4806 Medicine. 2007;9(75):4806-4813

ACTUALIZACIÓN

Introducción

En diversos estudios epidemiológicos sobre epilepsia se observa que en la mayoría de las ocasiones no es posibleidentificar una etiología (tabla 1). Se considera que estas epi-lepsias sin causa determinada pueden pertenecer a dos cate-gorías diferentes: idiopática, cuando se supone que existe unabase genética, y criptogénica, cuando se asume que debeexistir una lesión focal cortical subyacente, aunque ésta nohaya sido identificada mediante el estudio con resonanciamagnética (RM). Las epilepsias sintomáticas, aquellas en lascuales la etiología ha sido determinada, pueden ser secunda-rias a cualquier patología que afecte la corteza cerebral. Laetiología de la epilepsia tiene también valor pronóstico, asíexisten algunas causas (por ejemplo: la esclerosis temporalmedial y las alteraciones de la migración neuronal) en las quela probabilidad de control de las crisis con la medicación esmenor que en otras (por ejemplo: epilepsia generalizadaidiopática).

Epilepsias con base hereditariadeterminada

La transmisión de la epilepsia sigue unos mecanismos com-plejos, en los que habitualmente numerosos genes están im-plicados (herencia poligénica) y el resultado clínico finalestá en relación con la interacción entre éstos. Se suponeque esta interacción entre diferentes genes, con polimorfis-mos diversos, determina las diferencias en la predisposicióna padecer crisis y epilepsia entre los diferentes individuos,de tal forma que ante un mismo factor ambiental unas per-sonas sufren crisis y otras no. Por otra parte, se han identi-ficado una serie de epilepsias en las cuales la transmisión si-gue una herencia mendeliana simple (tabla 2), en relación

PUNTOS CLAVE

Epilepsia con base hereditaria determinada. Laherencia tiene un papel determinante en muchostipos de crisis, sobre todo en la infancia.

Encefalopatía hipóxica-isquémica. Representa laforma más frecuente, y en ocasiones grave, deepilepsia en la infancia.

Alteraciones del desarrollo cortical. Pueden serdiagnosticadas mediante resonancia magnética.

Etiología de las crisis y de la epilepsia en la edadadulta. Suelen ser crisis parciales y por lesionesfocales (esclerosis medial, traumatismos,enfermedad cerebrovascular, tumores,infecciones, alteraciones metabólicas o tóxicas,en su mayoría).

Epileptogénesis. Se resume el mecanismo deinicio y propagación del potencial epiléptico.

Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia

A. Gil-Nagel Reina e I. García Moralesb

aServicio de Neurología. Hospital Ruber Internacional. Madrid. bServicio de Neurología. Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid.

con diferentes mutaciones en un sólo gen (herencia mono-génica). Estas mutaciones explican una pequeña proporciónde las epilepsias, pero han sido muy útiles para determinarlos mecanismos implicados en las crisis. Muchas de estasepilepsias están causadas por genes codificadores de proteí-nas que conforman canales iónicos en las membranas neu-ronales (canalopatías).

TABLA 1Etiologías más frecuentes de las crisis epilépticas

Etiología Proporción (%) Comentarios

Criptogénica/idiopática 61 83% en niños menores de 10 años

38% en mayores de 60 años

Enfermedad cerebrovascular 15 49% en mayores de 60 años

Alcoholismo 6 27% entre 30 y 40 años

Tumor cerebral 6 1% en menores de 30 años

19% entre 50 y 60 años

11% en mayores de 60 años

Traumatismo craneal 3

Infección del SNC 2

Otras causas 7

SNC: sistema nervioso central.Tomada de Sander JWAS, Hart YM, Johnson AL, Shorvon SD, National General PracticeStudy of Epilepsy: newly diagnosed epilepsi seizures in a general population. Lancet1990;336:1267-71.

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Etiología de las crisis y epilepsias en la infancia

En las epilepsias de la infancia los factores perinatales y lasenfermedades hereditarias representan causas específicasmuy frecuentes y que deben ser buscadas en cada caso, segúnlas manifestaciones clínicas. Además, existen algunos síndro-mes específicos de esta edad, en los cuales los factores gené-ticos tienen un papel primordial.

Síndromes específicos de la infancia

Crisis neonatalesSe manifiestan como clonías multifocales, crisis tónicas,

pausas de apnea, movimientos de pedaleo, parpadeo repetitivoy clonías orofaciales. La correlación con el electroencefalogra-ma (EEG) es inconstante. La encefalopatía hipóxico-isquémi-ca es la causa más frecuente. Otras etiologías son hemorragiaintracraneal, hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia,infecciones connatales, malformaciones congénitas y privaciónde fármacos (tabla 3). La dependencia de la piridoxina es unacausa infrecuente, caracterizada por estupor, crisis casi con-tinuas y anomalías graves del EEG. La administración de piri-doxina intravenosa normaliza el trazado EEG y suprime lascrisis. El déficit de biotinidasa es también una causa infre-cuente de crisis neonatales, remediable con tratamiento conbiotina.

Epilepsia mioclónica grave del lactante (síndrome de Dravet)Se inicia durante el primer año con crisis febriles prolonga-das. La historia familiar de crisis febriles es frecuente. El de-sarrollo psicomotor y el EEG durante el primer año puedenser normales. A partir del segundo año aparecen crisis mio-

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA EPILEPSIA

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clónicas, retraso psicomotor, ataxia, piramidalismo y anoma-lías en el EEG, con polipunta multifocal y generalizada, pun-tas y ondas lentas. Se han relacionado con mutaciones en elgen SCN1A, relacionado con canales del sodio. Algunas en-fermedades metabólicas, de depósito y encefalopatías mito-condriales pueden tener una presentación clínica similar. Larespuesta a la medicación es pobre.

Afasia epiléptica adquirida (síndrome de Landau-Kleffner)Se inicia en la infancia con crisis parciales y secundaria-mente generalizadas, seguidas de deterioro progresivo enla comprensión y expresión del lenguaje, agnosia auditivay un patrón de punta-onda multifocal en el EEG, con ac-

TABLA 2Algunas epilepsias idiopáticas en las que se ha identificado el genresponsable

Epilepsia Gen Canal/receptor

Epilepsia frontal nocturna autosómica CHRNA4 Receptor nicotínico Achdominante CHRNA3

CHRNB2

Crisis familiares neonatales benignas KCNQ2 Canal K voltaje

KCNQ3 dependiente

Epilepsia con crisis generalizadas SCN1B Canal Na voltaje plus (GEFS+) SCN1A dependiente

SCN2a

Epilepsia con crisis generalizadas CABRG2 Canal Cl relacionado conplus (GEFS+), crisis febriles y epilepsia receptor GABA-Ade ausencias infantil

Epilepsia mioclónica juvenil autosómica GABRA1 Receptor GABA-Adominante

Epilepsia generalizada idiopática CLCN2 Canal ClC-2 relacionado(mioclónica juvenil, de ausencias con receptor GABA-Ainfantil, con crisis de “gran mal” al despertar)

Epilepsia temporal lateral autosómica LGI1 No relacionado con canal dominante (homeobox)

GABA: ácido gamma-aminobutírico.

TABLA 3Causas de crisis neonatales y de la infancia

I. Lesiones vasculares agudas

a. Hemorragia subaracnoidea

b. Hemorragia intraventricular

c. Hemorragia intracerebral

d. Hematoma subdural

e. Infarto cerebral

II. Infecciones del sistema nervioso central

a. Meningitis (estreptococo grupo B, E. coli, etc.)

b. Encefalitis (toxoplasmosis, rubéola, Coxsackie B, herpes simple, citomegalovirus,sífilis, virus de la inmunodeficiencia humana)

c. Abcesos

III. Malformaciones cerebrales

a. Trastornos de la migración y la maduración neuronal (ver tabla 4)

b. Enfermedades neurocutáneas (síndrome de Sturge-Weber, neurofibromatosis,esclerosis tuberosa)

c. Cromosomopatías (síndrome de Down, trisomía 13 y 18, cromosoma 20 en anillo)

IV. Alteraciones metabólicas

a. Hipocalcemia de diversas causas: primaria, asfixia perinatal, bajo peso para edad gestacional, dieta, diabetes materna, septicemia, hipomagnesemia,malabsorción

b. Hipoglucemia: prematuro, asfixia perinatal, bajo peso para edad gestacional,meningitis, galactosemia, transfusión, fructosemia, sensibilidad a leucina, hipoplasiahipofisaria, tumor pancreático, enfermedad por cúmulo de glucógeno

c. Hiponatremia: tratamiento con fluidos inadecuado, secreción alterada de hormonaantidiurética

d. Errores hereditarios del metabolismo: aminoaciduria, trastornos del ciclo de laurea, acidurias orgánicas, dependencia de piridoxina, déficit de biotina,hiperglicinemia no cetósica, alteraciones del metabolismo de las purinas, trastornos metabólicos de los peroxisomas, enfermedades mitocondriales,ceroidolipofuscinosis

e. Encefalopatía por hiperbilirrubinemia

f. Hipomagnesemia

V. Síndromes benignos y familiares

a. Crisis familiares neonatales benignas

b. Crisis neonatales benignas

c. Mioclono benigno neonatal del sueño

VI. Intoxicaciones y privación de tóxicos

a. Intoxicaciones por mercurio, plomo, monóxido de carbono, hexaclorofenos

b. Toxicidad de penicilina y anestésicos

c. Privación materna de barbitúricos, benzodiacepinas, alcohol y narcóticos

VII. Encefalopatías específicas

a. Síndrome de Ohtahara

b. Encefalopatía mioclónica neonatal

c. Encefalopatía epiléptica neonatal precoz

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tivación durante el sueño. En ocasiones presentan descar-gas continuas de punta-onda durante el sueño lento simi-lares a las que aparecen en la epilepsia con punta-ondacontinua durante el sueño lento. Las crisis son poco fre-cuentes, siendo más relevante la agnosia auditiva y las alte-raciones del comportamiento. La respuesta a la medica-ción es variable, en algunos casos se acompaña de mejoríadel lenguaje y de las alteraciones en el EEG; sin embargo,en otras ocasiones presentan un deterioro cognitivo mode-rado.

Epilepsia con descargas de punta-onda continua durante el sueño lentoSuele asociarse con otras epilepsias, sobre todo síndromede Landau-Kleffner y epilepsias generalizadas sintomáti-cas y criptogénicas. La arquitectura normal del sueño estásustituida por un patrón de punta-onda continua que ocu-pa hasta el 85% del tiempo de sueño lento. Se asocian al-teraciones del comportamiento, deterioro cognitivo y dellenguaje. La respuesta al tratamiento farmacológico es po-bre. Algunos casos están causados por efecto paradójico dela medicación antiepiléptica en niños con epilepsia focalbenigna.

Crisis febrilesSe presentan en niños de 6 meses a 5 años de edad en relacióncon fiebre y sin infección del sistema nervioso central (SNC).Afectan del 2 al 5% de los niños y constituyen el tipo más fre-cuente de crisis. Suelen presentarse en el primer día de fiebrey recurren en un tercio de los casos. Los antecedentes familia-res de crisis febriles son muy frecuentes, siguiendo un patrónde transmisión autosómica dominante y poligénica. En el 80-90% de los casos son crisis febriles simples: crisis tónico-cló-nicas generalizadas o episodios de hipotonía, sin signos foca-les, únicas y con una duración inferior a 15 minutos. Las crisisfebriles complejas o atípicas presentan signos focales, duranmás de 15 minutos, muestran focalidad neurológica durante lacrisis o en la fase poscrítica, o se repiten en menos de 24 ho-ras. Las convulsiones febriles complejas se asocian con un ries-go más elevado de padecer epilepsia.

Encefalopatía perinatal hipóxica-isquémica

La hipoxia (falta de oxígeno) e isquemia (falta de perfusiónsanguínea) en el período neonatal son una causa frecuentede patología del sistema nervioso central, crisis neonatalesy epilepsia. Según el período de gestación el patrón dedaño cerebral puede variar, pero cualquiera de ellos puedeasociarse con crisis y epilepsia. Las crisis suelen apareceren el período neonatal, pero pueden iniciarse en cualquierperíodo de la vida, incluida la edad adulta. En casos gravesde encefalopatía anóxica-isquémica, las crisis se presentanentre las 6 y12 horas después del nacimiento en el 60% delos casos. Con frecuencia se trata de crisis sutiles (desvia-ción tónica de los ojos, movimientos saltatorios de los ojos,chupeteo, movimientos con las extremidades de pedaleo ode remar, pausas de apnea), aunque también se presentancrisis generalizadas tónicas, clónicas o tónico clónicas evi-

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dentes. El status epilepticus es frecuente. La severidad de lascrisis tiene relación con la intensidad de la hipoxia y la is-quemia, así las crisis que persisten durante 48 horas o másse asocian con una elevada mortalidad. Aproximadamentedel 5 al 30% de los neonatos con crisis secundarias a hipo-xia-isquemia tienen secuelas neurológicas permanentes ygraves.

Alteraciones del desarrollo cortical

Los trastornos de la migración, diferenciación y prolifera-ción de las neuronas en el período embrionario dan lugar aun amplio grupo de alteraciones congénitas o displasias de lacorteza cerebral, que pueden tener una distribución difusa,unilateral o focal (tabla 4). Las crisis suelen iniciarse en la in-fancia, pero pueden aparecer a cualquier edad y la RM cere-bral suele demostrar las anomalías en la mayoría de los pa-cientes. A partir de la primera crisis la recurrencia suele serhabitual, por lo que se aconseja el tratamiento farmacológi-co, a pesar de lo cual las crisis con frecuencia son resistentesa la medicación. Las lesiones difusas o muy extensas (porejemplo, síndrome de doble córtex, hemimegalencefalia)suelen asociarse con epilepsias generalizadas sintomáticas ydiscapacidad mental. Las lesiones focales (por ejemplo: dis-plasia cortical de Taylor) pueden acompañarse de síntomas osignos focales, y generalmente epilepsia de difícil control enlas que la cirugía puede ser eficaz.

TABLA 4Malformaciones del desarrollo cortical

I. Trastornos de la proliferación o apoptosis neuronal y glial

A. Disminución de proliferación o aumento de apoptosis: microcefalias

B. Aumento de proliferación o disminución de apoptosis: megalencefalias

C. Proliferación anormal:

1. No neoplásico:

Hamartomas corticales

Displasia cortical con células balonadas

Hemigalencefalia

2. Neoplasias asociadas con alteraciones de la corteza

Tumor neuroepitelial disembrioplásico (DNET)

Ganglioglioma

Gangliocitoma

II. Trastornos de la migración neuronal

A. Espectro lisencefalia/heterotopia subcortical en banda

B. Complejo en “empedrado”

C. Heterotopia

Subependimaria

Subcortical

Glioneuronal marginal

III. Trastornos de la organización cortical y migración neuronal tardía

A. Polimicrogiria y esquisencefalia

B. Displasia cortical sin células balonadas

C. Microdisgenesis

IV. Trastornos del desarrollo cortical no clasificados

A. Secundarios a alteraciones del metabolismo de los amainoácidos

B. Formas no clasificadas: por ejemplo, displasia sublobar

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Etiología de las crisis y epilepsias en la edad adulta

Las epilepsias del adulto son en su mayoría parciales (foca-les), por lo que siempre se debe determinar si existe una le-sión focal del sistema nervioso central mediante RM cere-bral. La aparición de epilepsia en la edad adulta también estáen parte relacionada con factores genéticos, lo cual explica enparte por qué algunos sujetos con lesiones focales del sistemanervioso central desarrollan epilepsia mientras que otros no.Las etiologías más frecuentes (tabla 5) son traumatismos, tu-mores, enfermedad cerebro-vascular, alteraciones metabóli-cas adquiridas, procesos infecciosos y privación de drogas.Otras causas menos frecuentes son intoxicación por alcohol ydrogas, esclerosis mesial temporal, esclerosis múltiple y en-fermedades degenerativas.

Esclerosis temporal medial

Este síndrome presenta una histología característica y clíni-camente se caracteriza por una historia de lesión cerebralprecoz (generalmente convulsiones febriles complicadas enla infancia), seguida de un período de varios años sin crisis y,a partir de la adolescencia, la aparición de crisis parcialescomplejas y secundariamente generalizadas. Los pacientessuelen presentar alteraciones de memoria específica (verbal ovisuoespacial). El EEG muestra puntas temporales anterio-res unilaterales o bilaterales y lentificación temporal inter-mitente. La RM suele poner de manifiesto alteraciones en laformación del hipocampo (atrofia, aumento de la señal en se-cuencias T2 y FLAIR y alteración de la estructura interna).La respuesta al tratamiento farmacológico con frecuencia esinsuficiente, permitiendo controlar las crisis secundaria-mente generalizadas, pero no las parciales complejas. La lo-bectomía temporal suele tener buenos resultados, alcanzán-dose el control completo de las crisis en el 70 a 80% de losenfermos cuando son seleccionados adecuadamente.

Traumatismo craneoencefálico

La epilepsia postraumática constituye hasta el 20% de lascrisis del adulto. La incidencia de crisis en el adulto tras untraumatismo craneal cerrado alcanza hasta el 5,1%, siendosuperior en el niño. La mayoría de las crisis (80%) aparecenen los dos años siguientes al traumatismo. En función delmomento de aparición de crisis se distinguen dos situacionesclínicas. Las crisis agudas, que ocurren en los primeros mi-nutos después del traumatismo suelen ser generalizadas tó-nico-clónicas (GTC) y se observan en el 1% de los casos, desarrollando epilepsia solamente el 3% de ellos. Cuandoaparecen crisis después del primer día del traumatismo, éstastienen relación con la presencia de edema, hemorragia ycambios estructurales tardíos, por lo que se asocian a un ries-go entre el 30 y 80% de desarrollar epilepsia. Son factores deriesgo de desarrollar epilepsia postraumática la alteración deconciencia o amnesia de más de 24 horas de duración y la

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presencia de contusión o hemorragia cerebral; las lesioneshemorrágicas son las que conllevan el mayor riesgo.

El tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE) no esútil en la prevención de epilepsia postraumática; durante elperíodo de tratamiento la aparición de crisis puede ser pre-venida, pero después de suspender el fármaco las crisis sepresentan tanto como en sujetos que no han sido tratados. Eltratamiento durante las dos primeras semanas puede aportarbeneficio, debido a que en este período la incidencia de cri-sis es alta y las complicaciones (aumento de presión intracra-neal, neumonía por aspiración, luxación de hombro) puedenempeorar el pronóstico general.

Enfermedad vascular cerebral

Representa la etiología del 50 a 80% de las epilepsias en ma-yores de 50 años. Hasta el 10% de los pacientes con infarto ce-rebral presentan crisis agudas, en el momento del infarto, y en-tre el 3 y el 4% de los enfermos que han sufrido un infartocerebral desarrollan epilepsia. El riesgo de epilepsia es superior(25%) tras una hemorragia cerebral. No se ha identificado unarelación directa entre la gravedad del infarto y el riesgo de de-sarrollar epilepsia posteriormente. Las crisis precoces, que apa-recen en las primeras 24 horas o en la primera semana despuésdel infarto, pueden empeorar el pronóstico del ictus. General-mente son crisis parciales simples o complejas y secundaria-mente generalizadas, en algunos casos evolucionan a estadoepiléptico. Las crisis tardías aparecen entre los 12 y 24 mesesdel accidente cerebrovascular, se relacionan con irritación cor-tical por hemosiderina y formación de tejido cicatricial glióticoen las regiones vecinas al infarto. Estos cambios son más fre-cuentes en los infartos hemorrágicos y en los de etiología em-bólica. Las crisis tardías se asocian con un riesgo superior depadecer epilepsia que las crisis precoces. Las lesiones corticalescausan epilepsia con más frecuencia que las de la sustanciablanca. La evolución de la epilepsia tras un infarto trombóticosuele ser relativamente benigna, controlándose habitualmente

TABLA 5Etiologías más frecuentes en el adulto

Edad (años) Etiología

25-40 Traumatismo craneo-encefálico

Tumores primarios del sistema nervioso central

Etilismo crónico

Drogas ilícitas

Epilepsia secundaria a daño cerebral temprano

Malformaciones vasculares

Infecciones del sistema nervioso central

Esclerosis múltiple

41-60 Tumores primarios del sistema nervioso central

Etilismo crónico

Trauma

Enfermedad cerebrovascular incluida vasculitis

Mayores de 60 Enfermedad cerebrovascular isquémica

Tumores cerebrales primarios

Tumores metastásicos

Enfermedad de Alzheimer

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con medicación, y siendo posible suspender el tratamiento trasseis meses de control en muchas ocasiones. El pronóstico trashemorragia e infarto embólico es más variable. La hemorragiasubaracnoidea se asocia a crisis en el 8 a 24% de los casos, sien-do éstas un factor de mal pronóstico, independiente de otrasvariables. Las malformaciones vasculares, hemangiomas caver-nosos y aneurismas pueden ocasionar crisis debido al depósitode hemosiderina, por efecto de masa o por irritación de la cor-teza vecina a la lesión. Aparecen crisis en el 40% de las malfor-maciones vasculares, siendo éstas una de las formas de presen-tación más frecuente, sobre todo en los angiomas cavernosos.

Tumores del sistema nervioso central

La epilepsia asociada a neoplasias cerebrales es más frecuenteentre los 20 y los 60 años. En los adultos predominan los tu-mores de estirpe glial y los meningiomas de localización he-misférica, a diferencia de los niños, en quienes son más fre-cuentes los tumores de fosa posterior (meduloblastoma,ependimoma y astrocitoma de cerebelo). Los tumores son laprimera causa de epilepsia sintomática en edades entre 35 y55 años. Hasta el 70% de los pacientes con tumores intracra-neales presentan crisis, las cuales son la manifestación inicialen el 20% de los casos. Las neoplasias primarias representandos tercios de los tumores cerebrales, el otro tercio lo consti-tuyen los tumores metastásicos. La epilepsia es más frecuen-te en los tumores de estirpe neuronal (tumor neuroepitelialdisembrioplásico, hamartoma, ganglioglioma, gangliocito-ma), tumores gliales bien diferenciados de lento crecimiento(astrocitoma de bajo grado, oligodendroglioma) y meningio-ma; es menos frecuente en tumores de rápido crecimientocomo glioblastomas. Las metástasis cerebrales representan untercio de los tumores intracraneales, siendo pulmón, mama ypiel la localización más común del cáncer primario. Las ence-falitis paraneoplásicas habitualmente cursan con crisis severascon una elevada recurrencia. El pronóstico de la epilepsiaasociada a tumores del sistema nervioso tiene relación con eltipo de lesión y su localización. Su tratamiento suele requerirel uso de fármacos antiepilépticos y cirugía, siendo a veces ne-cesarias la quimioterapia y la radioterapia. Cuando es posiblela extirpación completa se observa una importante mejoría en las crisis, si bien con frecuencia es necesario mantener eltratamiento con fármacos. Algunas lesiones incluidas en estecapítulo, como hamartomas, gangliogliomas y tumores neu-roepiteliales disembrioplásicos, son en realidad lesiones dis-plásicas, relacionadas con alteraciones de la diferenciación ymigración neuronal, sin capacidad de proliferación celular.En estos casos el tratamiento quirúrgico debe plantearse conel objetivo de controlar las crisis y, por lo tanto, deben serevaluados siguiendo un protocolo de cirugía de epilepsia. Eltratamiento con radioterapia o quimioterapia puede mejorartambién el control de las crisis. En pacientes tratados con qui-mioterapia es importante valorar las interacciones farmacoci-néticas con los fármacos antiepilépticos. Los inductores delsistema enzimático P450 (carbamacepina, fenitoína, fenobar-bital, oxcarbacepina, primidona y topiramato) aceleran la eliminación de algunos fármacos antineoplásicos y, por lotanto, reducen su eficacia. El ácido valproico, por ser un in-

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hibidor enzimático, puede inducir efectos adversos por alar-gar la vida media de algunos agentes quimioterápicos. Es pre-ferible por ello usar fármacos sin interacciones farmacociné-ticas (gabapentina, levetiracetam y pregabalina).

Enfermedades infecciosas

Las infecciones del SNC causan el 3% de las crisis y epilep-sias; el 10% de las meningitis bacterianas cursan con crisisagudas, y hasta el 3% desarrollan epilepsia. Los abscesos ce-rebrales, principalmente los de localización frontal y tempo-ral, pueden cursar con crisis hasta en el 70% de los casos. En-tre el 10 y 25% de los que sobreviven a una encefalitisherpética desarrollan epilepsia, siendo más frecuente enaquellos que presentaron crisis en el momento agudo. Elriesgo de crisis varía según el tipo de infección. El riesgo au-menta 16 veces en los casos de encefalitis viral, 4 veces en lasmeningitis bacterianas y dos veces en las meningitis asépticas.La mayoría aparecen en los 5 años siguientes a la infección.La cisticercosis es una de las causas más frecuentes de crisisen países en desarrollo y, debido a la inmigración proceden-te de áreas endémicas, cada vez se encuentra con más fre-cuencia en España. El tratamiento con albendazol o prazi-quantel puede reducir la frecuencia de crisis GTC en la faseaguda de la neurocisticercosis, pero no hay evidencia que re-duzca el riesgo de desarrollar epilepsia. Cualquiera de lascomplicaciones del sistema nervioso central asociadas con in-fección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)puede comenzar o cursar con crisis, siendo las crisis la pri-mera manifestación clínica hasta en el 13% de los pacientes.En su tratamiento deben evitarse fármacos inductores del sis-tema enzimático P450 (carbamacepina, fenitoína, fenobarbi-tal, oxcarbacepina, primidona y topiramato) por acelerar laeliminación de algunos antirretrovirales y con ello reducir sueficacia. Los inhibidores enzimáticos (ácido valproico) pue-den inducir efectos adversos por aumentar la vida media deantirretrovirales e inmunosupresores. Por ello es preferibleusar fármacos exentos de interacciones farmacocinéticas (ga-bapentina, lamotrigina, levetiracetam y pregabalina).

Alteraciones metabólicas y del equilibrohidroelectrolítico

Responsables del 10 al 15% de las crisis del adulto. El 19%de las hiperglucemias no acidóticas (coma hiperosmolar) enpacientes diabéticos cursan con crisis parciales motoras yepilepsia parcial continua (situación focal). La hipoglucemiasintomática puede originar crisis parciales o generalizadas en el 7% de los casos. La hiponatremia suele manifestarse en sus formas iniciales como confusión que progresa hasta coma ylas crisis (focales y generalizadas) suelen aparecer cuando laconcentración de sodio es inferior a 115 mEq/l. En la hiper-natremia aparecen manifestaciones neurológicas, incluyendocrisis, hasta en el 50% de los pacientes, generalmente a par-tir de niveles de sodio superiores a 160 mEq/l, las crisis pue-den aparecer durante la rehidratación. En la hipocalcemia

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con niveles de calcio inferiores a 6 mg/dl, las manifestacio-nes más habituales son alteraciones del nivel de conciencia ycrisis, que ocurren hasta en el 25% de los casos y suelen sergeneralizadas. La hipomagnesemia puede producir crisismultifocales y generalizadas a partir de niveles inferiores a0,8 mEq/l. En estas alteraciones las crisis casi siempre se re-suelven con la corrección metabólica o del equilibrio hidro-electrolítico, algunas veces es necesario el uso de FAE en lafase aguda, rara vez de forma prolongada. Las porfirias delgrupo hepático pueden cursar con crisis GTC, fundamental-mente durante los ataques agudos y más raramente entre es-tos. Los barbitúricos y las sulfonamidas pueden inducir losataques. Las benzodiacepinas, carbamacepina, lamotrigina,fenitoína, fenobarbital y ácido valproico inducen la produc-ción de porfirinas, por lo que pueden inducir ataques de por-firia. Algunos estudios in vitro y casos clínicos aislados indi-can que la gabapentina, levetiracetam y oxcarbazepinapueden ser seguros en estos enfermos.

Tóxicos y medicamentos

El etilismo crónico causa entre el 10 y el 25% de las crisissintomáticas, éstas pueden aparecer durante la intoxicaciónaguda, tras la supresión del alcohol y en el curso del etilismocrónico. Dos de cada tres casos tienen relación con privaciónalcohólica y son la primera causa de crisis sintomáticas en va-rones de 25 a 50 años. Aparecen generalmente después de 18a 24 horas de abstinencia, el 90% en las 48 primeras horas.El 6% tienen crisis múltiples y el 3% estado epiléptico. Enel tratamiento se recomienda el uso de benzodiacepinas porvía intravenosa, no siendo aconsejable el tratamiento cróni-co con fármacos antiepilépticos. Deben buscarse otras pato-logías asociadas que también pueden cursar con crisis, algu-nas de las cuales requieren tratamiento específico, como porejemplo alteraciones metabólicas, hematoma subdural y enfermedad cerebrovascular. Otros tóxicos son responsa-bles del 5% de las crisis sintomáticas. Las crisis relacionadascon drogas ilícitas no solamente se dan con el abuso crónico,sino que también pueden aparecer durante el uso ocasional,siendo las más frecuentes cocaína, anfetaminas, heroína yfenciclidina. Las intoxicaciones por monóxido de carbono,pesticidas (benzahexaclorina), plomo y otras intoxicacionesaccidentales también pueden cursar con crisis. Numerososmedicamentos pueden dar lugar a crisis (tabla 6), la mayoríade ellos en relación con dosis altas o intoxicación aguda, peroen algunas ocasiones (por ejemplo, teofilinas) las crisis pue-den ser el único síntoma de toxicidad por el fármaco. La supresión de fármacos depresores del SNC (benzodicepi-nas y barbitúricos) es otra causa frecuente de crisis en eladulto.

Epilepsias generalizadas idiopáticas

Aunque menos frecuentes que en el joven y el niño, tambiénse presentan en la edad adulta y en el anciano. Cursan concrisis GTC, ausencias y mioclonías, con hallazgos EEG típi-cos de epilepsia generalizada primaria.

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA EPILEPSIA

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Otras causas en el adulto

Las enfermedades desmielinizantes (esclerosis múltiple) seasocian con crisis y epilepsia en el 5 al 10% de los enfermos.Las crisis pueden ser la primera manifestación de la enferme-dad o la única manifestación clínica de un brote. Las crisisaparecen en el 15% de enfermos de Alzheimer, sobre todo enetapas tardías, éstas suelen ser leves, pero empeoran la fun-cionalidad del enfermo. En la enfermedad de Creutzfeldt-Ja-cob las crisis pueden ser el motivo de la primera consulta oaparecer a lo largo de la enfermedad, siendo frecuentes lasmioclonías refractarias al tratamiento e inducidas por estímu-los externos. Se observan tanto en la forma clásica como en lanueva variante de la enfermedad. Las crisis también puedenpresentarse en demencia con cuerpos de Lewy, enfermedadde Huntington (en el 5% de los enfermos, más frecuentes enla forma juvenil) y en cualquier fase de la enfermedad de Wil-son. La aparición de crisis en estas enfermedades, en general,se asocia con una elevada tasa de recurrencia y es aconsejableel uso de fármacos antiepilépticos de forma crónica. Las cri-sis también pueden aparecer en enfermedades infrecuentescomo enfermedad celíaca (incluso en ausencia de síntomasgastrointestinales), enfermedad de Whipple, vasculitis sisté-micas y vasculitis aislada del SNC. Algunos trastornos delmetabolismo de los aminoácidos, proteínas o lípidos como lafenilcetonuria, las ceroidolipofuccinosis y las gangliosidosisrara vez pueden manifestarse por primera vez en el adulto.

Otros factores etiológicos

Algunos sujetos previamente sanos, pero con bajo umbralepileptógeno, pueden presentar crisis en situaciones de es-trés, falta de sueño, luz intermitente, estímulos visualescontinuos, enfermedades infecciosas sistémicas y cuadrosfebriles inespecíficos. Aunque esta susceptibilidad suele ex-presarse en la infancia o la adolescencia, en algunos indivi-duos puede hacerlo en la edad adulta. En este grupo debevalorarse la necesidad de iniciar tratamiento con FAE, con-siderando el riesgo de repetirse la situación desencadenan-te de crisis y la repercusión social que puede tener en cadasujeto de forma individual.

TABLA 6Fármacos que pueden causar crisis epilépticas

Antidepresivos: tricíclicos (especialmente amitriptilina e imipramina), inhibidores dela monoaminoxidasa, mianserina, bupropión, maprotilina, amoxatina, fluoxetina, litio

Antipsicóticos: clorpromacina, promacina, triflupromacina, haloperidol, piperacina,piperidina, clozapina

Psicoestimulantes: anfetaminas, doxapram, fenilpromanolamina, metilxantinas

Anestésicos: ketamina, halotano, propofol, metohexital

Antiarrítmicos: mexiletina, tocainamida, lidocaína y procainamida especialmente porvía intravenosa, propanolol

Opiáceos: meperidina, norpetidina, propoxifeno

Antimicrobianos: penicilina (sobre todo intravenosa o intratecal), imipenem, ácidonalidíxico, ciprofloxacino, isoniacida (especialmente en acetiladores lentos),cloroquina, pirimetamina

Antineoplásicos: clorambucil, busulfán, metrotrexato, citarabina, vincristina,cisplatino

Inmunosupresores: ciclosporina, corticosteroides en dosis altas, azatioprina

Contrastes radiológicos: derivados de meglumina, metrizamida

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Fisiopatología de la epilepsia

Fisiología del impulso eléctrico neuronal

Las señales eléctricas de las neuronas se producen de dos for-mas: el potencial de acción, que se propaga a lo largo del axónde la neurona de forma centrífuga desde el soma, permitien-do el transporte de la señal dentro de la neurona, y la trans-misión sináptica, que permite la transmisión de la señal entreneuronas y se realiza mediante impulsos químicos que se con-vierten en señales eléctricas. La membrana neuronal es semi-permeable a diferentes iones que trasportan cargas eléctricas.La permeabilidad de la membrana neuronal le confiere la ca-pacidad de dar lugar a cambios rápidos que alteran dramáti-camente la diferencia de potencial entre el interior y el exte-rior de la célula. Mientras la membrana mantiene el potencialde reposo, los iones de Na+, que están en concentraciones altasen el espacio extracelular, fluyen lentamente hacia el interiorde la célula, y los iones de K+ fluyen hacia el exterior de la cé-lula. Una bomba activa de Na+/K+, que utiliza adenosina tri-fosfato (ATP) para obtener la energía, reemplaza los ionesdesplazados. El flujo hacia el interior de los iones cargadospositivamente, Na+ y Ca2+, incrementa la tendencia de lamembrana hacia la despolarización, mientras que la entradaen la célula de los iones de K+ y Cl- desvía el potencial demembrana hacia la hiperpolarización. Cuando la membranacelular se despolariza hasta su umbral, los canales de Na+ seabren, permitiendo que los iones de Na+ entren en el espaciointracelular y dando lugar a un potencial de acción. La salidade K+ de la célula lleva a la repolarización.

La propagación de los potenciales de acción a lo largo delos axones transmite información en el sistema nervioso.Cuando la terminal presináptica del axón es estimulada porun potencial de acción se produce la entrada de Ca2+ en lacélula, y ésta desencadena la liberación de neurotransmi-sores. Los neurotransmisores se acoplan a los receptores demembrana postsinápticos. Este proceso da lugar a potencia-les postsinápticos excitadores (PPSE) e inhibidores (PPSI).La suma de los PPSE y PPSI sincronizados da lugar a la ac-tividad eléctrica que se registra en el EEG. Glutamato (Glu)y aspartato (Asp) son los principales neurotransmisores exci-tadores del SNC, mientras que el ácido gamma-aminobutí-rico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor.

Citoarquitectura y organización anatómica de la corteza cerebral

La propagación de la actividad eléctrica cerebral está media-da por una serie de factores citoarquitectónicos y anatómicosde la corteza cerebral. Según su estructura se distinguen trestipos de corteza cerebral: paleocórtex, arquicórtex y neocór-tex. El paleocórtex lo constituye la corteza olfatoria y pirifor-me. El arquicórtex incluye el hipocampo y el giro dentado, yel neocórtex el resto de la corteza cerebral. Las epilepsiasafectan a estas estructuras de la corteza cerebral y sus cone-xiones con las estructuras diencefálicas y con el tronco cere-bral. El neocórtex contiene seis tipos de neuronas: piramida-

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

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les, estrelladas (también llamadas granulares), horizontales,fusiformes, en cesta y células de Martinotti. Las neuronas pi-ramidales están alineadas verticalmente y constituyen lasprincipales neuronas emisoras de impulsos, cuentan con ar-borizaciones dendríticas muy extensas, y terminales sinápticasexcitadoras que facilitan la propagación de la actividad eléc-trica. Las células granulares o estrelladas son las segundas másnumerosas, representan la población interneural principal yson responsables de la transmisión de impulsos inhibidores y excitadores. Los axones de las neuronas horizontales y gra-nulares, y las colaterales de las neuronas piramidales y fusi-formes se distribuyen de forma transversal, paralelos a la su-perficie de la corteza. Los axones de las células piramidales, fusiformes, estrelladas y de Martinotti forman redes radialescon proyecciones y fibras de asociación verticales. Las fibrasde proyección transmiten impulsos aferentes y eferentes a lacorteza. Las fibras eferentes se originan en el córtex y des-cienden a lo largo de la corona radiada y la cápsula interna.Las fibras aferentes se originan principalmente en el tálamo,se dirigen hacia la cápsula interna y a partir de ésta se pro-yectan sobre toda la corteza cerebral. Las diferentes regionesde la corteza se conectan entre sí mediante fibras de asocia-ción, éstas se agrupan en varios haces: el fascículo uncinado(conecta el giro orbitofrontal con las porciones anteriores dellóbulo temporal), el fascículo arcuato (conecta los giros fron-tales superior y medio con el lóbulo temporal), el cíngulo (co-necta porciones mediales de los lóbulos frontal y parietal conel parahipocampo y otras regiones adyacentes), el fascículolongitudinal inferior conecta partes del lóbulo occipital con eltemporal, y los fascículos longitudinal superior y occipito-frontales superior e inferior conectan los lóbulos occipital yparietal con el lóbulo frontal. Las comisuras cerebrales (cuer-po calloso, fórnix y comisura blanca anterior) conectan las re-giones homólogas de cada hemisferio entre sí.

Epileptogénesis

La epileptogénesis es el proceso mediante el cual un grupo deneuronas, generalmente de la corteza cerebral, desarrolla unaexcitabilidad exagerada y alcanza un estado en el que puedeproducir crisis epilépticas de forma espontánea. En la fisiopa-tología de las epilepsias están involucrados dos tipos de fenó-menos: el inicio de descargas repetitivas anómalas por un gru-po de neuronas y la propagación de estas descargas a otrasneuronas vecinas y distantes. La epileptogenicidad está causa-da por alteraciones en poblaciones neuronales que dan lugara la disminución de sus propiedades inhibidoras o al aumen-to de las excitadoras. Las alteraciones electrolíticas, los fár-macos y los tóxicos pueden dar lugar a crisis epilépticas poralterar el equilibrio entre la excitabilidad y la inhibición neu-ronal. El aumento del K+ extracelular facilita las descargasneuronales repetitivas. La hipocalcemia aumenta la excitabi-lidad de la membrana neuronal, facilitando la sincronizacióny la propagación del impulso neuronal anormal. La hipomag-nesemia, hiperglucemia, hipoxia e isquemia también puedendar lugar a crisis epilépticas. Algunos fármacos como los an-tidepresivos tricíclicos y tóxicos como el ácido domoico también facilitan la aparición de crisis. La aparición de crisis

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epilépticas puede estar relacionadas con alteraciones en laneurotransmisión (en relación con alteraciones estructuralesde los receptores de los neurotransmisores y de los canales ió-nicos), cambios en el medio iónico, alteraciones en la morfo-logía de las neuronas y en los circuitos neuronales. Además defactores ambientales, en la patogenia de la epilepsia influyentambién factores genéticos, que modulan la mayor suscepti-bilidad de cada individuo a padecer crisis recurrentes. Se su-pone que son numerosos los genes que influyen en la excita-bilidad neuronal, y en la mayoría de las situaciones cadapaciente desarrolla epilepsia de un tipo o severidad en fun-ción de la acción combinada de varios genes. Sin embargo,además se han identificado numerosas epilepsias que estándeterminadas por la presencia de mutaciones en un solo gen.Muchas de ellas están relacionadas con mutaciones en genescodificadores de subunidades de canales iónicos o con recep-tores de membrana. En otras ocasiones son genes implicadosen los procesos de migración neuronal que tiene lugar duran-te la formación embrionaria de la corteza cerebral.

Bibliografía recomendada

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

✔ Ensayo clínico controlado

✔ Epidemiología

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ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA EPILEPSIA

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