Del macrocosmos al microcosmos

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Creación de vida en el laboratorio:

¿Ciencia-ficción o realidad?

Enrique Viguera Mínguez, Profesor Titular de Genética. Universidad de Málaga

«Uno de los fenómenos que había atraído especialmente mi interés era el de la es-tructura del cuerpo humano, así como la de todo animal dotado de vida. ¿De dónde procedía el principio vital? Era una pregunta atrevida, cuya respuesta había sido considerada siempre un misterio... Me detuve a examinar y analizar los más peque-ños detalles de la causa tal como se manifiesta en el cambio de la vida a la muerte y dela muerte a la vida... Tras días y noches de increíble trabajo y fatiga, logré averiguar la causa de la generación y la vida; y más aún, conseguí dotar de animación a la materia inerte. Una lúgubre noche de noviembre vi coronado mis esfuerzos. Con una ansiedad casi rayana en la agonía, reuní a mi alrededor los instrumentos capaces de infundir la chispa vital al ser inerte que yacía ante mí... vi abrirse los ojos amari-llentos y apagados de la criatura; respiró con dificultad y un movimiento convulsoagitó sus miembros. [...]»

Es la historia de Víctor Frankenstein, el científico que descubre elsecreto para dotar de vida a la materia inanimada y que, tras crear

un monstruo, acaba siendo víctima de su propio atrevimiento. Lo que pudiera parecer un turbulento pensamiento de Mary W. Shelley en su popular novela Frankenstein o el moderno Prometeo no está muy alejado conceptualmente de algunas líneas de investigación de determinados laboratorios: producir la primera forma de vida sintética, un microbio creado partiendo de cero. ¿Será posible que un día el hombre otorgue el «soplo de vida» a un organismo creado en el laboratorio? ¿Hasta dónde llega la realidad y dónde empieza la ciencia-ficción?

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Los elementos básicos

La información genética, gracias a la cual se transmiten los caracteres hereditarios de padres a hijos, reside en la molécula de DNA. Nuestro material hereditario, que llamamos genoma, consiste en una secuencia continua de cuatro letras o pequeños compuestos denominados nu-cleótidos: A, C, G y T. Toda la información necesaria para construir organismos tan diferentes entre sí como el hombre, una planta o una bacteria reside en sus respectivos genomas. Esta biblioteca de miles de millones de letras está agrupada en libros, los cromosomas. La mayo-ría de los organismos de tipo bacteriano contiene un sólo cromosoma, mientras que el hombre contiene 46. Dentro de cada libro podemos identificar una serie de párrafos flanqueados por una secuencia par-ticular de nucleótidos a modo de señales de inicio y de fin: son losgenes. El organismo unicelular de vida libre más sencillo identificadohasta la fecha contiene unos 500 genes, mientras que los organismos multicelulares contienen varios miles de genes. La capacidad de alma-cenamiento del material genético es enorme: se requeriría un billón de CDs para almacenar la información contenida en un centímetro cúbico de DNA.

Cada gen codifica para una o varias proteínas. Las proteínas son losladrillos y herramientas en la construcción del organismo. Tienen funciones de corte, engarce, soporte estructural, reconocimiento, plegamiento, transporte, activación y desactivación, aglomeración, etc. Estas micromáquinas nos permiten respirar, movernos u obtener energía de nuestro entorno. Las proteínas están constituidas, a su vez, por una secuencia lineal de moléculas denominadas aminoácidos. De-pendiendo de la secuencia de aminoácidos obtendremos una proteína con una función u otra. El orden en que los nucleótidos se encadenan a lo largo del ADN constituye la base de la información hereditaria, ya que determina la secuencia de aminoácidos de las proteínas, del mismo modo que el orden de las 27 letras de nuestro alfabeto consti-tuye la base de nuestro lenguaje: COSA - SACO - ASCO -… Pero, ¿qué significa “codificar” en nuestro contexto? Para pasar del lenguajede cuatro letras del DNA al de veinte letras de los aminoácidos que constituyen las proteínas, la célula se sirve de una molécula interme-dia, el RNA mensajero, y de un diccionario, el código genético. Cada

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tres nucleótidos definen un aminoácido. El proceso de paso del DNAal RNA mensajero se denomina transcripción, y el de formación de proteínas a partir del RNA mensajero se conoce como traducción.

Genomas mínimos

Hemos visto que las proteínas son sintetizadas a partir de las ins-trucciones presentes en los genes. Inmediatamente deducimos que el número de genes debe estar relacionado con la complejidad de los organismos. ¿Cuántos genes contiene el genoma de un organismo unicelular como el de una bacteria y cuántos un organismo plurice-lular como el ser humano? Y lo que es más importante, ¿qué genes nos hacen diferentes a unas especies de otras? Si lográramos leer la secuencia de DNA del genoma de un organismo dado podríamos de-terminar el número de genes que contiene y hacernos una idea de la complejidad de éste.

Gran parte de los avances científicos van siempre ligados al desa-rrollo de una nueva técnica o metodología. Así, el desarrollo en los últimos diez años de potentes técnicas de secuenciación del DNA ha permitido leer la secuencia de nucleótidos presentes en un frag-mento de DNA y, consecuentemente, el mensaje genético. Además, el desarrollo de determinadas estrategias de secuenciación ha hecho posible la lectura de la secuencia completa del genoma de numerosos organismos, incluida la secuencia de un genoma complejo de 3.200 millones de nucleótidos como es el caso del genoma humano. No sólo se ha conseguido la secuencia completa de especies vivas, sino incluso recuperar fragmentos de DNA de especies extintas como el mamut lanudo (1% de su genoma) o restos de Neandertales (hasta un millón de nucleótidos).

Sin embargo, la gran desilusión derivada de la secuenciación del ge-noma humano fue el reducido número de genes descubiertos, del or-den de 25.000 a 30.000 genes, muy por debajo de los 100.000 genes predichos en un principio. Volviendo a nuestra pregunta, si un orga-nismo tan complejo como el ser humano requiere este relativamente

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escaso número de genes, ¿cuántos genes se necesitarán para constituir microorganismos menos complejos como las bacterias? Este es preci-samente el nuevo reto del controvertido científico y hombre de nego-cios Craig Venter, ex-director de Celera, la empresa privada que ven-día información genética humana a empresas farmacéuticas a medida que completaba su secuenciación, y que publicaba a finales de 2007 lasecuencia de su propio genoma. El objetivo final de su nuevo y preten-cioso proyecto es ¡sintetizar un organismo vivo en el laboratorio!

Para lograrlo, es necesario inicialmente identificar el mínimo númerode genes que permite la existencia de un organismo capaz de crecer y reproducirse de forma autónoma. La «búsqueda» del genoma mínimo es una línea de investigación iniciada hace una década por varios la-boratorios de todo el mundo, y son numerosos los estudios realizados en este sentido, la mayor parte de ellos centrados en el análisis de genomas bacterianos.

Las secuencias de genomas bacterianos difieren mucho unas de otras:procesos de reorganizaciones génicas alteran el orden de los genes en los cromosomas y pueden incluso conducir a la eliminación de éstos. Por otro lado, procesos de transferencia génica horizontal, como los descritos en anteriores capítulos, incrementan el contenido en genes de los genomas. De hecho, la cantidad de DNA perdido o ganado es un reflejo de las restricciones evolutivas y ecológicas impuestas porel modo de vida del organismo, de tal forma que su genoma contie-ne aquellos genes que permiten al organismo vivir en un ambiente determinado. En cualquier caso, debe existir un número mínimo de genes esenciales que son necesarios para que el organismo crezca bajo cualquier circunstancia. Con el fin de identificar un hipotético contenido génico mínimo sehan realizado estudios tanto experimentales como teóricos. Por un lado, varias investigaciones se han encaminado a la eliminación di-recta y seriada de genes mediante técnicas de ingeniería genética, con el posterior análisis de la capacidad de la bacteria para crecer en un medio de cultivo definido en ausencia de ese gen. La incapacidad decrecimiento nos indicaría que el gen inactivado es esencial para el cre-cimiento del organismo en cuestión. De esta forma se han llegado a

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identificar un mínimo de 620 genes esenciales en la conocida bacteriaEscherichia coli (habitual del intestino del hombre y sistema modelo en investigación genética bacteriana), y 271 genes para la bacteria mo-delo Bacillus subtilis. No obstante los datos obtenidos no están exentos de crítica: un gen puede no resultar esencial para el crecimiento de un organismo en las condiciones óptimas de cultivo en el laboratorio, mientras que la pérdida de ese mismo gen en un organismo en la natu-raleza, en competición por los recursos con otras bacterias, reduciría el fitness o éxito biológico de dicho organismo de tal forma que sería eliminado por selección natural.

Otra línea de estudio se ha encaminado a la secuenciación y análisis de genomas de bacterias endosimbiontes, verdaderos «experimentos» de reducción génica de la naturaleza. Se han descrito bacterias que mantienen una estrecha asociación con otros organismos (por ejem-plo, el diez por ciento de los insectos conocidos presentan una asocia-ción en simbiosis con una bacteria). Precisamente la adaptación a este nuevo ambiente hace que determinadas funciones celulares dejen de ser esenciales, y por lo tanto, los genes innecesarios no están someti-dos a una presión selectiva y son eliminados a lo largo de la evolución. La bacteria endosimbionte mejor estudiada hasta la fecha, Buchnera aphidicola, es un claro ejemplo. ¿Qué hace a Buchnera especialmente interesante en el estudio de genomas mínimos? Buchnera es una bacte-ria endosimbionte de pulgones directamente emparentada con E. coli. La relación de simbiosis se estableció hace unos 150 -200 millones de años y una de las principales consecuencias ha sido su evolución por reducción del material genético, alcanzando un tamaño genómico casi ocho veces inferior al de E. coli y convirtiéndose en una de las bacte-rias de menor tamaño genómico conocido. Su genoma, sorprendente-mente pequeño, suscita la posibilidad de determinar cuántos y cuáles son los genes imprescindibles para la vida. Este genoma minimalista es consecuencia del sistema de vida de Buchnera, adaptada a vivir en simbiosis en el interior de células especializadas de diversas especies de pulgones. La relación de simbiosis es tan estrecha que ninguno de los dos organismos puede vivir sin el otro. Los pulgones son insectos que se alimentan del floema de las plantas, muy rico en azúcares peropobre en otros nutrientes como los aminoácidos. A cambio, el pulgón le aporta a la bacteria un ambiente estable y metabolitos diversos. La

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adaptación al sistema de vida intracelular en Buchnera queda refleja-da en su genoma: aquellos genes responsables de funciones celulares prescindibles en el protegido ambiente del interior del pulgón se fue-ron eliminando a lo largo de la evolución.

Precisamente en este contexto, España está obteniendo unos logros sin precedentes. En el año 2003 un equipo multidisciplinar formado por 16 investigadores adscritos a cuatro instituciones españolas -con-cretamente al Centro de Astrobiología (INTA-CSIC), Universidad de Valencia, Centro Nacional de Biotecnología (CSIC) y la Universidad Complutense-, publicábamos la secuencia completa de la bacteria Buchnera aphidicola, siendo éste el primer genoma secuenciado íntegra-mente en España. Los resultados de dicho estudio aparecían publica-dos en la prestigiosa revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), editándolo el mismísimo Craig Venter.

La secuenciación completa de Buchnera supuso un reto tecnológico im-portante, dado que se trata de organismo que no prolifera en medios de cultivo convencionales, por lo que fue necesario poner a punto previamente un protocolo de genómica ambiental para poder obtener DNA de Buchnera altamente purificado y en grandes cantidades. Parala secuenciación de Buchnera seguimos una estrategia conocida como shotgun, que consiste en la ruptura en pequeños fragmentos del geno-ma de la bacteria y su posterior secuenciación. De esta forma obtuvi-mos la secuencia de los miles de fragmentos en los que se había tro-ceado el genoma de Buchnera. A continuación fue necesario recurrir a determinados programas bioinformáticos con el objeto de ensamblar todos los fragmentos y obtener el genoma completo. Posteriormente se detectaron los genes presentes en el genoma y se identificó su fun-ción por comparación con genes conocidos. En la figura 1 se muestrael mapa físico del genoma de Buchnera aphidicola obtenido.

La secuenciación en los años posteriores de nuevos genomas de bac-terias endosimbiontes y su comparación con el genoma de bacterias patógenas ha permitido obtener resultados muy significativos para laidentificación del tipo de genes que contendría un genoma mínimo.Su importancia es vital desde el punto de vista farmacológico puesto que los genes esenciales de un microorganismo son candidatos po-tenciales a ser utilizados como dianas de antibióticos. Por un lado,

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el grupo de los investigadores Amparo Latorre y Andrés Moya, de la Universidad de Valencia, ha secuenciado otra Buchnera de tan sólo 420 kb, con escasos 400 genes. El análisis de su genoma sugiere que esta especie de Buchnera sufre un proceso degenerativo, en el que depende-ría de un segundo endosimbionte para sobrevivir.

Es más, la bacteria endosimbionte Carsonella rudii secuenciada recien-temente ostenta, con sólo 160 kb y unos 180 genes, el récord de ge-noma mínimo. Su genoma ha perdido muchos de los genes conside-rados imprescindibles. Tanto es así que algunos autores piensan que Carsonella está más cerca de ser un orgánulo, como las mitocondrias o cloroplastos, que un organismo vivo. En este sentido se especula que estos orgánulos fueron bacterias independientes que sufrieron un proceso de reducción genómica hace millones de años. Lo que no se sabía es que éste proceso podría estar ocurriendo en la actualidad. El tamaño de Carsonella, inferior al de algunos virus como la viruela, nos permite comprobar la dificultad de definir la frontera entre or-ganismos vivos y la materia con alto grado de organización, pero no viva, como pueden ser los virus. No olvidemos que los virus utilizan la maquinaria enzimática de la célula infectada, y por lo tanto no se consideran organismos vivos.

Primer genoma secuenciado íntegramente en España. Representación gráfica del genoma de Buchnera aphidicola BBp en el que se indica la localización de los distintos genes. Cada color representa una clase funcional, y las flechas la orientación del gen en el genoma

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Biología sintética

La ingeniería genética nació en el momento en que se descubrían y purificaban las enzimas de restricción, sistemas bacterianos de defensafrente a un DNA extraño. Estas enzimas digieren, a modo de tije-ras moleculares, una secuencia de DNA específica no presente en sugenoma. A su vez, el descubrimiento de otra serie de herramientas moleculares permitió a los investigadores «editar» el mensaje gené-tico, es decir, introducir nuevas palabras, corregir las ya existentes o cambiar el sentido de la frase. Cabe destacar entre los primeros logros de la Ingeniería Genética la producción de la insulina o la hormona de crecimiento humanas a partir de cepas de la bacteria Escherichia coli recombinante, sistemas que sustituyeron a las fuentes alternativas que suponían su extracción a partir de cadáveres humanos o las proteínas homólogas de otras especies animales. El abaratamiento del fármaco y, por lo tanto, su disponibilidad para países del Tercer Mundo, así como la ausencia de rechazo inmunológico, son logros incuestiona-bles.

Las contribuciones de la ingeniería genética han sido enormes. En el campo de la biología molecular ha permitido profundizar en los mecanismos de diferentes procesos biológicos, posibilitando la iden-tificación y caracterización de genes. En cuanto al descifrado de lainformación genética, posible gracias a la secuenciación de genes, ha permitido identificar y comprender el papel de determinados genesen la naturaleza. En el campo de la biología celular, el desarrollo de la ingeniería genética, junto con procesos de transferencia de DNA, permitió la asignación de función a genes individuales y su localiza-ción celular. De esta forma se identificaron, por ejemplo, los primerosoncogenes tras la transferencia de genotecas (colecciones de genes) humanas a células de ratón en cultivo. La agricultura también se ha visto beneficiada por estos avances. La introducción en determina-das plantas de cultivo de genes existentes en diferentes organismos ha permitido resistir infecciones por parásitos que, de lo contrario, terminarían por arrasar los cultivos hasta la desaparición de ciertas especies.

El progreso de la ingeniería genética produce vértigo. En 1973 se tar-daba aproximadamente un año en sintetizar de novo una secuencia de

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DNA de once pares de bases, mientras que hoy en día se consigue en minutos. Hay empresas que tienen capacidad para sintetizar hasta medio millón de bases al mes, lo que con las técnicas de principios de los años 70 nos habría llevado unos ¡45.000 años!

El continuo avance de la ingeniería genética ha supuesto la emergen-cia de un nuevo campo: el de la biología sintética. Sus objetivos son el diseño y la fabricación de componentes y sistemas biológicos que no existen hoy día en la naturaleza, así como el rediseño de los sistemas biológicos ya existentes.

Los beneficios de la biología sintética para la humanidad son impresio-nantes. Quizá uno de los campos más beneficiados es la biomedicina.Así, de forma similar a la desarrollada durante la obtención de la in-sulina recombinante, se podrían obtener microorganismos capaces de

La ingeniería genética ayuda a comprender cómo se produce un daño en el DNA. Imagen al microscopio óptico de la bacteria Escherichia coli, a la cual se le ha introducido el gen gfp procedente de una medusa. La proteína GFP se produce únicamente en aquellas células de E. coli (en verde) en las que se ha activado un mecanismo de reparación del DNA como consecuencia de la irradiación con luz ultravioleta. (Fuente: Inmaculada de la Viuda y Enrique Viguera)

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fabricar complejos fármacos cuya fabricación actual se basa en fuentes naturales muy limitadas o costosos procesos de síntesis química. Un primer ejemplo lo encontramos en el trabajo que desarrolla el equipo de J. Keasling en California, que trata de reconstituir en E. coli el cir-cuito genético encargado de la síntesis del precursor de la artemisina, un fármaco contra la malaria. A diferencia de la síntesis recombinante de la insulina, en este caso se requiere la importación de diez genes de otros organismos, entre ellos la levadura de panadería, y la modu-lación de sus niveles de expresión en E. coli de tal forma que se pueda producir dicho fármaco eficientemente y a un coste asequible.

Las aplicaciones medioambientales también salen beneficiadas de es-tos estudios. En el campo de la biorremediación se está trabajando en el uso de E. coli y Pseudomonas aeruginosa para la degradación de los derivados del petróleo, así como para precipitar metales pesados y compuestos radiactivos en sus paredes celulares.

Sin embargo, los riesgos de la biología sintética también son enormes. En 2002, tras tres años de intenso trabajo, el grupo de E. Wimmer, en Nueva Cork, publicaba la síntesis artificial del virus de la poliobasándose en datos obtenidos de bases de datos públicas. A finales de2003, Craig Venter sintetizaba un virus bacteriófago a partir de oligo-nucleótidos sintéticos en tan sólo dos semanas. De forma similar, se ha conseguido recrear artificialmente el virus de la mal llamada «gripeespañola» de 1918 a partir de sus componentes básicos. Si bien dichos experimentos fueron desarrollados bajo la supervisión de comités de bioética y bajo las mayores medidas de seguridad, la polémica está servida: a pesar de que la caracterización genética de las cepas vira-les tiene importantes aplicaciones biomédicas, la posibilidad de que dicha tecnología sea utilizada con fines bioterroristas no puede serdescartada.

Hacia la primera célula mínima sintética

Síntesis artificial de virus con capacidad infectiva, determinación delos componentes génicos mínimos que sustentan la vida... Son varios los laboratorios de investigación que, utilizando las modernas tecno-

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logías, tienen como objetivo final la construcción de un microorga-nismo artificial. Entre éstos se encuentra la empresa Synthetic Genomics, dirigida por Craig Venter y el premio Nobel Hamilton Smith. Este microorganismo sintético contendría, a modo de hardware, los compo-nentes básicos que permiten su cultivo en el laboratorio: replicación del DNA, maquinaria de síntesis de proteínas y algunas rutas meta-bólicas esenciales. A cambio, el equipo de Venter utilizaría su geno-ma reducido como base para la inserción de conjuntos de genes que produzcan productos de interés biotecnológico, como compuestos químicos, fabricación de fármacos o sistemas de obtención de energía limpia. La producción de combustibles es un ejemplo significativo:parece claro que las fuentes energéticas actuales son limitadas, por lo que éstas empiezan a ser complementadas por otras alternativas, como los biocombustibles del tipo bioetanol. En la actualidad, el bio-etanol se obtiene de la fermentación de los azúcares presentes en la caña de azúcar o el maíz o bien a partir de la celulosa de plantas. Los tratamientos necesarios para extraer bioetanol son muy costosos y contaminantes, incrementan el consumo de agua y comprometen la fertilidad de los terrenos, al retirar la biomasa que antes se utilizaba de nuevo en el suelo. Además, implican directamente desviar hacia la producción de combustibles terrenos que antes se dedicaban a la obtención de alimentos. El interés de disponer de un microorganismo sintético capaz de producir etanol a bajo coste a partir de desechos agrícolas es evidente.

Alternativamente, Venter estudia la producción de fuentes de energía adicionales, como el hidrógeno, a partir de procesos biológicos como la fotosíntesis, capaz de capturar la luz y convertirla en energía quí-mica. Adicionalmente se ensamblarían complejos fotosintéticos más eficaces capaces de capturar el dióxido de carbono atmosférico y con-vertirlo en metano, contribuyendo a reducir el efecto invernadero y generando una nueva fuente de un biocombustible. Para ello cuenta con un impresionante botín genético, fruto de sus expediciones oceá-nicas en las que, por procesos de secuenciación masiva, ha identifica-do entre 6 y 10 millones de nuevos genes.

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El primer trasplante de genoma

Las células están rodeadas por una membrana lipídica a través de la cual la célula interacciona con su entorno, a la vez que protege y aísla el material genético en su interior. En este sentido, se está traba-jando en la síntesis de vesículas sintéticas como primer paso para la construcción de un organismo artificial. Otra opción consiste en tras-plantar el ADN sintético al interior de la membrana de un microbio ya existente. Investigadores del J. Craig Venter Institute han logrado recientemente transferir el genoma de la bacteria Mycoplasma micoides, de aproximadamente un millón de pares de bases, a una especie dis-tinta, Mycoplasma capricolum. Siguiendo el esquema que se indica en la figura 3, los investigadores obtuvieron células de M. capricolum que habían perdido su genoma y sustituido por el genoma de M. micoides. Si bien estos científicos no han creado un organismo sintético, sí handemostrado que es posible utilizar una célula y cambiar su material genético.

Los resultados abren las puertas a la transferencia a otro microorganis-mo de un genoma sintético creado en el laboratorio. Sin embargo, to-davía queda mucho trabajo por hacer: técnicamente no se han podido sintetizar más de 35.000 nucleótidos seguidos, ni se conoce cuál sería el complemento génico mínimo necesario para que dicho organismo sea funcional. En cualquier caso, e independientemente de las aplica-ciones biotecnológicas, los datos que se vayan obteniendo aportarán numerosas claves para conocer cómo fue el origen de los organismos vivos, cómo están regulados los circuitos genéticos y de qué forma se ensamblan los distintos componentes bioquímicos en la célula.

¿Se puede patentar la vida?

Las alarmas se dispararon cuando, a mediados de 2007, el Instituto Venter solicitó una patente para el primer organismo vivo sintetizado en su laboratorio en el que se reclama la propiedad exclusiva sobre “un conjunto de genes esenciales y sobre un organismo vivo sintéti-co que puede crecer y reproducirse, construido con esos genes”. El

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organismo sintético se denominaría Mycoplasma laboratorium y proce-dería de una síntesis artificial de un genoma introducido en una «cé-lula fantasma», una bacteria desprovista de su material genético. En la solicitud de patente no se deja claro si ya se han completado todos los pasos requeridos para su fabricación, pero en cualquier caso reclaman su propiedad intelectual. El Grupo ETC alerta de un posible monopo-lio en el campo de la biología sintética comparable al de Microsoft en informática: un organismo que pudiera producir combustible tendría un valor incalculable, pero estaría en manos de una empresa privada. Tarde o temprano ese día llegará. Es necesario la apertura de un deba-te público en el que se establezcan, clarifiquen y regulen las enormesimplicaciones sociales, religiosas, éticas y ambientales que tiene la construcción de vida sintética.

Un primer paso hacia un organismo sintético. Recuadro superior: la técnica deno-minada trasplante de genoma consiste en introducir un genoma completo en una bacteria. Cuando la célula se divide, una de las células hijas contendrá el genoma de la especie dona-dora. Recuadro inferior: el mismo proceso tendría lugar si el genoma es de origen sintético. La célula resultante podría sintetizar metano a partir de CO2 atmosférico. (Basado en gráfico de The New York Times)

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La ambición de poder de Víctor Frankenstein, que desplaza el papel de la naturaleza en cuanto a la creación de nuevas especies, se frustra cuando la criatura se rebela contra su creador. En ese momento se replantea las repercusiones de su obra... pero ya es demasiado tarde.

PARA SABER MÁS

Rosario Gil. En busca del genoma mínimo. Apuntes de Ciencia y Tecnología nº 23, junio 2007.

Enrique Viguera Mínguez. Biología Sintética: un nuevo desa-fío. Encuentros en la Biología, nº 100, enero 2005

Perez-Brocal V, Gil R, Ramos S, Lamelas A, Postigo M, Mi-chelena JM, Silva FJ, Moya A, Latorre A. A small microbial genome: the end of a long symbiotic relationship? Science. 2006 13;314(5797):312-3.

van Ham, R., Kamerbeek, J., Palacios, C., Rausell, C., Abas-cal, F., Bastolla, U., Fernández, J.M., Jiménez, L., Postigo, M., Silva, F.J., Tamames, J., Viguera, E., Latorre, A., Valencia, A. Morán, F. Moya, A. Reductive genome evolution in Buch-nera aphidicola. Proceedings of the National Academy of Sciences USA (2003) 100 (2): 581-586