controladores de élite … · no infecciones oportunistas no progresan a sida • bajos niveles de...
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Controladores de élite
Dra. Luz Alicia González Hernández
Unidad de VIH
Hospital Civil de Guadalajara
Universidad de Guadalajara
02 Junio 2018
VIH
Controladores
(5-10%)
Progresores
(90-95%)
C. de élite C. viremicos Rápidos
(2-3 años)
Lentos
(>3 años)
CV indetectable
No HAART (?)
CV <2000 cop/mL
Sí HAART Todos HAART
Logran estar
avirémicos
Progresores lentos (<5%)
Fauci, IAS 2010
• No progresores a largo plazo• >500 céls/uL por >7 años sin tratamiento
• Controladores de VIH (1%)• CV <2000 cop/mL por >12 meses
• Controladores de élite (0.3%)• CV <50 cop/mL por >12 meses
Con buena salud
Viremia alta
Riesgo de infecciones oportunistas
Si progresan a SIDA
Viremia alta
No infecciones oportunistas
No progresan a SIDA
• Bajos niveles de células Th-17
• Alto nivel de activación inmune
• Altos niveles de translocación microbiana
• Niveles normales de células Th-17
• Bajo nivel de activación inmune
• No hay translocación microbiana
Rhesus (SIV patogénica)
Modelo de infección por VIH
Sooty Mangabeys
(SIV no patogénica)
Paiardini, 2008. Brechley, 2008
Importancia de las células Th17 en tej. GI
Células epiteliales,
fibroblastos, etcFact. De transcripción
Reconocimiento de antígenos
Receptor de reconocimiento de
patogenos
MHC clase II
TCR Reclutamiento
de neutrófilos OsteoclastogénesisActividad
bactericida
Integridad del
epitelio GI
Proliferación de
enterocitos
Proteínas de uniones intercelulares:
claudinas, z. occludens
Β-Defensinas
Epitelio intestinal
IL-1β
IL-23
IL-21
ROR-ɤt
ROR-αSTAT3
Proliferación y
reclutamiento de
neutrófilos
MucinaMuc5
Barrera de
defensa
Diferenciación Th17
HongosTLR2
Modificada de Matsuzaki, 2007
Etapa
aguda
Crónica
Depleción de céls. T CD4+ GALT
Alta activación inmune
Infección no progresiva
Preservación de la
homeostasis de céls.
TCD4+
Preservación de la inmunidadNo translocación microbiana
Baja activación inmune
Infección progresiva (SIDA)
Pérdida en la
homeostasis de céls. T
CD4+
Depleción de céls. T CD4+ T GALT
Inmunidad GI comprometidaTranslocación microbiana
Preservación de céls. Th17 en GALT Marcada pérdida de céls. Th17 en GALT
Niveles estables deCéls. T CD4+ en
GALT
Depleción progresiva de céls. T CD4+ en GALT
SM & controladores de élite Humanos & R. MacacosTeoría de “GALT-Th17”
Modificado de Guido Silvestri, 2009
Viremia alta
Riesgo de infecciones oportunistas
Si progresan a SIDA
Viremia alta
No infecciones oportunistas
No progresan a SIDA
• Alto nivel de activación inmune
• Altos niveles de translocación microbiana
• Bajos niveles de células Th-17
• Bajo nivel de activación inmune
• No hay translocación microbiana
• Niveles normales de células Th-17
Rhesus (SIV patogénica)
Modelo de infección por VIH
Sooty Mangabeys
(SIV no patogénica)
Paiardini, 2008. Brechley, 2008
Aguda
Crónica
No progresión de la infección
Bajos niveles de IFN I y
baja activación inmune
Preservación de la
homeostasis de las
células T CD4+
Activación inmune
controlada
Progresión de la infección (SIDA)
Niveles altos de IFN
Aumento de IDO
Pérdida de la
homeostasis de las
células T CD4+
Activación inmune
descontrolada
Elevación de IFN I
& activación inmune
Control parcial de la
replicación viral
Elevación de IFN I
& activación inmuneControl parcial de la
replicación viral
SM &
controladores de élite
Humanos & MacacosTeoría de “la regulación
o bajo nivel de IFN”
CPA
Cinurreninas
Inhibición de la
proliferación
Conversión a Treg
Apoptosis
Inhibición de la proliferación
Disminución de mol. Co-estimuladoras CD28 y CD3, cadenas Z
Inhibición de la actividad de CTL
Inhibición de la proliferación
Disminución de NKG2D y NKp46
Inhibición de la actividad de CTL
Apoptosis
Reducción del número
de células plasmáticas
secretoras de
anticuerpos
Modificada de Boasso, 2009
T reg
Diferentes tipos de progresión: set point
CD4+
CD8+
CD4+
CD8+
Citotoxicidad
CTL
Factores supresores
RANC
•Determinada según el HLA
•Mejor control virémico: CTL vs gag
Células T CD8+ polifuncionales
Factores inmunológicos: HLA
- Baja viremia
- Retraso en aparición SIDA
- Posible atenuación del VIH
por la R/ CTLs
- Alta viremia
- Rápida progresión a SIDA
HLA B58
(B*5701)
pb Caucasica y
Afro-Amer (VIH-1 B)
pb Africana (VIH-1 B o C)
pb Caucasica (VIH-1 B o C)
HLA B7
HLA B35
HLA B27pb Caucasica
(VIH-1 B)
- Baja viremia
- Retraso en aparición SIDA
Scherer et al, PNAS 2004, Kiepiela et al, Nature 2014
Existen alelos HLA asociados con rápida progresión a SIDA y
otros asociados con protección hacia la enfermedad
Muerte
Célula
Infectada
HLA
Célula T
CD8+
TCR
PÉPTIDO
VIRAL
HLA altamente
polimórfico
Núm
ero
de a
lelo
s d
efinid
os
960
617
335
La respuesta de CTL está definida por las moléculas HLA
Actividad de CTL efectiva
Migueles S, 2015
Existen dos tipos de células
NK maduras
CD16+ CD56 low CD16- CD56 hi
90% de las céls. NK
Abundantes perforinas
Altamente citotóxicas
10% de las céls. NK
Altas cantidades de citocinas:
IFN-ɤ, TNF-α, GM-CSF, IL-13, IL-10
Ganglios linfáticos
Huntington, 2014
Ciertas asociaciones KIR-HLA tienen un efecto protector
y otras de riesgo en la infección por VIH
• KIR3DS1 / HLA-BBW4
– Lenta progresión a SIDA o no infección
– Poco descenso de células T CD4+
– Mayor activación cNK
• KIR2DL1 / HLA-C80Asn
– Rápida progresión a SIDA
– Rápido descenso de CD4+
– Menor activación cNK
Boyington , 2000; Martin, 2002; Gaudier, 2005
Sitios de la actividad natural de restricción vs VIH
Fauci, IAS 2010
Bloqueo de factores de restricción intrínseca
Simon V, 2015
Conclusión de la respuesta inmune vs VIH de los CE
Fauci, IAS 2010
Bruce D, 2013
Fauci, IAS 2010
Síndrome de reconstitución inmune
(SIRI)
Se le conoce como:
Enfermedad de reconstitución inmune
Enfermedad de restauración inmune
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune
Dos escenarios clínicos
Lawn S, Anti Infec Ther 2012
El inicio de SIRI: independientemente de los CD4
AIDS 2005, Vol 19 No4 ;399-406, Samuel A. Shelburne et al
La mediana de inicio de SIRI: 46 días posteriores al inicio de HAART (RIQ: 3 a 658 días)
El inicio de SIRI, con <100 CD4+
Lawn S, Anti Infec Ther 2012
Incidencias
- Estudio México:
El 27% desarrollaron SIRI
Con tasa de incidencia:
14/100 personas-año
- Meta-análisis:
El 16% desarrollaron SIRI
• 1/5 Criptococosis
• 1/6 Tuberculosis
Hoyo Ulloa, IJID 2011; Müller M, the Lancet 2010
Diagnóstico de SIRI
Criterio requerido Criterio de soporte
Empeoramiento de los síntomas
de inflamación/infección
Incremento en el conteo de CD4+
> 25 células/μL
Relación temporal con el inicio de
tratamiento ARV
Biopsia que demuestra una
inflamación granulomatosa bien
formada o una respuesta
inflamatoria exuberante
Síntomas no explicados por una
nueva infección adquirida o
enfermedad o el curso habitual de
una enfermedad adquirida
previamente
> 1 log10 de disminución en la CV
plasmática
CID J 2006;(1 June) 42: 1639-46
Definición Práctica: NACO
“Sucesos o manifestaciones de nuevas IO
dentro de las 6 semanas a 6 meses
después de haber iniciado TARAA; con un
incremento en el conteo de células T CD4+”
India’s National AIDS Control Organization, Antiretroviral
Therapy Guidelines for HIV-infected Adults and Adolescents
Including Post-exposure Prophylaxis. May 2007
Ocasionado por diversas causas
Infecciosas:
o M. Tuberculosis
o Varicela Zóster
o Criptococosis meníngea
o Retinitis por CMV
o Sarcoma de Kaposi
o LMP
o Micobacterias no TB
o PCP
o Hepatitis B y C
o candidiasis
No infecciosas:
• Enfermedad de Graves
• Sarcoidosis
• Linfoma No Hodgkin
Huis D, Eur J clin Microbiol 2011; Novak R, AIDS 2012
Hoyo Ulloa, IJID 2011
Causas de SIRI en México
Causas de SIRI mundialmente
Müller M, The Lancet 2010
Espectro clínico
Heterogéneo
Inicio: temprano/tardío
Síntomas atípicos: generalizados/locales
Severidad variable
Agentes infeccioso/sitio de infección
Caso clínico
Antes de HAART
11 semanas después
Source: Dr.Rajasekaran, Superintendent, GHTM,Chennai
Caso clínico
Source: Dr.Rajasekaran, Superintendent, GHTM,Chennai
10 semanas después
Antes de HAART
Caso clínico
Source: CMC, Vellore
Caso clínico
Caso clínico
Source: Graeme Meintjes, HIV service, GF jooste Hospital, Department of Medicine, UCT
Retinitis por CMV
Barber, Nature 2012
Fisiopatogenia del SIRI
Fisiopatogenia del SIRI
Barber, Nature 2012
Factores de riesgo
Factores de riesgo basales:
Bajo conteo de céls. T CD4 previo al inicio de HAART
Altos niveles basales de CVp VIH
Inicio de HAART muy cercano al inicio del tratamiento de una IO
Respuesta a la terapia & el desarrollo de SIRI:
Caída rápida en los niveles de RNA HIV durante los primeros 3 meses de terapia
Otros factores:
- Polimorfismos
- Deficiencias vitamínicas
- Uso de ARV
Samuel A. Shelburne, J Ant Chem 2006; Sereti, The Lancet 2011
Tiempo de inicio de HAART
Lawn S, 2012
Caída de la carga viral provoca:
Lawn S 2012; Brenchley, nature 2008
Sangre periférica
Ganglios linfáticos
Tratamiento antirretroviral eficiente: redistribución
de células T CD4+
Funcionamiento de las células NK
durante la viremia y posterior a su control
Reitano K, AIDS res 2009
Otros factores de riesgo
Polimorfismos
- TNF-α
- IL-6
- HLA
Deficiencias vitamínicas
- vitamina D
Controversial
Uso de fármacos antirretrovirales
- IP + ITRANN
- IP/rSereti, The Lancet 2011; Lawn S, Anti Infec Ther 2012
Infección, inflamación, coagulación…
Sereti I, Curr Opin HIV 2010
Biomarcadores
El diagnóstico de SIRI es por exclusión
Se requieren biomarcadores que ayuden a predecir y a
diagnosticar SIRI
Biomarcadores de:
Inflamación
Coagulación
Fibrosis tisular
Biomarcadores
Pre- Tratamiento
SIDA & RIP
• PCR*
• IL-6*
• Dímero-D
• Ácido hialurónico
SIRI
• TNF-α (OR: 4)
• PCRb
• IL-6c
Al mes de tratamiento
SIDA & RIP
• PCR*
• IL-6*
• Dímero-D
• IL-8
• IFN-γ
• TNF-α
SIRI
• PCR (OR: 12)
• IL-6 (OR: 11)
• IL-8 (OR: 4)
• IFN-γ (OR: 9)
Boulware, JID 2011; b)Porter BO, Clin immun 2010; c)Stone SF, HIV med 2002
Boulware JID 2011
Diagnóstico diferencial
Infección oportunista
Efectos adversos por los fármacos
Micobacterias resistentes
Mal apego al tratamiento
Malabsorción
Interacciones
Incidencias y consecuencias…
- Estudio México:
El 27% desarrollaron
SIRI
Con tasa de
incidencia: 14/100
personas-año
Mortalidad: 2%
-Desenmascarada 8%
-Paradójica 5%
- Meta-análisis:
El 16% desarrollaron SIRI
-1/5 cripto --- SIRI
-1/6 TB ------ SIRI
Mortalidad global del 5%
-Criptococosis (21%)
-TB (3%)
Hoyo Ulloa, IJID 2011; Müller M, the Lancet 2010
Mortalidad
Müller M, the Lancet 2010
Hoyo Ulloa, IJID 2011
Mortalidad en México
Sobrevida de los pacientes
Hoyo Ulloa, IJID 2011
*
Prevención
Evitar el inicio de HAART junto con el tratamiento de la IO
- Tomar en cuenta sobre todo a los patógenos de mayor riesgo de SIRI
- Diferencias en sitio de afección (TB meníngea vs TB ganglionar, etc).
Otorgar terapia profiláctica para IO
- Uso de Isoniacida en PPD+ reduce el riesgo de TB 64% vs 33% PPD-
- Se estima que 0.2% global da INH, por la dificultad para excluir TB act.
• Fluconazol en <100 CD4+ ($$).
Prevención
Pre-escrutinio de IO
• Realizar Ag capsulares en TODOS <100 células
• Nuevas pruebas para Dx TB latente: LAM en orina/esputo*, Xpert MTB/RIF
(qPCR), IGRAS.
Usar el tratamiento óptimo para IO (bactericidas)
- Evitar SIRI paradójico
Forma leve (continuar HAART)
Observación
SIRI localizado (continuar HAART)
Terapia local así como procedimiento quirúrgico menor de abscesos ganglionares
Mayoría de las situaciones (continuar HAART)
Desenmascaramiento &/o reconocimiento de infecciones >> Terapia antimicrobiana para reducir la carga antigénica disparada por los patógenos
Recuperación de la reacción inmune vs antígenos NO replicando >>no terapia antimicrobiana. Terapia corta con corticoesteroides o con AINEs para reducir la inflamación.
Tratamiento de SIRI
Tratamiento de SIRI
Debe considerarse un cese temporal de HAART sólo si se
desarrolla un SIRI que potencialmente comprometa la vida
del paciente
Puntos claves
• El SIRI es menos probable que se presente cuando HAART se inicia
en etapas no avanzadas de la enfermedad
• Las personas infectadas con VIH que acuden tardíamente están en
riesgo de desarrollar SIRI
• Los médicos necesitan saber acerca de este síndrome y su
fisiopatología cuando se trabaja con diagnósticos diferenciales de
una amplia variedad de síntomas clínicos en pacientes infectados por
VIH en tratamiento antirretroviral
GRACIAS