico. Nota: La viabilidad de las dos clulas hijas puede diferir. En el ejemplo mencionado anteriormente de la trisoma 21, el clon monosmico del par 21 no es viable y ha desaparecido.

El fenotipo de los individuos mosaicos que sobreviven se ve ms o menos afectado de acuerdo a la proporcin de sus clones. La variabilidad de la proporcin de los clones est afectada por los siguientes factores: La precocidad del proceso. Por ejemplo en un proceso cigtico (45, X / 47, XXX) sin clulas con 46 cromosomas; o en un proceso post-cigtico (45, X / 46, XX / 47, XXX). Si las clulas 46, XX son las ms numerosas, la anomala debe haber ocurrido tarde en el desarrollo; si esta ocurri en la clula 32, o en la clula 64, todo, nada o parte del embrin podr estar afectado, desde esta etapa, las clulas destinadas a la lnea inicial, y por consiguiente el propio embrin ha sido segregado, y la alteracin debe estar encerrada a la membrana o a la placenta. La distribucin de las lneas celulares durante la embriognesis. En este caso, la proporcin de los clones variar de un rgano a otro. in vivola seleccin presiona los diferentes clones (esto puede producirsein vitro, cuando la lnea celular tiene diferentes cinticas). No se debe confundirmosaicoconquimera. En una quimera, las clulas originan dos (o ms) cigotos. Estos se producen por: mezcla, o intercambio de clulas, de diferentes cigotos (por ejemplo la fusin temprana de 2 embriones). Circulacin de sangre cruzada entre gemelos dicigticos con injerto de sangre de progenitores. Singamia: fecundacin no normal (por ejemplo 2 espermatozoides, el oocito, ms el Segundo cuerpo polar, forman un individuo XX/XY llamados "2 padres y 2 madres") En las quimeras, las 2 poblaciones celulares pueden o no tener diferentes cariotipos, sin embargo los genes son diferentes.Nota:Los mosaicismos son frecuentes en los procesos malignos, bien porque se puedan cariotipar clulas normales, o porque el clon maligno produce sub-clones con anomalies adicionales (evolucin clonal).

4.2.2. ANOMALAS ESTRUCTURALESEn los cromosomas pueden aparecer roturas, y roturas terminales que pueden reunirse de varias maneras: Ambas roturas en el mismo lugar: restitucin o, en el caso de 2 (o ms) roturas, con reordenamientos que producen una alteracin estructural (intercambio). Las roturas iniciales que afectan a nivel del ADN son procesos que ocurren con frecuencia. Entonces se producen mecanismos de reparacin del ADN. Por diferentes motivos, esta reparacin es insuficiente en losSndromes de inestabilidad cromosmica. Lo ms frecuente es que la rotura ocurra en una secuencia no codificante, y no se produzca una mutacin como resultado. La rotura inicial puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en los brazos cortos de los cromosomas acrocntricos. Finalmente, lo que es muy importante para el individuo, es retener 2 copias (normales) de cada gen, ni ms, ni menos. En particular esto es muy importante en el embrin, donde el equilbrio gentico es vital para un desarrollo normal. Los embriones con anomalies constitucionales desbalanceadas tienen 1 o 3 copias de todos los genes, por lo que se obtiene un desarrollo anormal. Nota: no es necesario un desbalance total de genes para el funcionamiento y diferenciacin de muchas clulas de tejidos. Sin embargo, un desbalance relativamente pequeo puede tener consecuencias, siempre en las clulas somticas. Un ejemplo de este caso es el gen del Rb, implicado en la formacin delretinoblastoma. Los individuos normales llevan 2 copias funcionales, pero una de estas puede ser inactivada por una mutacin o ser eliminada (prdida de heterocigosidad) y la clula contina su funcin normal, a travs del alelo normal (el cul est ahora activo como un gen supresor de tumores). La prdida del segundo alelo por eliminacin (o mutacin) da lugar a la formacin del tumor. Es importante que las 2 copias de un gen estn normales: La rotuta podra ocurrir en el dominio del gen, donde una mala unin puede inactivarlo, activarlo, o perder la actividad en el momento del error, o producir un gen hbrido cercano a un oncogen, producido por una protena de fusin con propiedades de oncogenes (verHemopatas Malignas).Nota:Muchas de las alteraciones estructurales formadas son clulas letales, y son eliminadas pronto por la poblacin celular. Por esta razn sobreviven y son transmitidas, las ms frecuentes son translocaciones, pequeas inversiones y deleciones.Nota:Los reordenamientos de los cromosomas que son transmitidos se denominan cromosomas derivativos (der) y son nombrados segn el centrmero que portan. As, una translocacin recproca entre los cromosomas 7 y 14 resultar como un der(7) y un der(14).

A. Principales anomalias estructurales

5. TRANSLOCACIN CROMOSMICAEn gentica, una translocacin cromosmica es una anomala cromosmica causada por reordenamiento de piezas entre cromosomas no homlogos. Una fusin de genes puede ser creado cuando la translocacin se une a dos genes separados de otro modo, la aparicin de los cuales es comn en el cncer. Se detecta en la citogentica o un cariotipo de las clulas afectadas. Hay dos tipos principales, de reciprocidad y de Robertsonian. Adems, las translocaciones pueden ser equilibradas o desequilibradas.5.1. Translocacin equilibradaSe produce cuando una regin cromosmica cambia de posicin en el genoma, pero el nmero de copias de dicha regin se mantiene. Las personas que tienen este tipo de translocaciones pueden o no estar afectadas (como en el caso de la leucemia mieloide crnica)5.2. Translocacin desequilibradaEn este caso s se produce un cambio en el nmero de copias. Por ejemplo, las dos copias del cromosoma 4 se mantienen intactas pero adems encontramos un fragmento del cromosoma 4 en el cromosoma 14. En estos casos s suele haber enfermedad.

5.3. Las translocaciones recprocasLas translocaciones recprocas son por lo general un intercambio de material entre cromosomas no homlogos. Las estimaciones de la incidencia de aproximadamente 1 de cada 500 a 1 de cada 625 recin nacidos humanos. Tales desplazamientos son generalmente inofensivas y se pueden encontrar a travs del diagnstico prenatal. Sin embargo, los portadores de translocaciones recprocas balanceadas han aumentado los riesgos de la creacin de gametos con translocaciones cromosmicas desequilibradas conducen a abortos involuntarios o nios con anomalas. El asesoramiento gentico y las pruebas genticas a menudo se ofrecen a las familias que pueden llevar a una translocacin. La mayora de portadores de translocaciones equilibradas son saludables y no tienen ningn sntoma. Sin embargo, alrededor del 6% de ellos tienen una serie de sntomas que pueden incluir el autismo, discapacidad intelectual o anomalas congnitas. Un gen interrumpido o desregulado en el punto de interrupcin de la portadora de la translocacin es probable que la causa de estos sntomas.Es importante distinguir entre translocaciones cromosmicas que ocurren en la gametognesis, debido a errores en la meiosis, y translocaciones que ocurren en la divisin celular de las clulas somticas, debido a errores en la mitosis. Los resultados anteriores en una anomala cromosmica ofrecen en todas las clulas de la progenie, como en portadores de translocacin. Translocaciones somticas, por otra parte, dan como resultado anomalas slo aparecen en la lnea celular afectada, como en la leucemia mielgena crnica con la translocacin del cromosoma Filadelfia.5.4. Translocaciones RobertsonianasEste tipo de reorganizacin implica dos cromosomas acrocntricos que se fusionan cerca de la regin del centrmero con la prdida de los brazos cortos. El cariotipo resultante en los seres humanos deja slo 45 cromosomas, ya que dos cromosomas se han fusionado. Esto no tiene ningn efecto directo sobre el fenotipo ya que los nicos genes en los brazos cortos de acrocntricos son comunes a todos ellos y estn presentes en nmero de copias variable. Translocaciones Robertsonianas han visto la participacin de todas las combinaciones de cromosomas acrocntricos. La translocacin ms comn en los seres humanos implica los cromosomas 13 y 14 y se observa en aproximadamente 0,97/1000 recin nacidos. Los portadores de translocaciones Robertsonianas no estn asociados con ninguna anomala fenotpicas, pero hay un riesgo de gametos desequilibrados que conducen a abortos involuntarios o descendencia anormal. Por ejemplo, los portadores de translocaciones Robertsonianas implican cromosoma 21 tienen una mayor probabilidad de tener un hijo con sndrome de Down. Esto se conoce como un 'Downs translocacin. Esto es debido a una mala segregacin durante la gametognesis. La madre tiene un mayor riesgo de transmisin que el padre. Translocaciones Robertsonianas implican cromosoma 14 tambin llevan un pequeo riesgo de disoma uniparental 14 debido a trisoma rescate.PAPEL EN LA ENFERMEDADAlgunas enfermedades humanas causadas por los desplazamientos son: Cncer: varias formas de cncer son causados por translocaciones adquiridos; este ha sido descrita principalmente en la leucemia. Las translocaciones tambin se han descrito en neoplasias malignas slidas tales como el sarcoma de Ewing. Infertilidad: uno de los aspirantes a padres lleva una translocacin balanceada, donde el padre es asintomtica, pero los fetos concebidos no son viables. El sndrome de Down se produce en una minora de los casos por una translocacin Robertsonian del cromosoma 21 brazo largo en el brazo largo del cromosoma 14.

6. DELECCINUna delecin, en gentica, es un tipo especial de anomala estructural cromosmica que consiste en la prdida de un fragmento de ADN de un cromosoma. Esta prdida origina un desequilibrio, por lo que las deleciones estn incluidas dentro de las reordenaciones estructurales desequilibradas. El portador de una delecin es monosmico respecto a la informacin gnica del segmento correspondiente del homlogo normal, por eso en ocasiones las deleciones son denominadas monosomas parciales. El origen de las deleciones puede ser una sencilla rotura cromosmica y prdida del segmento acntrico. En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homlogos o cromtidas hermanas mal alineados. Tambin se pueden producir en la descendencia por segregacin anormal de una translocacin o una inversin equilibradas de los progenitores.

Delecin de un cromosoma.

6.1. Tipos de delecionesLas deleciones pueden ocurrir en cualquier parte del cromosoma. Segn donde tenga lugar la prdida del material gentico se pueden clasificar en: Delecin proximal: El segmento de ADN ausente se encuentra cerca del centrmero. Delecin distal: La prdida del material gentico tiene lugar cerca de los telmeros.Segn el nmero de puntos de rotura en el cromosoma: Delecin terminal: Se produce solo una rotura en el cromosoma y todo el material gentico se pierde desde la misma. Delecin intersticial: Hay dos puntos de rotura en el brazo del cromosoma. El material gentico entre los mismo est usente y las partes restante del cromosoma se fusionan provocando un acortamiento del brazo pero con el mismo principio y fin.Algunas deleciones son tan pequeas que no pueden ser apreciadas al microoscopio ptico y son denominadas microdeleciones.6.2. IncidenciaLas deleciones autosmicas citogenticamente visibles tienen una incidencia de aproximadamente 1/7.000 nacidos vivos. Las deleciones submicroscpicas ms pequeas detectadas mediante anlisis con micromatrices son mucho ms frecuentes, si bien an no se ha determinado el significado clnico de estas microdeleciones. 6.3. ConsecuenciasComo consecuencia clnica se refleja la haploinsuficiencia, es decir, la incapacidad de la copia nica del material gentico para llevar a cabo las funciones que normalmente efectan las dos copias. Las consecuencias parecen depender del tamao del segmento delecionado y del nmero y funciones de los genes que contiene la delecin de material gentico puede afectar desde un solo nucletido (delecin puntual) a grandes regiones visibles citogenticamente. La delecin de un gen o de parte de un gen puede ocasionar una enfermedad o una anomala. Entre stas destacan las siguientes: Sndrome del maullido del gato (delecin del brazo corto del cromosoma 5) Sndrome de Prader-Willi (delecin del brazo largo del cromosoma 15) Sndrome de Angelman (delecin de una regin del cromosoma 15) Sndrome delecin 22q13 (delecin del extremo distal del brazo largo del cromosoma 22)

BIBLIOGRAFA

Embriologa Mdica. Langman. Klug, W.S., Cummings, M.R. y Spencer, C.A. (2006) Conceptos de Gentica. 8 .edicin. Pearson Prentice Hall. Madrid: 213-239 Pierce, B.A. (2005) Gentica: Un enfoque conceptual. 2. edicin. Edit. Medica Panamericana. Madrid. http://docsetools.com/articulos-para-saber-mas/article_57803.html