control post registro de formas farmacéuticas orales ... · iii agradecimiento a dios por darme la...

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

QUÍMICA FARMACÉUTICA

Control Post registro de formas farmacéuticas orales elaboradas en la

empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.

Proyecto de Investigación presentado como requisito previo para la obtención del título

de Química Farmacéutica.

Autora: Eva Karina Sangacha Granja.

[email protected].

Tutora: Dra. Liliana del Rocío Naranjo Balseca

DMQ, Noviembre, 2018

mailto:[email protected]

ii

Dedicatoria

A Dios por darme la sabiduría y fuerza necesaria para superar todos los obstáculos

presentes durante mi vida y llegar a culminar esta etapa profesional.

A mi padre Alonso, que ha sido mi ejemplo de lucha y fortaleza, el me ha enseñado que

la vida no es fácil pero que todo se puede supera con solo creer en uno mismo, su

ejemplo ha hecho que mis caídas sean enseñanzas.

A mi madre Mary, que con su amor y apoyo siempre a estado conmigo para guiarme y

reprenderme cuando ha sido necesario.

A mis padres porque siempre les agradeceré el esfuerzo que han hecho para que yo este

logrando esta meta y espero que se sientan orgullosos de mí, pues mi impulso ha sido

no defraudarles jamás.

A mis hermanos Gaby y Alejandro que han sido la alegría de mi vida, mi compañía y

ánimo de salir adelante, todo lo que he logrados ha sido para que tengan un ejemplo a

seguir.

A mi novio Raúl que desde el inicio a estado conmigo dándome ánimo para que salga

adelante, en los buenos y malos momentos que hemos pasado los hemos sabido superar.

A mis primos Aracely, Tatiana, Edison que han estado pendiente de mi carrera y

brindándome su apoyo incondicional.

El esfuerzo y dedicación en lo que haces, siempre tiene su recompensa.

iii

Agradecimiento

A Dios por darme la vida y su bendición para llegar a ser una buena persona y

profesional.

A la Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas, especialmente a

mis profesores que me han compartido sus conocimientos.

A la Dra. Liliana Naranjo por ser más que una profesora una guía que me brindo el

tiempo necesario y sus conocimientos e hizo posible la culminación de esta

investigación.

Al Dr. Fernando Novillo, por estar pendiente de mi trabajo de investigación e

impartirme sus conocimientos y tiempo.

A mis queridos amigos Vanessa, Darwin que han compartido conmigo más que una

carrera, una amistad e incluso una familia, nuestras vivencias juntos serán inolvidables

en mi corazón y siempre me llevare lo mejor de ustedes y como olvidarme de Grace y

Tania que con sus locuras y experiencias hemos compartido grandes cosas.

“La mayor gloria no es nunca caer, sino levantarse siempre”

Nelson Mandela

1918-2013

vii

Índice de contenido

Índice de contenidos…………………………………………………………………...vii

Índice de anexos………………………………………………………………………..xi

Índice de figuras……………………………………………………………………….xii

Índice de tablas………………………………………………………………………..xiv

Resumen. ...................................................................................................................... xvi

Abstract. ...................................................................................................................... xvii

Introducción .................................................................................................................... 1

CAPITULO I .................................................................................................................. 2

1.1. El Problema………………………………………………………………….2

1.1.2. Formulación del problema .......................................................................... 5

1.2. Objetivos de la investigación_____________________________________5

1.2.1. Objetivo general ......................................................................................... 5

1.2.2. Objetivos específicos .................................................................................. 5

1.3. Justificación e importancia_______________________________________6

1.4.Hipótesis:____________ __________________________________________ 7

1.4.1. Hipótesis nula (Ho). .................................................................................... 7

1.4.2. Hipótesis alternativa (Hi)............................................................................ 7

Capítulo II ....................................................................................................................... 8

2. Marco Teórico________________ ________________________________8

2.1. Antecedentes de la investigación ................................................................... 8

2.2. Fundamentación teórica________________________________________10

2.2.1. Fitoterapia ................................................................................................. 10

2.2.1.1. Producto natural o fitofármaco ................................................................. 10

2.2.1.2. Generalidades sobre el género Raphanus ................................................. 11

2.2.1.2.1. Taxonomía ............................................................................................ 12

2.2.1.2.2. Composición química de Raphanus sativus ......................................... 12

2.2.1.2.3. Usos de rábano (Raphanus sativus) en la medicina tradicional ............ 13

2.2.1.2.4. Advertencias y contraindicaciones ....................................................... 13

2.2.1.3. Generalidades sobre el género Ginkgo ..................................................... 13

2.2.1.3.1. Taxonomía ............................................................................................ 14

2.2.1.3.2. Composición química ........................................................................... 14

2.2.1.3.3. Usos de ginkgo (Ginkgo biloba) en la medicina tradicional ................ 15


2.2.1.4. Generalidades sobre el género Linum ....................................................... 15

2.2.1.4.1. Taxonomía ............................................................................................ 16

2.2.1.4.2. Composición química ........................................................................... 16

2.2.1.4.3. Usos de linaza (Linum usitatissimum L.) en la medicina tradicional .... 16


2.2.2. Buenas Prácticas de Manufactura de productos naturales ........................ 17

viii

2.2.3. Control de calidad del material vegetal .................................................... 18

2.2.3.1. Ensayos de identidad ................................................................................ 19

2.2.3.2. Evaluación macroscópica ......................................................................... 19

2.2.3.3. Evaluación microscópica .......................................................................... 19

2.2.3.4. Ensayo de caracterización de grupos fitoquímicos................................... 19

2.2.3.5. Perfil cromatográfico ................................................................................ 20

2.2.3.5.1. Cromatografía de capa fina (C.C.F.) ..................................................... 20

2.2.3.5.2. Revelado ............................................................................................... 20

2.2.3.5.3. Coeficiente de reparto ........................................................................... 21

2.2.4. Extracción del material vegetal ................................................................ 21

2.2.4.1. Métodos de extracción. ............................................................................. 21

2.2.4.2. Tipos de extractos. .................................................................................... 22

2.2.4.2.1. Extractos líquidos. ................................................................................ 22

2.2.4.2.2. Extractos semisólidos. .......................................................................... 22

2.2.4.2.3. Extractos sólidos. .................................................................................. 22

2.2.4.3. Fundamento del tamizaje fitoquímico. ..................................................... 23

2.2.5. Producto natural procesado de uso medicinal .......................................... 23

2.2.5.1.Formas farmacéuticas de productos naturales procesados de uso

medicinal…………………………………………………………………………..23

2.2.6. Control de calidad de productos naturales procesados de uso medicinal. .... 25

2.2.6.1. Control organoléptico ................................................................................. 25

2.2.6.1.1. Color ........................................................................................................ 25

2.2.6.1.2. Olor.......................................................................................................... 26

2.2.6.1.3. Sabor........................................................................................................ 26

2.2.6.2. Control físico .............................................................................................. 26

2.2.6.2.1. pH ............................................................................................................ 26

2.2.6.2.2. Densidad .................................................................................................. 26

2.2.6.3. Control microbiológico .............................................................................. 27

2.2.6.3.1. Recuento de aerobios totales ................................................................... 27

2.2.6.3.2. Recuento de hongos y levaduras ............................................................. 27

2.2.6.3.3. Determinación de Escherichia coli ......................................................... 27

2.2.6.4. Estabilidad .................................................................................................. 30

2.2.6.4.1. Estabilidad de los productos .................................................................... 31

2.2.6.4.2. Estudios de estabilidad acelerada ............................................................ 31

2.2.6.4.3. Estudio de estabilidad por el método de Arrhenius................................. 31

2.2.8. Marco Legal .............................................................................................. 32

2.2.8.1. Constitución de la República del Ecuador ................................................ 33

2.2.8.2. Normativa sanitaria para la obtención del Registro sanitario ................... 33

Capítulo III .................................................................................................................... 34

3. Marco metodológico__________________________________________ 34

3.1. Diseño de la investigación............................................................................ 34

3.2. Población y muestra ..................................................................................... 34

3.2.1. Población. ................................................................................................. 34

ix

3.2.2. Muestra. .................................................................................................... 34

3.2.2.1. Jarabe de Rábano ...................................................................................... 35

3.2.2.2. Elixir Biocotrig-H ..................................................................................... 35

3.2.2.3. Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba ...................................................... 36

3.4. Métodos y materiales ................................................................................... 36

3.4.1. Materiales ................................................................................................. 36

3.4.1.1. Materiales ................................................................................................. 36

3.4.1.2. Equipos ..................................................................................................... 37

3.4.1.3. Reactivos .................................................................................................. 38

3.4.1.4. Medios ...................................................................................................... 38

3.4.2. Métodos .................................................................................................... 38

3.4.2.1. Materia prima ........................................................................................... 39

3.4.2.1.1. Etapa 1 .................................................................................................. 39

3.4.2.1.1.1. Obtención del material vegetal .......................................................... 39

3.4.2.1.1.2. Tratamiento del material vegetal ....................................................... 39

3.4.2.1.2. Etapa 2 .................................................................................................. 40

3.4.2.1.3. Etapa 3 .................................................................................................. 41

3.4.2.1.4. Etapa 4 .................................................................................................. 42

3.4.2.2. Producto terminado .................................................................................. 45

3.4.2.2.1. Etapa 5 .................................................................................................. 45

3.4.2.2.2. Etapa 6 .................................................................................................. 45

3.4.2.2.2.1. Control organoléptico ........................................................................ 46

3.4.2.2.2.2. Control físico ..................................................................................... 46

3.4.2.2.2.3. Control microbiológico ..................................................................... 47

3.4.2.3. Estabilidad ................................................................................................ 48

3.4.2.3.1. Etapa 7 .................................................................................................. 48

3.4.2.3.2. Etapa 8 .................................................................................................. 49

3.5. Diseño experimental ..................................................................................... 49

3.6. Sistema de variables ..................................................................................... 49

3.7. Técnicas de análisis e interpretación de resultados ...................................... 50

Capítulo IV .................................................................................................................... 52

4. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADO_____________________ 52

4.1. Fichas Técnicas de los productos…………………………………………..52

4.2.Perfiles cromatográficos .................................................................................... 55

4.2.1. Raphanus sativus L. .................................................................................. 56

4.2.2. Dalea coerulea Sch. &T. .......................................................................... 56

4.2.3. Sambucus nigra L. .................................................................................... 57

4.2.4. Eucaliptus citriodora K. ........................................................................... 57

4.2.5. Juglans regia L. ........................................................................................ 59

4.2.6. Vitis vinífera L. ......................................................................................... 59

4.2.7. Rosmarinus oficinales L. .......................................................................... 60

4.2.8. Coriandrum sativum L. ............................................................................. 60

4.2.9. Ginkgo biloba L. ....................................................................................... 61

x

4.2.10. Melissa officinalis L. ................................................................................ 61

4.2.11. Cinnamomum verum JP. .......................................................................... 62

4.2.12. Syzygium aromaticum L. .......................................................................... 62

4.2.13. Linum usitatissimum L. ............................................................................. 64

4.2.14. Cynara scolymus ...................................................................................... 64

4.2.15. Taraxacum officinale W. .......................................................................... 64

4.2.16. Artocarpus altilis F. .................................................................................. 65

4.2.17. Urtica dioica L. ........................................................................................ 66

Capítulo V ..................................................................................................................... 76

5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES______________________76

5.1. Conclusiones ................................................................................................ 76

5.2. Recomendaciones ......................................................................................... 77

Bibliografía……………………………………………………………………………79

xi

Índice de anexos

Anexo 1. Tabla militar estándar………………………………………………………87

Anexo 2. Certificado de identificación taxonómica de las especies vegetales……….88

Anexo 3. Fotografías de la metodología experimental………………………….....…89

xii

Índice de figuras

Figura 1. Fruto y hojas de Raphanus sativus L.……………………………………... 11

Figura 2. Hojas de Ginkgo biloba L……………………………………………………….. 13

Figura 3. Semillas de Linum usitatissimum……………………………………………..... 15

Figura 4. Ecuación de Arrhenius………………………………………….................. 32

Figura 5. Perfil cromatográfico de rábano (Raphanus sativus L.) para la identificación de

flavonoides…................................................................................................................ 56

Figura 6. Perfil cromatográfico de iso (Dalea coerulea Sch. &T.) para la identificación

de flavonoides……………………………………………………………….………...56

Figura 7. Perfil cromatográfico de iso (Dalea coerulea Sch. &T.) para la identificación

de flavonoides………………………………………………………………………... 57

Figura 8. Perfil cromatográfico de sauco (Sambucus nigra L.) para la identificación de

flavonoides………………………………………………………………………........ 57

Figura 9. Perfil cromatográfico de eucalipto limón (Eucaliptus citriodora K.) para la

identificación de fenoles y ácidos hidroxinámicos…………………………………... 57

Figura 10. Perfil cromatográfico de nogal (Juglans regia L.) para la identificación de

taninos…………………………………………………………………………………59

Figura 11. Perfil cromatográfico de nogal (Juglans regia L.) para la identificación de

flavonoides…………………………………………………………………………….59

Figura 12. Perfil cromatográfico de uva (Vitis vinífera L.) para la identificación de

antocianinas…………………………………………………………………………... 60

Figura 13. Perfil cromatográfico de romero (Rosmarinus oficinales L.) para la

identificación de flavonoides, terpenoides y esteroles………………………………...60

Figura 14. Perfil cromatográfico de cilantro (Coriandrum sativum L.) para la

identificación de aminoácidos…………………………………………………………61

Figura 15. Perfil cromatográfico de Ginkgo biloba para la identificación de flavonoides,

terpenoides…………………………………………………………….........................61

Figura 16. Perfil cromatográfico de toronjil (Melissa officinalis L.) para la identificación

de alcoholes terpénicos………………..………………………………………………62

Figura 17. Perfil cromatográfico de canela (Cinnamomum verum JP.) para la

identificación de aldehídos y derivados fenólicos…………………………………….62

Figura 18. Perfil cromatográfico de clavo de olor (Syzygium aromaticum L.) para la

identificación de derivados fenólicos………………………………………………….63

Figura 19. Perfil cromatográfico de linaza (Linum usitatissimum L.) para la identificación

de ácidos grasos………………………………………………………………………..64

Figura 20. Perfil cromatográfico de alcachofa (Cynara scolymus) para la identificación

de terpenos…………………………………………………………………………..…64

Figura 21. Perfil cromatográfico de taraxaco (Taraxacum officinale W.) para la

identificación de lactonas sesquiterpénicas……………………………..……………..65

Figura 22. Perfil cromatográfico de frutipan (Artocarpus altilis F.) para la identificación

de ácidos grasos..............................................................................................................65

Figura 23. Perfil cromatográfico de ortiga (Urtica dioica L.) para la identificación de

flavonoides…………………………………………………………………………….66

Figura 24. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Jarabe de Rábano

sometidas a estabilidad. ……………………………………………………………….68

Figura 25. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Jarabe de Rábano

sometidas a estabilidad……………………..…….……………………………………68

xiii

Figura 26. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de

Jarabe de Rábano sometidas a estabilidad. ……………………….…………………...69

Figura 27. Relación entre carga microbiana de hongos - levaduras y temperatura en las

muestras de Jarabe de Rábano sometidas a estabilidad. ………………………………69

Figura 28. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Jarabe Cerebrosan con

Ginkgo biloba sometidas a estabilidad. ……………………………………………… 71

Figura 29. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Jarabe Cerebrosan

con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad…………………………………...……….71


Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad………….………….....72


muestras de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad.………….72

Figura 32. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Elixir Biocotrig-H

sometidas a estabilidad………………………………………………………………...74

Figura 33. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Elixir Biocotrig-H

sometidas a estabilidad. ……………………………………………………………….74


Elixir Biocotrig-H sometidas a estabilidad……………………………………………75


muestras de Elixir Biocotrig-H sometidas a estabilidad………………………………75

Figura 36. Muesta vegetal seca y triturada…………………………………………...89

Figura 37. Muesta vegetal molida...………………………………………………….89

Figura 38. Muestas vegetales filtradas.………..……………………………………..89

Figura 39. Muesta vegetal seca y triturada..…………………………………….........89

Figura 40. Siembre y elución de las placas. ………..………………………………..89

Figura 41. Pruebas de identificación de los extractos ……..……………………...…89

Figura 42. Extractos obtenidos de Jarabe de Rábano.………………………………..89

Figura 43. Extractos obtenidos de Jarabe de Cerebrosan con Ginkgo biloba…………89

Figura 44. Extractos obtenidos de Elixir Biocotrig-H…………………………….….89

Figura 45. Análisis físico, pH de los jarabes (producto terminado)……………….…90

Figura 46. Análisis físico, densidad de los jarabes (producto terminado)……………90

Figura 47. Análisis microbiológico, de los jarabes (producto terminado)……..….....90

Figura 48. Resultado en cajas petri de análisis microbiológico……,,………………..90

Figura 49. Muestras sometidas a condiciones de estabilidad…………………..……..90

Figura 50. Muestras en desecadores y con termohigrómetro……………..……....…..90

Figura 51. Resultado en gatorades de análisis microbiológico…………….…………90

xiv

Índice de tablas

Tabla Nª 1. Taxonomía de Raphanus sativus L………………………………………12

Tabla Nª 2. Taxonomía de Ginkgo biloba L………………………………………….14

Tabla Nª 3. Taxonomía de Linum usitatissimum L…………………………………...16

Tabla Nª 4. Parámetros de control de calidad de productos vegetales……………….18

Tabla Nª 5. Criterios de aceptación para la calidad microbiológica de formas

farmacéuticas no estériles…………………………………………………………......29

Tabla Nª 6. Condiciones para realizar estudios de estabilidad acelerada según zonas

climáticas……………………………………………………………………………...31

Tabla Nª 7. Composición cada 100 ml de Jarabe de Rábano…………………………35

Tabla Nª 8. Composición cada 100 ml de Elixir Biocotrig-H………………………...35

Tabla Nª 9. Composición cada 100 ml de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba…….36

Tabla Nª 10. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración

estática con las plantas utilizadas en el Jarabe de Rábano. …………………………...40


estática con las plantas utilizadas en el Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba……….41


estática con las plantas utilizadas en Elixir Biocotrig-H………………………………41

Tabla Nª 13. Extractos, compuestos identificados, fase móvil y reveladores de los

componentes del Jarabe de Rábano……………………………………………………43


componentes del Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba………………………………44


componentes del Elixir Biocotrig-H…………………………………………………...45

Tabla Nª 16. Boletín de resultados de Jarabe de Rábano……………………………..52

Tabla Nª 17. Boletín de resultados de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba………..53

Tabla Nª 18. Boletín de resultados de Elixir Biocotrig-H……………………………54

Tabla Nª 19. Rf de los extractos de las plantas presentes en el jarabe comercializado

como: Jarabe de Rábano………………………………………………………………55

Tabla Nª 20. Rf de los extractos de las plantas presentes en el jarabe comercializado

como: Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba…………………………………………58

Tabla Nª 21. Rf de los extractos de las plantas presentes en el elixir comercializado como:

Elixir Biocotrig-H………………………………………………………………...….. 63

Tabla Nª 22. Reporte de datos de análisis físico y microbiológico de las muestras de

Jarabe de Rábano en estudio de estabilidad………………………………………….. 67


Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba en estudio de estabilidad…………………….. 70


Elixir Biocotrig en estudio de estabilidad……………………………………………. 73

Tabla Nª 25. Compuestos identificados en los productos analizados………………...77

xv

Lista de Abreviaturas

INEC: Instituto Nacional de Estadísticas y Censos

INFITO: Centro de Investigación sobre Fitoterapia

TRAMIL: Programa de investigación aplicada a la medicina popular del Caribe

ESCOP: European Scientific Cooperative on Phytotherapy

ARCSA: Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria

OMS: Organización Mundial de la Salud

CNIC: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares

CCF: Cromatografía en capa fina

FDA: Food and Drug Administration

TSA: Tryptic Soy Agar

TSB: Tryptic Soy Broth

SAB: Sabouraud Dextrose Agar

BAW: Butanol-ácido acético-agua

xvi

Control post registro de formas farmacéuticas orales elaboradas en la


Autor: Eva Karina Sangacha Granja

Tutor: Liliana del Rocío Naranjo Balseca

Resumen

Los productos naturales constituyen una terapia que cuando se realiza sobre bases

científicas y técnicas, se convierten en una alternativa necesaria en nuestro país, sus

ventajas radican en la inexistencia de efectos colaterales que se producen con los

medicamentos químicos. Estos medicamentos deben tener calidad, seguridad y eficacia,

para que la población tenga acceso a un tratamiento medicamentoso, seguro, eficaz y

económico por lo que se llevó a cabo el control post registro de 3 formas farmacéuticas

líquidas orales de mayor demanda en el mercado: Jarabe de Rábano, Jarabe Cerebrosan

con Ginkgo biloba y Elixir Biocotrig-H, elaboradas en la empresa Biopronec Cía. Ltda.

Laboratorios Pronavit. Para el desarrollo se llevó a cabo el control de parámetros como:

color, olor, sabor, aspecto, pH, densidad, perfiles cromatográficos, recuento de aerobios

totales, hongos - levaduras, presencia-ausencia de Escherichia coli y estabilidad. Los

resultados obtenidos se compararon con los criterios establecidos en la USP 39 NF 34,

verificando que los productos Jarabe de Rábano y Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba

cumplen con las especificaciones garantizando su calidad, seguridad y eficacia, sin

embargo, Elixir Biocotrig-H desde los 30 a los 90 días no cumplió especificaciones de

pH y a los 90 días no cumplió especificaciones en recuento de microorganismos aerobios

y recuento de hongos y levaduras.

Palabras clave: producto natural, jarabe, elixir, organoléptico, perfil cromatográfico,

microbiológico, estabilidad.

xvii

Post-registration control of oral pharmaceutical forms prepared in the

company Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.

Autor: Eva Karina Sangacha Granja

Tutor: Liliana del Rocío Naranjo Balseca

Abstract

Natural products are a therapy that when carried out on scientific and technical bases,

become a necessary alternative in our country, its advantages lie in the absence of side

effects that occur with chemical drugs. These medicines must have quality, safety and

efficacy, so that the population has access to drug treatment, safe, effective and

economical, so the post-registration control of 3 oral liquid pharmaceutical forms of

greater demand in the market was carried out: Radish Syrup, Cerebrosan Syrup with

Ginkgo biloba and Elixir Biocotrig-H, elaborated in the company Biopronec Cía. Ltda.

Laboratorios Pronavit. For development, parameters such as color, smell, taste,

appearance, pH, density, chromatographic profiles, total aerobic counts, fungi - yeasts,

presence-absence of Escherichia coli and stability were carried out. The results obtained

were compared with the criteria established in USP 39 NF 34, verifying that the Syrup of

Radish and Syrup Cerebrosan with Ginkgo biloba products meet the specifications

guaranteeing their quality, safety and efficacy, however, Elixir Biocotrig-H from the 30

at 90 days did not meet pH specifications and at 90 days did not meet specifications in

aerobic microorganism count and fungal and yeast count.

Key words: natural product, syrup, elixir, organoleptic, chromatographic profile,

microbiological, stability

1

Introducción

Los productos contienen como principio activo exclusivamente plantas, partes de plantas,

ingredientes vegetales o bien, preparaciones obtenidas a partir de ellas. Los farmacéuticos

son los profesionales que pueden garantizar ese tipo de tratamiento y liderar a través de

todo el proceso de obtención de un producto natural, por supuesto formando parte de un

equipo multidisciplinario, necesario para garantizar el proceso cuyo producto final es un

fitofármaco.

El control post registro identifica la necesidad de establecer e implementar los

mecanismos necesarios para garantizar que se mantenga la calidad de los productos

naturales según lo aprobado en el expediente. Con la finalidad de verificar y garantizar

que se mantenga la calidad de los productos naturales que se están comercializando en el

país, ARCSA realiza inspecciones y toma de muestras de los productos registrados, en

puntos de control, almacenes de expendio y empresas fabricantes, importadoras,

exportadoras y comercializadoras de productos naturales.

El proyecto consta de los siguientes capítulos: Capítulo I: presenta planteamiento del

problema, preguntas directrices, objetivos generales y específicos, justificación e

importancia de la investigación.

En el Capítulo II tenemos: marco teórico con sus respectivos antecedentes bibliográficos,

fundamentos teóricos, fundamentación legal de la investigación, hipótesis y sistema de

variables.

El Capítulo III contiene: la metodología, que consta del diseño de la investigación, los

materiales y métodos, el diseño experimental, la matriz de operacionalización de

variables, instrumentos de recolección de datos y las técnicas de análisis e interpretación

de resultados.

2

CAPITULO I

1.1.El Problema

1.1.1. Planteamiento del problema

“Un producto natural es un compuesto químico o sustancia producida por un organismo

vivo – encontrado en la naturaleza que tiene generalmente una actividad farmacológica o

biológica para su uso en el descubrimiento de fármacos y drogas de diseño. Los productos

naturales pueden ser extraídos de los tejidos de las plantas, organismos marinos o caldos

de fermentación de microorganismos” (Nora, 2013).

Otro concepto nos indica que los productos naturales también son conocidos como

fitofármacos que son medicamentos que contienen como principio activo exclusivamente

plantas, partes de plantas, ingredientes vegetales o bien, preparaciones obtenidas a partir

de ellas (Bravo, 2009).


científicas y técnicas, se convierten en una alternativa necesaria en nuestro país, por

muchas razones. Estos medicamentos deben tener calidad total, para que la población

tenga acceso a un tratamiento medicamentoso, seguro, eficaz y económico.

Para que esto se cumpla, lo primero que tiene que entenderse es que los farmacéuticos

son los profesionales que pueden garantizar ese tipo de tratamiento y liderar a través de

todo el proceso de obtención de un producto natural, por supuesto formando parte de un

equipo multidisciplinario, necesario para acometer el proceso cuyo producto final es un

fitofármaco (Dehesa, 2002).

En México prefiere medicina alternativa y remedios caseros, son una opción a la que 65%

de los mexicanos recurre para curar algún malestar, ello como herencia de los abuelos,

así lo reveló una encuesta realizada por Gabinete de Comunicación Estratégica.

El sondeo señaló que la tradicional medicina de herbolaria, que abre las puertas a la

medicina natural, es una buena opción a la que 58 de cada 100 personas apuestan para su

bienestar (Caracteres, 2013).

En países como Alemania y Francia, por ejemplo, cerca de un 44% de la población recurre

a la medicina natural, mientras que, en Estados Unidos, la cifra es de un 47%.

http://en.wikipedia.org/wiki/Natural_Products

3

La literatura especializada atribuye que el 25 % de todos los fármacos que se prescriben

en países industrializados se derivan de árboles, arbustos o hierbas, mientras que en las

naciones en desarrollo el 80 % del conjunto terapéutico responde al uso de plantas

medicinales (Granma, 2017).

Según datos del Censo Económico realizado en el 2010, en el Ecuador existen 916

establecimientos dedicados a la venta al por mayor y menor de productos naturales, y

juntos facturan USD 89 millones al año.

De acuerdo con datos del Instituto Nacional de Estadística y Censos (INEC), 276

establecimientos son especializados en medicina natural. De estos, 51 funcionan como

matriz y 149 son sucursales. Según el INEC, 1 959 personas están ocupadas en esta

actividad (Ministerio de Salud Pública).

La venta en farmacias extranjeras de productos naturales para tratar gripes y resfriados

aumenta día a día, en Ecuador esta tendencia extranjera influye de manera que el mercado

nacional se expande y las necesidades de los ciudadanos aumentan, las ventas de

medicamentos naturales han aumentado un 24,5 por ciento en 2007, según constata el

último informe del Centro de Investigación sobre Fitoterapia (INFITO). Hasta Enero de

2006 se dispensaron más de 236.000 productos elaborados con sustancias naturales para

tratar y aliviar los síntomas del resfriado y la gripe, frente a los 178.000 del mismo periodo

del año anterior (Renase, 2006).

La necesidad de contar con productos naturales de calidad y en este sentido, la OMS ha

dado pautas para el control de medicamentos herbarios (2). Existen otras normativas

internacionales como son de la ESCOP (European Scientific Cooperative on

Phytotherapy) y TRAMIL (Programa de investigación aplicada a la medicina popular del

Caribe). En muchos países de Latinoamérica ya se han logrado legislaciones que

garantizan el cumplimiento de las normas internacionales para el registro y la

comercialización de los fitofármacos. En el Ecuador se viene trabajando desde 1995 en

una normativa que garantice el marco legal para la utilización de los productos naturales

de uso medicinal (Dehesa, 2002).

En la reglamentación para el registro y control de productos naturales de uso medicinal,

se plantea lo concerniente al control de calidad de estos productos y se establece que se

regirá por normas técnicas vigentes para este tema. De acuerdo a los artículos 176 y 179

http://escop.com/

http://escop.com/

4

de la Constitución Política de la República, en concordancia con el artículo 17 del Estatuto

del Régimen Jurídico y Administrativo de la Función Ejecutiva. Se acuerda expedir el

reglamento para el registro y control de productos naturales de uso medicinal y de

establecimientos en donde se fabrican, almacenan y comercializan. (Acuerdo Ministerial

244)

En el Capítulo XIII de la vigilancia y control Art 54. Se establece que “Las acciones de

vigilancia y control post registro en los establecimientos donde se fabrican, almacenan,

distribuyen y comercializan productos naturales procesados de uso medicinal, se

ejecutarán periódicamente con el objeto de verificar el cumplimiento de las

especificaciones técnicas del producto” (Agencia Nacional de Regulación, Control y

Vigilancia, 2016, pág. 20).

Como es lógico la calidad de la materia prima va a ser un determinante de la calidad del

producto final. El farmacéutico debe garantizar la adecuación de los productos que utiliza,

para ello deberá tener en cuenta el origen de las materias primas, el control analítico de

las mismas, (realizado por el proveedor, quién deberá suministrar un Certificado

Analítico de las materias primas, por un tercero o en su defecto por el propio

farmacéutico). Deberá poner atención en la recepción de las mismas examinándolas para

verificar su integridad, aspecto y etiquetado del envase. Se deberá etiquetar

adecuadamente cada materia prima, constando nombre y número de lote, fecha de

recepción, si se ha controlado, fecha de vencimiento, condiciones especiales de

almacenamiento, etc (Libro Recetario).

Dentro del aspecto de la calidad de los medicamentos, la estabilidad toma gran

importancia y puede definirse como la capacidad de una formulación particular, en un

sistema de envase de cierre específico, para mantenerse dentro de sus especificaciones

físicas, químicas, microbiológicas y biofarmacéuticas.

Por otro lado los estudios acelerados (EA) tienen como objetivo disminuir el tiempo de

ensayo, aumentando las condiciones de temperatura y humedad pudiendo así obtener un

número mayor de ensayos en un tiempo reducido. Además, estos estudios permiten

eliminar preparados defectuosos en las fases iniciales de un estudio y reducir el tiempo

necesario para comercializar un producto satisfactorio (Avilés, 2011).

5

1.1.2. Formulación del problema

La falta de infraestructura y capacidad operativa por parte de los institutos de control,

Ministerio de Salud Pública, ARCSA que aseguren la calidad y seguridad de los

productos naturales, es necesario realizar el control post registro de los productos de

mayor demanda comercializados por la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios

Pronavit.

1.2. Objetivos de la investigación

1.2.1. Objetivo general

Realizar el Control Post registro de formas farmacéuticas orales elaboradas en la


1.2.2. Objetivos específicos

Determinar cuáles son las formas farmacéuticas que presentan mayor demanda en

el mercado de los productos naturales.

Realizar control organoléptico, fisicoquímico, perfil cromatográfico y

microbiológico, en las formas farmacéuticas seleccionadas y verificar que

cumplan con las especificaciones establecidas.

Desarrollar estudios de estabilidad acelerada de los productos naturales durante

tres meses a temperaturas de: 20 ºC, 30 ºC y 40 ºC por el método de Arrhenius.

6

1.3. Justificación e importancia


científicas y técnicas, se convierten en una alternativa necesaria en nuestro país, por

muchas razones. Estos medicamentos deben tener calidad total, para que la población

tenga acceso a un tratamiento medicamentoso, seguro, eficaz y sobre todo, económico.

En el Ecuador el uso de Plantas Medicinales en forma de productos farmacéuticos

acabados y presentados en formas farmacéuticas conocidas, ha proliferado

considerablemente. Sin embargo, no en todos los casos se cumplen normas técnicas para

la elaboración de esos productos con calidad, ni se ha validado la actividad terapéutica

que se declara en las indicaciones de las etiquetas. Por todo ello es que se hace necesario

la puesta en marcha del control post registro de dichos productos además sobre la base de

la propuesta de normas técnicas. De esta manera se puede comenzar a regular la

producción y comercialización de estos productos y sobre todo lograr equiparar la

Fitoterapia con las otras terapias que se utilizan en el país (Dehesa, 2002)

Los casos de pacientes con enfermedades respiratorias y gastrointestinales han aumentado

en varios centros de salud en Quito, ocasionados por las bajas temperaturas y el inicio de

la temporada invernal. En los centros de salud de la ciudad de Quito se indica que se

recibió un alto número de personas con enfermedades respiratorias, hasta 120 pacientes

diarios (Ministerio de Salud Pública).

Según el Ministerio de Salud, las enfermedades respiratorias más comunes son la

influenza, gripe, resfriado común, faringitis aguda, amigadalitis y bronquitis, miembros

de la vigilancia epidemiológica, explican que las bajas temperaturas propician un

ambiente para la propagación de ciertos virus (Ministerio de Salud Pública).

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 300 millones de personas en

el mundo sufren de depresión y más de 260 millones tienen trastornos de ansiedad. Estos

son problemas habituales de salud mental que afectan la capacidad de trabajo y la

productividad de las personas. La OMS asegura que los costos globales anuales de los

problemas de salud mental son de alrededor de $ 2.5 billones y se espera que suban hasta

los $ 6 billones en 2030. Además, se estima que los trastornos por depresión y ansiedad

cuestan anualmente a la economía mundial $ 1 billón debido a pérdidas en temas de

productividad (Ministerio de Salud Pública).

7

El 70 % de la población sufre ateroesclerosis o endurecimiento de las arterias, primera

causa de muerte en el mundo, por la acumulación de grasa, colesterol y otras sustancias

que forman placas que dificultan o impiden el flujo sanguíneo. Esta es una de las

conclusiones que han presentado hoy 15 de marzo los investigadores del Centro Nacional

de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Valentín Fuster y Borja Ibáñez, en la 64

Sesión Científica Anual del Colegio Americano de Cardiología (Ministerio de Salud

Pública).

La empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit fabrica productos naturales en las

formas farmacéuticas sólidas, líquidas y comercializa más de 100 productos con

actividades terapéuticas como: mucolítica, expectorante, antiinflamatorio,

hipoglucemiante, cicatrizante, antimicótico, antirreumático, antidepresivo, laxante,

diurético, desintoxicante, antiparasitario, antihipercolesterolémico, antibiótico.

Dentro de los productos de mayor demanda comercializados se encuentran los de forma

farmacéutica líquida y las patologías prevalentes son: afecciones en las vías respiratorias,

problemas de concentración, enfermedades neurológicas y problemas hepáticos. Debido

a esto se realiza el control post registro de los jarabes naturales: JARABE DE RÁBANO,

JARABE CEREBROSAN CON GINKGO BILOBA y ELIXIR BIOCOTRIG-H.

Sus productos son bastante adquiridos en el mercado y es por ello que deben cumplir

condiciones de calidad, seguridad y eficacia asegurando el bienestar de la sociedad, así

como su salud.

1.4. Hipótesis:

1.4.1. Hipótesis nula (Ho).

Los productos naturales en formas farmacéuticas líquidas de mayor demanda elaborados

en la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit cumplen con las

especificaciones de la Farmacopea de Estados Unidos (USP 39 NF34).

1.4.2. Hipótesis alternativa (Hi).

Los productos naturales en formas farmacéuticas líquidas de mayor demanda elaborados

en la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit no cumplen con las

especificaciones de la Farmacopea de Estados Unidos (USP 39 NF34).

8

Capítulo II

2. Marco Teórico

2.1. Antecedentes de la investigación

De los productos naturales analizados se encontraron estudios de manufactura y control

de calidad realizados a los mismos. A continuación, se detalla lo propuesto:

Con respecto a formas farmacéuticas líquidas encontramos estudios como el realizado el

año 2009 en el Salvador con TÍTULO: PROPUESTA DE TRES FORMULACIONES

DE UN JARABE ANTIDIARREICO A BASE DE LOS EXTRACTOS DE HOJAS

SECAS DE Psidium guajava, L. (GUAYABO). En donde se realiza el control de calidad

de producto terminado, así como su respectivo análisis microbiológico. En donde se

concluyó que:

El producto se encuentra libre de las cuatro bacterias patógenas, sin embargo contiene

cierta cantidad de hongos y levaduras por lo tanto no se garantiza su inocuidad para la

salud después de su administración.

Además, se encontró una tesis realizada en el año 2010 en la Escuela Superior Politécnica

de Chimborazo con TÍTULO: ELABORACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD DE

COMPRIMIDOS FITOFARMACÉUTICOS DE AJENJO (Arthemisia absinthium

L.) ROMERO (Rosmarinus officinalis L.) Y MANZANILLA (Matricaris chamomilla

L.) PARA COMBATIR LA MENSTRUACIÓN DOLOROSA. En donde se realizó

un control de calidad: aspecto, variación de peso, dureza, friabilidad, desintegración

límites microbiológicos, tamizaje fitoquímico, teniendo como conclusión que:

La elaboración y control de calidad del comprimido fitofarmacéutico de extracto de

Ajenjo, Romero y Manzanilla aseguran su calidad e inocuidad.

Otro estudio realizado en el año 2011 en Riobamba con TÍTULO: ELABORACIÓN Y

CONTROL DE CALIDAD DE COMPRIMIDOS FITOFARMACÉUTICO A

BASE DE EXTRACTOS DE MANZANILLA (Matricaris chamomilla L.), AJO

(Allium sativum) Y JENGIBRE (Zingiber officinale). En donde se describe la

identificación de compuestos químicos representativos por medio de un tamizaje

fitoquímico y se concluye que:

9

Los metabolitos secundarios presentes en el ajo, jengibre y manzanilla, según el tamizaje

fitoquímico realizados en extractos fluidos fueron flavonoides, cumarinas,

antraquinonas, triterpenos y/o esteroides, compuestos fenólicos, aceites esenciales

azucares reductores, y aminoácidos.

Un estudio realizado en el año 2013 en Riobamba en una tesis con TÍTULO:

FORMULACIÓN Y ELABORACIÓN DE UN COMPRIMIDO CON ACTIVIDAD

ANTIDIABÉTICA a base de Justicia chlorostachya Leonard. En donde se realiza

control de calidad de: materia prima, en procesos y producto terminado. Se concluye que:

Los parámetros establecidos para el control de calidad de la materia prima, en procesos

y producto terminado de Justicia chlorostachya cumplen con los parámetros que se

requieren para ser usado.

Un estudio realizado en el año 2016 en la Universidad Nacional del Noreste con

TÍTULO: “OBTENCIÓN DE COMPRIMIDOS A PARTIR DE EXTRACTOS DE

Lippia fissicaliyx T. (VERBENACEAE) “POLEO” POR LA TÉCNICA DE

COMPRESIÓN DIRECTA”.

Se realizaron análisis de control de calidad en los comprimidos como son: friabilidad,

dureza, tolerancia en peso (U.S.P., 1995) y desagregabilidad (Rotaglia, 1996). En donde

La fórmula farmacéutica propuesta resultó de la combinación de los excipientes

adecuados, lográndose comprimidos que cumplen satisfactoriamente los ensayos

realizados (U.S.P., 1995), y de ésta forma se optimizó el uso de un producto vegetal en

una forma farmacéutica de dosificación exacta y fácil administración con la ventaja de

poder ser utilizada la técnica de compresión directa.

10

2.2. Fundamentación teórica

2.2.1. Fitoterapia

Se define a la Fitoterapia como la ciencia que estudia la utilización de los productos de

origen vegetal con una finalidad terapéutica, ya sea para prevenir, atenuar o curar un

estado patológico (Cañigueral, 2001). Si bien la humanidad ha utilizado las plantas para

curarse durante toda su historia, la incidencia de los productos de origen vegetal en la

terapéutica ha variado a lo largo de los tiempos, de acuerdo con los avances del

conocimiento científico.

La Fitoterapia utiliza drogas vegetales y preparaciones de dichas drogas en la forma

farmacéutica más adecuada para su administración. En algunos países también involucran

dentro del concepto de Fitoterapia a los medicamentos que contienen compuestos de

origen vegetal químicamente puros, siempre que éstos posean un margen terapéutico

amplio. Históricamente los productos de origen vegetal han pasado de tener un papel

hegemónico en el arsenal terapéutico occidental a un discreto segundo plano, para volver

a tener, en las últimas décadas, una presencia cada vez mayor (Blumenthal, 1998).

Si bien de la definición de Fitoterapia se deduce que puede utilizar cualquier producto de

origen vegetal, independientemente de su potencia farmacológica y su toxicidad, la

realidad es que el término Fitoterapia suele aplicarse a la utilización terapéutica de

productos con una actividad suave o moderada, con márgenes terapéuticos relativamente

amplios, con una composición en activos no siempre bien definida, para patologías

menores. Por todo ello, la Fitoterapia se considera especialmente útil en el tratamiento de

afecciones leves o moderadas, así como de algunas afecciones crónicas (Cañigueral,

1998).

2.2.1.1. Producto natural o fitofármaco

La base de los fitofármacos son los vegetales. La OMS ha precisado su significado en los

términos siguientes: “Son productos medicinales acabados y etiquetados cuyos

ingredientes activos estandarizados, están formados por partes aéreas o subterráneas de

plantas u otro material vegetal, o combinaciones de éstos, en estado bruto o en forma de

preparaciones vegetales. Por material vegetal se entienden: jugos, resinas, aceites

11

vegetales y cualquier otra sustancia de naturaleza semejante” (Organización Mundial de

la Salud).

En los fitomedicamentos se reúne el conocimiento ancestral etnobotánico y etnomédico;

a estos aspectos, se les suma el moderno conocimiento farmacológico básico y clínico.

De esta forma, se continúa el uso de la planta medicinal, ahora en forma de extracto

estandarizado y con el respaldo de toda la tecnología farmacéutica actual, lográndose un

medicamento que no guarda diferencia en su aspecto y calidad con los medicamentos de

síntesis y presentando generalmente mayor rango terapéutico, es decir condiciones de

mayor seguridad que hacen confiable su uso como medicamentos de venta libre (Morales,

M & Morales, J 2015).

Los productos naturales, al contener varios principios activos exhiben la propiedad de

efectuar su acción farmacológica en multisitios (pleiotrópica). Un ejemplo claro es el

extracto estandarizado de Ginkgo biloba, sus componentes de tipo flavonoides producen

vasodilatación o vasorrelajación y son además antioxidantes y antiinflamatorios. Sus

componentes terpénicos, contribuyen a la neuroprotección y al efecto antiagregante

plaquetario. El uso terapéutico del Ginkgo biloba equivale a la suma terapéutica del uso

de un nootrópico (Piracetam); un antagonista de calcio (Nifedipino); un antiagregante

plaquetario (ácido acetilsalicílico, dipiridamol); un antioxidante (vitaminas A, E y C,

Selenio, Zinc). Esta propiedad pleiotrópica es algo comúnmente observado en los

medicamentos a base de plantas por la presencia de variados compuestos químicos

naturales que pueden desarrollar acciones múltiples (Morales, M & Morales, J 2015).

Los medicamentos a base de plantas además presentan un amplio rango terapéutico y

tienen baja toxicidad lo que los hacen más seguros, y tienen un menor costo de desarrollo

que los fármacos de síntesis (Morales, M & Morales, J 2015).

2.2.1.2. Generalidades sobre el género Raphanus

Figura 1. Fruto y hojas de Raphanus sativus L.

Tomada de: (Fen, 2011).

12

El rábano es una especie de planta del género Raphanus en la familia Brassicaceae, que

comprende numerosas especies de variados usos para el hombre, como medicinales y

ornamentales, destacando los géneros Brassica y Raphanus como los más difundidos y

utilizados. (Krarup & Moreira, 1998)

Raphanus sativus es una hortaliza de fácil cultivo, que no ocupa mucho espacio y crece

con gran rapidez. Muy apreciada por su color escarlata y su sabor picante. Los colores de

la raíz varían desde el blanco al negro pasando por colores rojo pálido a escarlata brillante.

El tamaño de las raíces oscila desde pequeñas hasta grandes. (Lopez, 2013)

2.2.1.2.1. Taxonomía

Tabla Nº 1. Taxonomía de Raphanus sativus L.

Taxonomía

Reino Plantae

División Magnoliophyta

Clase Magnoliopsida

Orden Brassicales

Familia Brassicaceae

Género Raphanus

Especie Raphanus sativus L.

Nombre común Rábano, rabanito

Nota: Tomada de (Lopez, 2013). Elaborado por: Eva Sangacha

2.2.1.2.2. Composición química de Raphanus sativus

Contiene glucosinolatos, alilo y butilo, aceite esencial con azufre, sinigrina, fermento

microsínico, rafanol, rafanina, antocianinas, flavonoides, vitamina C.

En las partes aéreas se han identificado los flavonoides, tres glicósidos de camferol, tres

glicósidos de quercetina y el ramnósido de isoramnetina; el alcaloide sinapina; y el

componente fenílico ácido cinámico.

En la semilla se han detectado los componentes azufrados glucoalisina y glucorafenina.

La raíz contiene el alcaloide de isoquinolona β-N-metil-fenetilamina (López, 2013).

https://es.wikipedia.org/wiki/Especie_(biolog%C3%ADa)

https://es.wikipedia.org/wiki/Plantae

https://es.wikipedia.org/wiki/G%C3%A9nero_(biolog%C3%ADa)

https://es.wikipedia.org/wiki/Raphanus

https://es.wikipedia.org/wiki/Familia_(biolog%C3%ADa)

https://es.wikipedia.org/wiki/Brassicaceae

13

2.2.1.2.3. Usos del rábano (Raphanus sativus) en la medicina tradicional

Antioxidante estimulando así el sistema inmunológico con sustancias que ayudan a

la eliminación de desechos protegiendo el organismo.

Cardiovascular evitando la aparición de enfermedades degenerativas, daños

celulares, a nivel cardíaco.

Antimicrobiano ya que posee la capacidad de neutralizar bacterias, hongos y virus

que pueden afectar el organismo, ya que el rábano es utilizado para contrarrestar

infecciones respiratorias.

Diurético y depurativo natural tiene capacidad para drenar y depurar el hígado y la

vesícula biliar eliminando toxinas y desechos acumulados en el organismo. Su efecto

depurativo también se extiende a la sangre, mucosas gástricas e intestinales,

eliminando aquellas sustancias dañinas que suelen acumularse en la sangre, así como

lo es, el colesterol, el ácido úrico, la urea entre otros.

Regula la presión arterial el efecto diurético del rábano va a ayudar a la reducir la

presión arterial ya que permite la eliminación de muchos líquidos y sustancias a través

de la orina

Estimula el apetito estimulando la producción de jugos gástricos y el movimiento

intestinal, además también puede ayudar a contrarrestar aquellas afecciones que

suelen producirse a nivel intestinal, así como la diarrea, por otro lado, gracias a su

contenido de fibra ejerce un efecto laxante disminuyendo el estreñimiento

(Moranguez, 2016).

2.2.1.2.4. Advertencias y contraindicaciones

A pesar de ser digestivo, a algunas personas les puede provocar molestias

estomacales, en cuyo caso es conveniente que dejen de consumirlo. Asimismo, no

deben tomarlo crudo quienes sufren hipotiroidismo (Moranguez, 2016).

2.2.1.3. Generalidades sobre el género Ginkgo

Figura 2. Hojas de Ginkgo biloba L.

Tomada de: (Natura Fondation, 2011).

14

Ginkgo es un árbol que se ha resistido a la clasificación durante muchos años. En la

actualidad se le considera un “fósil viviente”, uno de los pocos superviviente de otra era

geológica. A partir de ahí su clasificación es única. Ginkgo biloba es la única especie del

género Ginkgo (Contreras, 2013).

Árbol que puede alcanzar hasta 30 metros de altura. Es dioico, los arboles macho y

hembra son distintos. El árbol macho tiene usualmente forma de una columna delgada y

es levemente más largo, el árbol femenino tiene una forma más frondosa. Las hojas

caducas, gruesas, elásticas que de jóvenes se hallan divididas en dos lóbulos, tienen de 5-

8 cm de ancho y a veces el doble de amplias y el olor es verde gris a amarillo, verde

oscuro en verano, cambiando a amarillo y, en varios años, a un hermoso color amarillo

oro en otoño. Sus frutos son unas drupas amarillas, comestibles cuando están frescas, pero

malolientes cuando maduran demasiado (Fuentes, 2007).


Tabla Nº 2. Taxonomía de Ginkgo biloba L.

Taxonomía

Reino Plantae

División Ginkgophyta

Clase Ginkgoopsida

Orden Ginkgoales

Familia Ginkgoaceae

Género Ginkgo L.

Especie Ginkgo biloba L.

Nombre común Ginkgo

Tomada de (Fuentes, 2007). Elaborado por: Eva Sangacha

2.2.1.3.2. Composición química

Los principales grupos de constituyentes los conforman las lactonas sesquiterpénicas

(bilobálido) y diterpénicas (ginkgolidos A, B, C, J, M) proantocianidinas, bioflavonas

(ginkgetina, isoginkgetina, bilobetina, así como agliconas flavónicos (quercetina,

kaemferol) y sus heterósidos. Contiene también pequeñas cantidades de ácido ginkgólico

(Fuentes, 2007).

15

2.2.1.3.3. Usos de ginkgo (Ginkgo biloba) en la medicina tradicional

Destacan su capacidad antioxidante, vasodilatadora y reguladora del metabolismo del

oxígeno y de la glucosa, además de un importante papel neuroprotector. Los usos

terapéuticos de este extracto, incluyen la mejoría sintomática del déficit de memoria y de

atención; depresiones resistentes, mareos, tinitus y cefaleas. Además, posee una

demostrada acción sobre la demencia degenerativa, tanto primaria, vascular y de sus

formas mixtas. Disminuye el edema retiniano y revierte la disfunción sexual inducida por

antidepresivos (Fuentes, 2007).


Debe abstenerse de tomar Ginkgo en casos de: mujeres embarazadas y lactantes, niños

menores de cinco años, por precaución mínima, pacientes con riesgo de sangrados

frecuentes o que tomen medicamentos que fluidifican la sangre, ataques epilépticos o si

ha presentado convulsiones (Cebrian, 2018).

2.2.1.4. Generalidades sobre el género Linum

Figura 3. Semillas de Linum usitatissimum.

Tomada de: (Flax Council Of Canada, 2015).

La semilla de linaza es conocida desde hace más de 5000 años A.C. y es también conocida

como lino, su nombre binomial es: Linum usitatissimum L, se piensa que proviene desde

la región oriental del mediterráneo hasta la India (Chico, 2017).

Es una planta herbácea anual de 30 a 90 cm de altura del orden de las geraniales de la

familia de las lináceas, tiene tallo derecho, cilíndrico ramoso, alto de un pie y medio, con

hojas sentadas, esparcidas sobre las ramas, lineares, alternadas y lanceoladas, como de

una pulgada de largo, angostas y puntiagudas de color verde claro, con 3 nervaduras muy

https://www.webconsultas.com/epilepsia/tipos-de-crisis-epilepticas-300

https://flaxcouncil.ca/wp-content/uploads/2015/04/FlxPrmr-R11-Ch1_Span.pdf

16

marcadas. Las flores colocadas en el extremo de las ramas presentan 5 pétalos de 1 a 1.5

cm de largo unguiculados color azul claro, cáliz de 5 hojuelas, 5 estambres, 5 estériles y

5 fértiles sin antena un poco unidos a la base y 5 estilos. (Platero & Pacheco, 2009)


Tabla Nº 3. Taxonomía de Linum usitatissimum L.

Taxonomía

Reino Plantae

División Magnoliophyta

Clase Magnoliopsida

Orden Malpighiales

Familia Linaceae

Género Linum

Especie Linum usitatissimum

Nombre común Linasa, lino

Nota: Tomada de (Chico, 2017) Elaborado por: Sangacha, Eva

2.2.1.4.2. Composición química

La semilla contiene aceite (35 – 45 %), proteínas como por ejemplo la albúmina (20-

25%), y mucílago (6-10%), además la presencia de glicósidos-cianogénicos (linustatina,

neolinustatina), también se ha detectado en el lino la presencia de la vitamina K, y de

igual manera en el lino y su derivado el aceite de linaza son fuente rica del ácido alfa-

linolénico, que es un precursor biológico de los ácidos grasos omega 3 como el ácido

eicosapentaenóico. (Platero & Pacheco, 2009)

2.2.1.4.3. Usos de linaza (Linum usitatissimum L.) en la medicina tradicional

De toda la planta se usan las semillas, usándolas como emolientes por la gran cantidad de

mucílago, lo mismo que de aceites grasos. Utilizadas internamente, se aprovechan por sus

propiedades laxantes para tratar el estreñimiento bien comiéndolas crudas, mezclándolas

con agua abundante. La acción protectora de los mucílagos hace que esta planta no sea

agresiva para esta parte del organismo, aunque los efectos no son tan rápidos como el de

otros productos y se tiene que esperar dos o tres días para ver los resultados. Resulta muy

17

útil por sus propiedades mucolíticas al ayudar a eliminar las secreciones que se producen

en el aparato respiratorio como consecuencia de los resfriados, bronquitis, etc.

La riqueza en ácido alfalinoleico y demás ácidos grasos insaturados de las semillas de

lino protege al corazón, evitando la angina de pecho, al prevenir la arterioesclerosis y

disminuir el colesterol.

Dosis: Interna, se aconseja tomar de 1 a 3 cucharadas diarias un par de veces al día y

sobre 8 vasos de agua al día, como mínimo, mediante infusiones frías.

Externa, para elaborar cataplasmas con la harina de las semillas se realiza formando una

pasta al remover la harina con agua muy caliente. (Platero & Pacheco, 2009)


La administración de linaza por vía interna debe ir acompañada de una abundante ingesta

de líquidos; de lo contrario pueden producir flatulencias. Además, las semillas pueden

hincharse prematuramente, obstruir la garganta o el esófago y producir asfixia.

Dado que las semillas de lino contienen lignanos con actividad agonista/antagonista sobre

los receptores de estrógenos, puede haber cambios hormonales, pero se desconoce de qué

tipo. Además, se conoce que el ácido linolénico está implicado en el desarrollo del cáncer

de próstata, y por ello está contraindicado el uso de estas semillas en estos pacientes. Por

la misma razón no se recomienda el empleo de las semillas ni del aceite de lino durante

el embarazo y la lactancia, pues no hay información sobre su efecto en estas situaciones

(Herráiz, 2009).

2.2.2. Buenas Prácticas de Manufactura de productos naturales

Las Buenas Prácticas de Manufactura, son pautas universales aplicadas en la producción

farmacéutica. Los fitofármacos no tienen consideraciones especiales, pero existen

algunas peculiaridades en la producción y el control de calidad de los mismos (Menéndez

Castillo, Rosa, 2001).

18

Con relación a las especificaciones del producto final, considerados en las pautas

adicionales a las Buenas Prácticas de Manufactura conformadas por la Organización

Mundial de la Salud (OMS) se exige que:

El ensayo de control, debe ser tal que refleje la determinación cualitativa y cuantitativa

de la composición de los ingredientes activos y las especificaciones son dadas utilizando

marcadores si se desconocen los constituyentes activos, de lo contrario, deben

especificarse y determinarse cuantitativamente. Si el producto final contiene más de una

materia vegetal o preparaciones de diversas drogas vegetales y no es posible la

determinación cuantitativa de cada ingrediente, se efectúa la evaluación de la mezcla total

(Menéndez Castillo, Rosa, 2001).

2.2.3. Control de calidad del material vegetal

Tabla Nº 4. Parámetros de control de calidad de productos vegetales.

1. Identidad:

Características macro y microscópicas.

Características organolépticas.

Perfil cromatográfico.

Reacciones de identificación.

2. Pureza:

Humedad

Constantes físicas

Metales pesados

Cenizas

Materia extraña

Contaminación microbiana

3. Valoración: Contenido en principios activos

Contenido en principios activos o marcadores

Nota: Tomada de (Delgado y Romo, 2015). Elaborado por: Sangacha, Eva

19

2.2.3.1. Ensayos de identidad

Las pruebas indicadas no están destinadas a una confirmación completa de la estructura

química o composición de la sustancia; su objeto es confirmar con un grado de seguridad

aceptable.

2.2.3.2. Evaluación macroscópica

Los caracteres macroscópicos incluyen: presentación, conformación, tamaño, texturas,

marcas externas, superficie externa e interna de la especie vegetal a analizar. Este ensayo

es importante ya que permite diferenciar sustituyentes muy similares macroscópicamente,

pero debe complementarse con los análisis microscópicos y/o fisicoquímicos. (Ferraro,

Martino, Bandoni, & Nadinic, 2015)

2.2.3.3. Evaluación microscópica

La evaluación microscópica de los materiales vegetales medicinales es indispensable para

la identificación de materiales rotos o en polvo; el espécimen puede ser tratado con

reactivos químicos. Un examen microscópico por sí solo no puede identificar

completamente la especie vegetal (Organización mundial de la Salud, 1998).

2.2.3.4. Ensayo de caracterización de grupos fitoquímicos.

La identidad de una especie vegetal está dada por la presencia de los constituyentes

químicos característicos de esta especie. Las reacciones químicas permiten verificar la

presencia de grupos de productos naturales como: flavonoides, alcaloides, terpenos, entre

otros, y se basan en métodos simples, rápidos y de bajo costo (Miranda, 2014).

Generalmente estas reacciones son inespecíficas y ocurren con grupos funcionales o

estructuras comunes a varias sustancias. También existen las reacciones consideradas

específicas que son las que transcurren con algunas estructuras típicas de una única clase

de sustancias. Las reacciones coloreadas se basan en reacciones de color propias de los

compuestos activos o de algunas sustancias características de la planta. Por otro lado, se

utilizan las reacciones de precipitación, sobre todo para aquellas especies vegetales que

contienen alcaloides. (Ferraro, Martino, Bandoni, & Nadinic, 2015)

20

2.2.3.5. Perfil cromatográfico

El perfil cromatográfico o llamado también huella dactilar de una planta podría ser un

espectro o un cromatograma obtenido por un procedimiento definido para caracterizar la

composición química de una muestra, se supone que es una característica única para la

identificación de las plantas, extractos de plantas o preparados en cuestión (Daszykowski

& Walczak, 2006).

2.2.3.5.1. Cromatografía de capa fina (C.C.F.)

La cromatografía en capa fina es un método analítico de separación. Se basa en la

preparación de una capa, uniforme de un adsorbente mantenido sobre una placa de vidrio

u otro soporte. La fase estacionaria será un componente polar y la fase móvil (eluyente)

será por lo general menos polar que la fase estacionaria, de forma que los componentes

que se desplacen con mayor velocidad serán los menos polares (Farmacopea Herbolaria

de los Estados Unidos Mexicanos, 2013).

Los siguientes parámetros deben determinarse con base en las monografías de las

Farmacopea o establecidas experimentalmente por el análisis del material vegetal:

El tipo de adsorbente y método de activación.

El método de preparación y concentración de la solución de prueba y la

solución de referencia.

El volumen de la solución que se aplicará en la placa.

La fase móvil y distancia de migración.

Las condiciones de secado, la temperatura y el método de detección.

Fluorescencia y color.

Detección bajo lámpara de luz UV (254nm O 365nm) o visible.

(Farmacopea Herbolaria de los Estados Unidos Mexicanos, 2013).

2.2.3.5.2. Revelado

La localización de las manchas de interés se hace por visualización directa bajo una

lámpara de luz ultravioleta, se emplea un reactivo revelador el mismo que se aplica con

un atomizador (Sharapin, 2000).

21

2.2.3.5.3. Coeficiente de reparto

Se puede determinar para cada una de las manchas el valor de Rf (factor de retención), o

la distancia a que cada compuesto se desplaza en la placa. Cada compuesto tiene

un Rf característico que depende del disolvente empleado y del tipo de placa de CCF

utilizada, pero es independiente del recorrido del disolvente. De esta manera se puede

ayudar a identificar un compuesto en una mezcla al comparar su Rf con el de un

compuesto conocido (preferiblemente cuando se hace la elución en la misma placa de

CCF) (Angurell & Velasco, 2012).

(Angurell & Velasco, 2012).

2.2.4. Extracción del material vegetal

La extracción es el proceso de separación de los principios solubles de las materias primas

de origen natural, mediante la acción de un disolvente, utilizando un método adecuado.

De manera que la selección y el disolvente adecuado para la extracción se base en las

propiedades fisicoquímicas de los principios activos (Farmacopea de los Estados Unidos

de América, 2013).

2.2.4.1. Métodos de extracción.

Maceración.

Consiste en poner en contacto el material vegetal utilizado como patrón de referencia con

el solvente durante varios días. Como resultado se obtiene un equilibrio de concentración

entre los componentes del material vegetal y el solvente, dependiendo de factores como

su naturaleza, tamaño de partícula, contenido de humedad. El hinchamiento del material

vegetal es un factor importante que permite la extracción de los componentes ya que

aumenta la permeabilidad de la pared celular y la difusión del solvente (Sharapin, 2000).

22

Extractos.

Los extractos de pueden definir como preparaciones de consistencia líquida, semisólida

o sólida. Los productos obtenidos mediante extracción pueden ser comercializados como

extractos líquidos, extractos en polvo, extractos semisólidos y tinturas (Sharapin, 2000).

2.2.4.2. Tipos de Extractos.

2.2.4.2.1. Extractos líquidos.

Los extractos líquidos son preparaciones de materia de origen vegetal que contienen

alcohol como disolvente o como conservante, o ambos, y están hechos de forma que cada

ml contiene los componentes extraídos de 1 g del material crudo que representa, a menos

que se especifique algo diferente en la monografía individual. Se pueden preparar a partir

de extractos adecuados y pueden contener conservantes antimicrobianos o de otro tipo

que sean adecuados (Farmacopea de los Estados Unidos de América, 2013).

2.2.4.2.2. Extractos semisólidos.

También conocidos como extractos blandos o extractos pilulares, son precipitaciones que

tienen una consistencia entre la de los extractos líquidos y la de los extractos en polvo y

se obtiene por evaporación parcial del disolvente, agua, alcohol o mezclas

hidroalcohólicas usadas como disolventes de extracción (Farmacopea de los Estados

Unidos de América, 2013).

2.2.4.2.3. Extractos sólidos.

Son preparaciones sólidas que tienen una consistencia pulverulenta obtenida por

evaporación del disolvente usado para la extracción. Pueden contener sustancias

adecuadas agregadas, como por ejemplo excipientes, estabilizantes y conservantes

(Farmacopea de los Estados Unidos de América, 2013).

23

2.2.4.3. Fundamento del tamizaje fitoquímico.

El tamizaje fitoquímico es una de las etapas iniciales que permite cualitativamente

identificar los metabolitos secundarios que están presentes en una planta (Sharapin,

2000).

Consiste en la extracción de los metabolitos secundarios de la planta a través de pruebas

de identificación que requieren solventes apropiados y a su vez de reacciones de

coloración existentes que son sensibles, reproducibles y de bajo costo. (Arroyo, Bonilla,

Tomás, & Huamán, 2011)

2.2.5. Producto natural procesado de uso medicinal

Es el producto medicinal terminado y etiquetado cuyos ingredientes activos están

formados por cualquier parte de los recursos naturales de uso medicinal o sus

combinaciones, como droga cruda, extracto estandarizado o en una forma farmacéutica

reconocida, que se utiliza con fines terapéuticos (Agencia Nacional de Regulación,

Control y Vigilancia Sanitaria, 2016).

2.2.5.1.Formas farmacéuticas de productos naturales procesados de uso medicinal.

Presentación física de un medicamento a la que se adaptan los principios activos y

excipientes para facilitar la administración de estos. En la formulación de

fitomedicamentos no se debe tomar en cuenta solo las características del principio activo,

sino también de los componentes secundarios del extracto (Sharapin, 2000).

Las formas farmacéuticas se dividen de la siguiente manera:

Sólidos: grageas, tabletas, cápsulas, polvos.

Semi-sólidos: cremas, ungüentos, supositorios, óvulos.

Líquidos: jarabes, suspensiones, gotas (Garcés, Gutiérrez, Wilson, & Saravia,

2009).

24

Formas farmacéuticas líquidas

Los líquidos para administración oral son habitualmente jarabes, suspensiones o gotas

que contienen uno o más principios activos disueltos en un vehículo apropiado.

Estas formas líquidas pueden contener también sustancias auxiliares para la conservación,

estabilidad o el enmascaramiento del sabor del preparado farmacéutico (conservantes,

antimicrobianos, antioxidantes, tampones, solubilizantes, estabilizantes, aromatizantes,

edulcorantes y colorantes autorizados) (Universidad Autónoma de Madrid).

a) Jarabes

Son líquidos de consistencia viscosa que por lo general contienen soluciones

concentradas de azúcares, como la sacarosa, en agua o en otro líquido,

aromatizantes y agentes medicinales.

Propiedades de los jarabes.

Contienen alta concentración de azúcar (45-85%)

Densidad específica de 1.32 kg/L a 15 °C

Viscosidad de 100 cp

Se presentan como líquidos homogéneos, transparentes, brillantes, incoloros

o coloreados, de sabor y olor agradable (Delgado, 2011).

b) Elixir

Son medicamentos líquidos hidroalcohólicos, límpidos, edulcorados y

aromatizados para uso oral. Su característica es el contenido alcohólico y su

dulzura debida al azúcar u otro edulcorante como la sacarina. Por sus cualidades

constituyen el vehículo para administrar medicamentos en forma agradable al

paladar. Su uso se ha ido reduciendo con el tiempo, aun constituye una forma

farmacéutica de cierta aplicación.

25

Composición:

Agua y alcohol, constituyendo el medio de disolución de substancias solubles

en uno y otro.

Como disolventes adicionales se usan: glicerina, propilenglicol, sorbitol y

jarabe simple. Algunos de estos actúan como agentes de viscosidad.

La cantidad de alcohol varía de un 3 al 40 %, siendo lo común entre 5 al 15%.

Del contenido alcohólico dependen las características de solubilidad de los

componentes por lo que cada elixir requiere de determinada concentración

alcohol-agua (Delgado, 2011).

2.2.6. Control de calidad de productos naturales procesados de uso medicinal.

En lo que se refiere a la calidad y seguridad de los medicamentos, las autoridades en todo

el mundo fijan normas muy estrictas a la industria farmacéutica. Estas están

documentadas en las farmacopeas, compendios oficiales de normas farmacéuticas

reconocidas. Como instrumentos legales de protección de los consumidores, las

farmacopeas garantizan el uso seguro de los medicamentos (Ochoa, 2016).

Control de calidad de formas farmacéuticas líquidas

Para las formas farmacéuticas líquidas como los jarabes, elixires existen varios ensayos

físicos que pueden garantizar su calidad. A continuación, se describen dichas pruebas:

2.2.6.1. Control organoléptico

Un análisis organoléptico es una valoración cualitativa que se realiza sobre una muestra

basada exclusivamente en la valoración de los sentidos (vista, gusto, olfato, etc.).

2.2.6.1.1. Color

Puede ser definido como: la impresión que los rayos de luz reflejados por un cuerpo

producen al incidir en la retina del ojo. Se utiliza como una forma de identificación y

26

facilita la aceptación por parte del paciente. Por lo cual, el color debe ser uniforme en

todos los lotes de su forma farmacéutica (FDA, 2003).

2.2.6.1.2. Olor

Es una característica organoléptica impartida a varias formas farmacéuticas para hacerlas

más aceptables, es un factor importante ya que cambios en él indican contaminación

microbiana (FDA, 2003).

2.2.6.1.3. Sabor

Es la sensación por la cual una forma farmacéutica oral es percibida cuando esta es

colocada sobre la lengua. Los jarabes presentan solución de sorbitol como agente

edulcorante al 70% p/p, lo cual se analiza en los estudios de preformulación (Gennaro,

2000).

2.2.6.2. Control físico

2.2.6.2.1. pH

Se realiza empleando un medidor del pH, calibrado y capaz de reproducir valores de pH

con variaciones menores a 0,02 unidades, empleando un electrodo indicador sensible a la

actividad del ion hidrógeno, como el electrodo de vidrio, y un electrodo de referencia

apropiado, como por ejemplo cloruro de plata (Farmacopea de los Estados Unidos, 2016).

2.2.6.2.2. Densidad

Está definida como el cociente entre la masa de un cuerpo y el volumen que ocupa. Así,

como en el Sistema Internacional, la masa se mide en kilogramos (kg) y el volumen en

metros cúbicos (m3) la densidad se medirá en kilogramos por metro cúbico (kg/m3). La

mayoría de las sustancias tienen densidades similares a las del agua por lo que, de usar

esta unidad, se estarían usando siempre números muy grandes. Para evitarlo, se suele

emplear otra unidad de medida el gramo por centímetro cúbico (gr/cm3) (Pharmacopeia.

USP 25).

27

2.2.6.3. Control microbiológico

El examen microbiológico de productos no estériles se efectúa con los métodos: Pruebas

de Recuento Microbiano «capítulo 61» y Pruebas de Microorganismos Específicos

«capítulo 62» de la USP 39 NF 34 (Farmacopea de los Estados Unidos, 2016).

Los criterios de aceptación para productos farmacéuticos no estériles están establecidos

en: Examen microbiológico de productos no Estériles: criterios de aceptación para

preparaciones Farmacéuticas y sustancias de uso farmacéutico «capítulo 1111», según la

Farmacopea de Estados Unidos (USP39 NF34), que se detallan en el Anexo 1. Los

análisis a los que deben ser sometidos los productos no estériles son recuento total de

microorganismos aerobios (RTMA), recuento total combinado de hongos filamentosos y

levaduras (RTML) y microorganismo específico (Farmacopea de los Estados Unidos,

2016).

2.2.6.3.1. Recuento de aerobios totales

El grupo de los mesófilos aerobios pertenecen a una gran variedad de microorganismos

incluyendo todos aquellos capaces de desarrollarse entre los 20 y 37 °C. A esta prueba

también se le conoce como cuenta total, cuenta total viable, cuenta estándar en placa,

cuenta viable general, cuenta total aeróbica, cuenta aerobia total, cuenta total de bacterias

(LEI, 2004).

2.2.6.3.2. Recuento de hongos y levaduras

Según Tortajada et al. (2001), Las micotoxinas son metabolitos secundarios producidos

por ciertas especies de hongos cuya ingestión, inhalación o absorción cutánea producen

alteraciones, provocan enfermedades o causan la muerte en animales y humanos, las

mismas son generadas por el crecimiento de hongos, las presencias de estas toxinas

implican la posible existencia de otras, un solo hongo produce diferentes micotoxinas.

2.2.6.3.3. Determinación de Escherichia coli

Pertenece al grupo de las enterobacterias, es un bacilo Gram negativo, anaerobio

facultativo, no esporulado que habita normalmente en el intestino del hombre y

28

animales de sangre caliente y desempeña un importante papel en la fisiología del

intestino. La distribución en el ambiente está determinada por su presencia en el

intestino. Por ser un habitante regular y normal del intestino se usa “el mejor”

indicador de contaminación con materia fecal de los alimentos (LEI, 2004).

29

Tabla Nº 5. Criterios de aceptación para la calidad microbiológica de formas

farmacéuticas no estériles.

Vía de administración

Recuento Total

de

Microorganismo

s Aerobios

(ufc/g o ufc/mL)

Recuento Total

de Hongos y

Levaduras

(ufc/g o ufc/mL)

Microorganismo(s) Específico(s)

Preparaciones no acuosas para

uso oral 103 102 Ausencia de E. coli (1g o 1mL)

Preparaciones acuosas para uso

oral 102 101 Ausencia de E. coli (1g o 1mL)

Uso rectal 103 102 -

Uso oromucosal 102 101 Ausencia de S. aureus (1g o 1mL)

Uso gingival 102 101 Ausencia de S. aureus (1g o 1mL)

Ausencia de P. aeruginosa (1g o 1mL)

Uso cutáneo 102 101

Ausencia de Staphylococcus aureus

(1 g o 1 mL)

Ausencia de Pseudomonas aeruginosa

(1 g o 1 mL)

Uso nasal 102 101


(1 g o 1 mL)


(1 g o 1 mL)

Uso auricular 102 101


(1 g o 1 mL)


(1 g o 1 mL)

Uso vaginal 102 101


(1 g o 1 mL)


(1 g o 1 mL)

Ausencia de Candida albicans

(1 g o 1 mL)

Parches transdérmicos (límites

para un parche incluyendo la

capa adhesiva y el soporte)

102 101


(1 parche)


(1 parche)

Uso por inhalación (los

requisitos especiales aplican a

las preparaciones líquidas para

nebulización)

102 101


(1 g o 1 mL)


(1 g o 1 mL)

Ausencia de bacterias Gram negativas

tolerantes a la bilis (1 g o 1 mL)

Adaptado de la farmacopea (Farmacopea de los Estados Unidos, 2016)

Elaborado por: Sangacha, Eva

30

2.2.6.4. Estabilidad

Refiere a la capacidad de un medicamento para mantener sus características originales

además aquellos estudios cuyos resultados permiten establecer el periodo que un

medicamento permanece en condiciones aptas para el consumo en su envase original y

en las condiciones de almacenamiento establecidas para un producto. (Almirall, Alsina,

Alvarez, & Tomas, 1985)

El medicamento puede sufrir varias inestabilidades que son:

Física: se la denomina a la alteración de las características galénicas de las formas

farmacéuticas. Tanto desde el punto de vista farmacéutico como del terapéutico,

ciertos cambios en las características físicas durante el almacenamiento pueden

ser tan trascendentales como la descomposición química del principio activo.

Química: se la denomina a la descomposición de un principio activo durante el

período de almacenamiento, con la consiguiente aparición del producto o

productos de descomposición.

Biológica: se denomina cuando se ve afectada la esterilidad o la resistencia al

crecimiento bacteriano. (Almirall, Alsina, Alvarez, & Tomas, 1985)

Las causas más importantes de inestabilidad de los medicamentos son:

Incompatibilidades: entre el principio activo y los excipientes, con el material de

acondicionamiento o en el método de elaboración

Temperatura

Humedad

Luz y otras radiaciones

Oxígeno y otros gases

Desarrollo microbiano (Real Farmacopea Española).

31

2.2.6.4.1. Estabilidad de los productos

El estudio de la estabilidad de medicamentos requiere un conocimiento

multidisciplinario: puede comprenderse fácilmente que la inestabilidad de un

medicamento es un proceso dinámico y para caracterizarla en forma apropiada se requiere

describirla en términos de velocidad, es decir, de su estado, el tiempo, lo cual se efectúa

convenientemente utilizando los modelos de la cinética química.

El objetivo fundamental de los estudios de estabilidad, es, conseguir un plazo de validez

lo más dilatado posible para toda nueva especialidad. (Almirall, Alsina, Alvarez, &

Tomas, 1985)

2.2.6.4.2. Estudios de estabilidad acelerada

Estudios diseñados con el fin de aumentar la tasa de degradación química o física de un

medicamento, empleando condiciones extremas de almacenamiento. Estos estudios

tienen como objeto determinar los parámetros cinéticos de los procesos de degradación o

predecir periodo de validez del medicamento, en condiciones normales de

almacenamiento. El diseño de estos estudios puede incluir temperaturas elevadas, altas

humedades y exposición a la luz intensa. Los resultados de los estudios acelerados de

estabilidad deben ser complementados por los estudios efectuados en condiciones de

almacenamiento normales o en condiciones definidas de almacenamiento. (Ministerio de

Salud, anexo de la resolución No. 256-2010)

Tabla Nº6.Condiciones para realizar estudios de estabilidad acelerada según zonas

climáticas.

Zona

climática Tipo de clima

Tº cinética

media (ºC)

Humedad

relativa (%)

Duración de los

estudios (meses)

II Subtropical 40 ± 2 75 ± 5 3

IV Cálido húmedo 40 ± 2 75 ± 5 6 (Informe 34, Anexo 5) Elaborado por: Sangacha, Eva

2.2.6.4.3. Estudio de estabilidad por el método de Arrhenius

Es el método más satisfactorio para calcular la velocidad específica a la temperatura

ambiente. Es una reacción química, solamente las moléculas que tienen energía en exceso

32

sobre un determinado nivel denominado energía de activación (E) son capaces de tomar

parte en ella; la magnitud de dicha energía depende de la naturaleza del proceso y, en

consecuencia, la proporción de moléculas activadas variará de una reacción a otra.

(Almirall, Alsina, Alvarez, & Tomas, 1985)

𝑘(𝑇) = 𝐴. 𝑒 −𝐸𝑎

𝑅𝑇

En donde: Forma logarítmica de la ecuación de Arrhenius

𝑘: 𝑣𝑒𝑙𝑜𝑐𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑐𝑖ó𝑛 ln k = ln A −𝐸𝑎

𝑅𝑇

𝑒 −𝐸𝑎

𝑅𝑇: 𝑓𝑎𝑐𝑡𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝐵𝑜𝑙𝑡𝑧𝑚𝑎𝑛

𝑅: 𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒 𝑚𝑜𝑙𝑎𝑟 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑠 𝑔𝑎𝑠𝑒𝑠

𝑇: 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑒𝑟𝑎𝑡𝑢𝑟𝑎

𝐴: 𝑓𝑎𝑐𝑡𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑓𝑟𝑒𝑐𝑢𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎

𝐸𝑎: 𝑒𝑛𝑒𝑟𝑔í𝑎 𝑑𝑒 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑎𝑐𝑖ó𝑛

Figura 4. Ecuación de Arrhenius

2.2.7. Control post-registro Tomada de:(Almirall, 1985)

Es el conjunto de actividades técnicas y sanitarias que se realizan en todas las etapas desde

la producción hasta la utilización de los productos naturales procesados de uso medicinal,

verificando que los establecimientos que los producen, almacenan, distribuyen, importan,

exportan, comercializan y expenden cumplen con los requisitos técnicos y legales

establecidos en la normativa vigente, con el fin de precautelar que los productos naturales

procesados de uso medicinal mantengan las condiciones de calidad, seguridad y eficacia

en base a las cuales la autoridad sanitaria nacional le otorgó el Registro Sanitario (Agencia

Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria, 2016).

2.2.8. Marco Legal

El presente estudio se basa en la en la siguiente reglamentación:

33

2.2.8.1. Constitución de la República del Ecuador

Título VII

RÉGIMEN DEL BUEN VIVIR

Sección segunda de salud

Art. 363.- El Estado será responsable de:

“Garantizar la disponibilidad y acceso a medicamentos de calidad, seguros y eficaces,

regular su comercialización y promover la producción nacional y la utilización de

medicamentos genéricos que respondan a las necesidades epidemiológicas de la

población” (ECUADOR, 2008, pág. 166).

2.2.8.2. Normativa sanitaria para la obtención del Registro sanitario

Capitulo III

Del registro sanitario

Art 4. “Los Productos Naturales Procesados de Uso Medicinal, previo a su fabricación,

importación, almacenamiento, distribución y comercialización, deberán obtener

obligatoriamente el correspondiente Registro Sanitario, otorgado por la Agencia Nacional

de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria - ARCSA” (Agencia Nacional De

Regulación, Control y Vigilancia, 2016, pág. 9).

Capitulo XIII

De la vigilancia y control

Art 54. “Las acciones de vigilancia y control posregistro en los establecimientos donde

se fabrican, almacenan, distribuyen y comercializan Productos Naturales Procesados de

Uso Medicinal, se ejecutarán periódicamente con el objeto de verificar el cumplimiento

de las especificaciones técnicas del producto” (Agencia Nacional De Regulación, Control

y Vigilancia, 2016, pág. 20).

Art 55. “El muestreo para el análisis de control de calidad posregistro estará a cargo de la

Comisión Inspectora que la Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia

Sanitaria-ARCSA designe, conformada por profesionales farmacéuticos” (Agencia

Nacional De Regulación, Control y Vigilancia, 2016, pág. 22).

34

Capítulo III

3. Marco metodológico

3.1. Diseño de la investigación

El paradigma de la presente investigación es cuantitativo ya que se basará en la obtención

de datos numéricos, tales como valores de pH, viscosidad, carga microbiana (recuento

total de aerobios totales, mohos - levaduras, y microorganismo especifico) datos que

permitirán probar la hipótesis planteada.

La investigación se encuentra dentro del nivel explicativo ya que se realizará un estudio

de la relación causa y efecto entre las condiciones extremas a las que se exponen los

jarabes naturales y sus características con relación al tiempo de exposición de los mismos.

La investigación realizada ingresa en la categoría de investigación experimental debido a

que la misma se basa en la manipulación de variables en condiciones controladas tales

como: temperatura, humedad, observando de esta manera el grado en que las variables

implicadas y manipuladas producen un efecto determinado en las características de los

jarabes naturales.

3.2. Población y muestra

3.2.1. Población.

La población está constituida por 21 jarabes naturales elaborados en la empresa

Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.

3.2.2. Muestra.

La muestra está constituida de materia prima (extractos de plantas para perfiles

cromatográficos) y 3 marcas de jarabes naturales elaborados en la empresa Biopronec

Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.

35

3.2.2.1. Jarabe de Rábano

Está indicado su uso como coadyuvante en procesos gripales y bronquiales aliviando los

síntomas, especialmente la tos, catarro nasal y para el tratamiento del dolor de garganta.

(Vademécum Farmacéutico, 2015).

Composición:

Tabla Nº 7. Composición cada 100 ml de Jarabe de Rábano.

Extracto acuoso al 40% de: Cantidad (ml)

Raíz de rábano (Raphanus sativus L.) 1,25

Planta entera de muña (Minthostachys mollis G.) 0,85

Planta entera de iso (Dalea coerulea Sch. &T.) 0,85

Hojas de eucalipto limón (Eucaliptus citriodora K.D.H. % L.A.S) 0,85

Planta entera de sauco (Sambucus nigra L.) 0,21

Excipientes c.s.p. 100,00

(Catálogo Lab. Pronavit) Elaborado por: Sangacha, Eva

3.2.2.2.Elixir Biocotrig-H

Los elixires que tienen linaza poseen propiedades para disminuir las concentraciones de

colesterol en sangre y evitar enfermedades cardiovasculares (Flax, 2015).

Composición

Tabla Nº 8. Composición cada 100 ml de Elixir Biocotrig-H.


Linaza (Linum usitatissimum L.) 2,00

Alcachofa (Cynara scolymus L.) 1,83

Taraxaco (Taraxacum officinale W.) 1,83

Frutipan (Artocarpus altilis F.) 1,00

Ortiga (Urtica dioica L.) 0,67

Excipientes c.s.p 100,00

(Catálogo Yerbanova, 2014). Elaborado por: Sangacha, Eva

36

3.2.2.3. Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba

Presenta actividad vasorreguladora (vasodilatador arterial, vasoconstrictor venoso y

reforzador de la resistencia capilar, aumento del flujo sanguíneo. (González, 2011).

Composición

Tabla Nº 9. Composición cada 100 ml de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba.


Frutos de nogal (Juglans regia L.) 2,00

Hojas de uva (Vitis vinífera L.) 1,50

Hojas de romero (Rosmarinus oficinales L.) 0,66

Hojas y frutos de culantro (Coriandrum sativum L.) 0,16

Hojas de Ginkgo Biloba (Ginkgo biloba L.) 0,16

Hojas de toronjil (Melissa officinalis L.) 0,16

Corteza de canela (Cinnamomum verum JP.) 0,16

Botones de clavo de olor (Syzygium aromaticum L.) 0,16

Excipientes c.s.p. 100,00

(Catálogo Lab. Pronavit) Elaborado por: Sangacha, Eva

Cada marca de jarabe se analizó por triplicado, dando un total de 9 muestras para el

análisis. La elección del tamaño de muestra se basó en la Tabla Militar Estándar que

permite determinar el tamaño de la muestra de acuerdo con la población de estudio como

se visualiza en el Anexo 2, además se consideró los productos de mayor demanda de

acuerdo a los datos proporcionados por la empresa, para realizar el control post registro

de los jarabes.

3.4.Métodos y materiales

3.4.1. Materiales

3.4.1.1. Materiales

Tubos de ensayo

Tapas

Cajas Petri GOLD LAB

37

Asa de inoculación

Puntas de 100 uL y 1000 uL

Erlenmeyer de 250 mL, 500 mL, 1000 mL GOLD LAB

Papel aluminio

Pipetas graduadas 0,5 mL, 1 mL, 2 mL GOLD LAB

Gradilla

Botellas de vidrio

Vasos de precipitación

Placas de Silica gel con base de aluminio GF254 20x20 cm

Capilares

Embudo de separación

Tapones

Pera de succión

Fósforos

Vela

Papel filtro

Papel empaque

Guantes de calor

Pinzas

3.4.1.2. Equipos:

Autoclave WISECLAVE

Micropipetas 1000 l SUMEDIX

Micropipetas 100 l THERMO SCIENTIFIC

Balanza METTLER TOLEDO

Vortex CLASSIC VELP SCIENTIFICA

Estufa BINDER FD

Incubadora INCUCELL

Potenciómetro METTLER TOLEDO

Guillotina

Cámara reveladora

Cámara cromatográfica

38

3.4.1.3. Reactivos:

Sulfato cérico amoniacal

Vainillina – H2SO4

Cloruro férrico 1%

Cloruro de aluminio 1%

Ácido sulfúrico 5%

Iodo sublimado

Butanol

Ácido acético

Agua destilada

Acetato de etilo

Metanol

Tolueno

Cloroformo

Éter etílico

Hexano

Acetona

Etanol 95%

Diclorometano

Ácido fórmico

3.4.1.4. Medios:

Tryptic Soy Agar (TSA) DIFCO

Tryptic Soy Broth (TSB) DIFCO

Sabouraud Dextrose Agar (SAB) DIFCO

McConkey Broth DIFCO

McConkey Agar DIFCO

3.4.2. Métodos

Debido a que se van a medir varias respuestas útiles para el control post registro de jarabes

de origen natural para trastornos de vías respiratorias, neurológicas, hipercolesterolemia

39

elaborados en la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit, es necesario el uso

de varios métodos.

La experimentación constó de ocho etapas:

3.4.2.1. Materia Prima

3.4.2.1.1. Etapa 1

3.4.2.1.1.1. Obtención del material vegetal

Se utilizaron plantas de rábano (Raphanus sativus L.), muña (Minthostachys mollis G.),

iso (Dalea coerulea Sch. &T.), eucalipto limón (Eucaliptus citriodora K.D.H. % L.A.S),

sauco (Sambucus nigra L.), nogal (Juglans regia L.), uva (Vitis vinífera L.), romero

(Rosmarinus oficinales L.), culantro (Coriandrum sativum L.), Ginkgo Biloba (Ginkgo

biloba L.), toronjil (Melissa officinalis L.), canela (Cinnamomum verum JP.), clavo de

olor (Syzygium aromaticum L.), linaza (Linum usitatissimum), alcachofa (Cynara

scolymus), taraxaco (Taraxacum officinale), frutipan (Artocarpus altilis), ortiga (Urtica),

las cuales se obtuvieron del mercado de las Cuadras ubicado en el barrio de Chillogallo.

Posteriormente se realizó la identificación botánica de la especie en el Herbario Alfredo

Paredes de la Universidad Central del Ecuador.

3.4.2.1.1.2. Tratamiento del material vegetal

Al material vegetal, se eliminó la materia extraña, partes deterioradas y otras impurezas,

dejando únicamente como material de experimentación las hojas de la planta, para

algunos casos y en otras la planta completa, estas se les dejó secar a temperatura ambiente

y luego se las trituró de manera manual, para el caso de linaza y clavo de olor fue

necesario el uso de un molino hasta lograr un tamaño de partícula de entre 1 a 5 mm.

40

3.4.2.1.2. Etapa 2

Obtención del extracto

Para este proceso se utilizó la técnica de extracción por maceración estática, en donde se

pesó cada planta, posteriormente, se colocó en un envase de vidrio ámbar, y se le añadió

etanol 70% como solvente, una cantidad suficiente para cubrir la planta del frasco, esta

mezcla se dejó reposar durante 24 horas a temperatura ambiente, transcurrido este tiempo

la mezcla se filtró y el filtrado se concentró en un rotavapor, sin llevar a total sequedad.

Este procedimiento se repitió 2 veces más. El concentrado se colocó en un vidrio reloj,

seco y previamente pesado, se dejó secar a temperatura ambiente hasta que no exista

variación en su peso. El extracto seco se almacenó en un vial limpio y seco, a temperatura

ambiente hasta su posterior uso.

Tabla Nº10. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración

estática con las plantas utilizadas en el Jarabe de Rábano.

Jarabe de Rábano

Planta Etanol (ml) *

Peso (g) I II III

Eucalipto limón 19,440 240 150 150

Iso 51,232 300 180 200

Rábano 172,350 100 100 100

Sauco 35,072 320 220 200


* Cantidad de etanol utilizada en la maceración.

41

Tabla Nº 11. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración

estática con las plantas utilizadas en el Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba.

Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba


Peso (g) I II III

Canela 21,771 80 60 80

Cilantro 8,250 150 120 150

Clavo de olor 40,015 200 150 150

Nogal 36,010 300 150 150

Romero 23,080 200 150 150

Toronjil 26,605 360 250 250

Uva 25,518 370 220 230


Tabla Nº 12. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración

estática con las plantas utilizadas en Elixir Biocotrig-H.

Elixir Biocotrig-H


Peso (g) I II III

Alcachofa 50,345 450 190 180

Frutipan 49,605 400 250 250

Linaza 101,640 300 250 200

Ortiga 14,380 200 140 150

Taraxaco 6,080 200 140 150


3.4.2.1.3. Etapa 3

Tratamiento de los jarabes

A cada jarabe se le realizó separación de azúcares para su posterior identificación, para

lo cual, en un embudo de separación, se colocó 10 ml del jarabe a analizar, se añadió 10

ml de agua destilada, está mezcla se homogenizó, posteriormente se agregó 5 ml de

cloroformo, se agitó lentamente durante algunos minutos y se dejó en reposo hasta que se

identifiquen claramente las dos fases.

42

3.4.2.1.4. Etapa 4

Identificación de los extractos

Para esta etapa se utilizó la técnica de cromatografía en capa fina, la placa de sílica gel

tuvo un tamaño de 2 cm de ancho por 5 cm de alto danto lugar a tres siembras en cada

una. Se aplicó las muestras con la ayuda de un capilar a una distancia de 0,5 cm desde el

borde de la placa, cada muestra tuvo un número determinado de aplicaciones y se dejó

secar después de cada aplicación. Esta placa se introdujo en una cámara cromatográfica

que contenía la fase móvil o disolvente hasta que el solvente recorrió las ¾ partes de la

placa (la fase móvil fue específico para cada planta), se retiró las placas y se dejó secar a

temperatura ambiente. Una vez secas se procedió a revelar físicamente en una lámpara

UV a 365 nm y posteriormente se realizó el revelado químico dependiendo de la muestra

vegetal. Finalmente, se calculó los Rf, para lo cual se utilizó la fórmula:

(Angurell & Velasco, 2012)

43

Adsorbente: Silica gel 60 F254 (Novachem)

Tabla Nº 13. Extractos, compuestos identificados, fase móvil y reveladores de los

componentes del Jarabe de Rábano.

Jarabe de Rábano

Extracto Grupo químico Fase móvil Revelador

Rábano

Flavonoides

Acetato de etilo 100

Vainillina

H2SO4

Ácido fórmico 11

Ácido acético 11

Agua 26

Iso

Flavonoides

Tolueno 93 Vainillina

H2SO4 Acetato de etilo 7

Flavonoides

Tolueno 36 Sulfato

cérico

amoniacal

Acetato de etilo 12

Ácido fórmico 5

Sauco Flavonoides

Acetato de etilo 100

Vainillina

H2SO4

Ácido fórmico 11

Ácido acético 11

Agua 26

Eucalipto

limón

Fenoles Cloroformo 1

FeCl₃ Éter etílico 1

Ácidos

hidroxicinámicos

Cloroformo Reactivo

universal Éter etílico


44


componentes del Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba.



Nogal Taninos

Butanol 4

FeCl₃ Ácido acético 1

Agua 5

Flavonoides BAW* AlCl₃

Uva Antocianinas

Butanol 2 Vainillina

H2SO4 Ácido fórmico 0,5

Agua 2

Romero

Flavonoides

Terpenoides

Esteroles



Cilantro Aminoácidos

Butanol 4 Vainillina

H2SO4 Ácido acético 1

Agua 5

Ginkgo

biloba

Flavonoides

Terpenoides Etanol 95%

Ácido

sulfúrico 5%

Toronjil Alcoholes

terpénicos



Canela

Aldehídos

Derivados

fenólicos

Diclorometano Vainillina

H2SO4

Clavo de

olor

Derivados

fenólicos

Hexano 6 Iodo

sublimado Acetato de etilo 4


* Butanol-ácido acético-agua.

45


componentes del Elixir Biocotrig-H.

Elixir Biocotrig-H


Linaza Ácidos grasos hexano 7 Ácido

sulfúrico 5% acetato de etilo 3

Alcachofa Terpenos cloroformo 6 Vainillina

H2SO4 acetona 4

Taraxaco Lactonas

sesquiterpénicas

acetato de etilo 77 Vainillina

H2SO4 metanol 15

agua 8

Frutipan Ácidos grasos hexano 90 Vainillina

H2SO4 acetato de etilo 10

Ortiga Flavonoides tolueno 90 Vapores de

Amoníaco acetato de etilo 10


3.4.2.2.Producto terminado

3.4.2.2.1. Etapa 5

Obtención de jarabes naturales

Se realizó el estudio en la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit sobre los

jarabes naturales de mayor demanda de acuerdo al registro de ventas que se presentó los

últimos tres meses en el mercado teniendo como resultado los jarabes: Rábano,

Cerebrosan y elixir Biocotrig-H, siendo estos los escogidos para el respectivo análisis

post registro, teniendo un total de 27 muestras (6 unidades de cada jarabe).

3.4.2.2.2. Etapa 6

Análisis inicial de los jarabes naturales

El análisis inicial consistió en un control organoléptico, físico y microbiológico.

46

3.4.2.2.2.1. Control organoléptico

El control organoléptico se realizó con la intervención de los sentidos para la

identificación del color, olor y sabor.

Para lo cual se colocó 10 ml del jarabe a analizar en un vaso dosificador, se observó la

variación de color, se percibió su olor con la interacción de los receptores olfativos, se

degusto el sabor con los receptores del gusto y se observó el aspecto por parte del

investigador.

3.4.2.2.2.2. Control físico

pH

Se encendió el equipo y colocó en la opción calibrar

Se calibró el equipo con Buffer pH 4.0 y Buffer pH 7.01

Se colocó el equipo en la opción medición.

Se tomó 50 mL de jarabe y colocó en un vaso de precipitación de 100 mL.

Se sumergió el electrodo en la muestra y se realizó la lectura de pH.

Para esta prueba no existe especificación. Las lecturas se realizaron a

temperaturas de 25º C 2ºC.

Antes y después de cada medición de pH, tanto para la calibración del equipo

como para las lecturas de las muestras, se lava el electrodo con suficiente

cantidad de agua destilada libre de dióxido de carbono, luego se secó con papel

toalla.

Densidad

Para su determinación se utilizó el método del picnómetro

En una balanza analítica se pesó un picnómetro vacío

En este mismo picnómetro se colocó agua destilada a su máxima

capacidad y se pesó nuevamente

Se colocó en el picnómetro el jarabe a analizar a su máxima capacidad y

se pesó

47

Con estos 3 pesos se realizó el cálculo de la densidad de acuerdo a la

fórmula

𝜌𝑙 = (𝑚2 − 𝑚0

𝑚1 − 𝑚0) 𝜌𝑤

En donde:

𝑚0 = 𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑖𝑐𝑛ó𝑚𝑒𝑡𝑟𝑜 𝑣𝑎𝑐𝑖𝑜

𝑚1 = 𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑖𝑐𝑛ó𝑚𝑒𝑡𝑟𝑜 𝑐𝑜𝑛 𝑎𝑔𝑢𝑎

𝑚2 = 𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑖𝑐𝑛ó𝑚𝑒𝑡𝑟𝑜 𝑐𝑜𝑛 𝑒𝑙 𝑗𝑎𝑟𝑎𝑏𝑒 𝑎 𝑖𝑛𝑣𝑒𝑠𝑡𝑖𝑔𝑎𝑟

𝜌𝑤 = 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑔𝑢𝑎 𝑎 𝑙𝑎 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑒𝑟𝑎𝑡𝑢𝑟𝑎 𝑑𝑒 25 º C 2 ºC.

3.4.2.2.2.3. Control microbiológico

Los análisis microbiológicos requeridos para formas farmacéuticas liquidas orales que se

realizaron fueron: recuento de aerobios totales, hongos, levaduras y determinación de

Escherichia coli.

Recuento aerobios totales, hongos y levaduras

Preparación de la muestra y revitalización.

Se diluyó 1 ml del jarabe a analizar en 9 ml en Tryptic Soy Broth (TSB), se mezcló

e incubó a una temperatura de 30ºC a 35ºC durante un período de 5 minutos antes

de realizar la siembra.

Prueba en producto

Se siguió los lineamientos de la USP 39 NF 34:

En la muestra previamente revitalizada se introdujo un asa de inoculación, la

misma que se sembró por estriación en la placa Petri de Tryptic Soy Agar (TSA),

este medio se utilizó para el recuento de aerobios totales, estas placas se incubaron

a 35 ± 2℃ durante 24-48 horas, una vez pasado este tiempo se anotaron

resultados.

48

Para el recuento total de mohos y levaduras, se siguió el mismo proceso anterior,

pero en este caso se transfirió a la placa Petri de Sabouraud Dextrose Agar (SAB),

se las incubó a temperatura ambiente por 5-7 días.

Determinación de Escherichia coli

Preparación de la muestra y revitalización.

Se diluyó 1ml del jarabe a analizar en 9 ml en TSB, se mezcló e incubó a una

temperatura de 30º a 35º durante un período de 18 a 24 horas antes de la siembra.

Selección y subcultivo.

Se agitó el tubo que fue revitalizado, se tomó un 1 ml de la dilución (1 en 9) del

jarabe previamente incubado, luego se añadió el 1 ml a 100 ml de Caldo

MacConkey, se incubó a una temperatura de 44-45ºC durante un período de 24 a

48 horas.

Al observar un cambio de coloración amarilla y precipitado se subcultivó en una

placa Petri de Agar MacConkey, la misma que se incubó a una temperatura de 30º

a 35º C durante un período de 18 a 72 horas y se anotó los resultados.

3.4.2.3. Estabilidad

3.4.2.3.1. Etapa 7

Condiciones de análisis

Se trabajó por triplicado en cada jarabe teniendo un total de 27 jarabes naturales, los

mismos que se colocó a condiciones de estabilidad por un tiempo de 90 días (3 meses)

por lo que se sometió 9 jarabes a condiciones de 20 º C de temperatura y 70% de

humedad, otros 9 jarabes a 30 º C de temperatura y 70% de humedad y finalmente 9

jarabes a 40º C de temperatura y 70% de humedad

49

3.4.2.3.2. Etapa 8

Análisis de los jarabes sometidos a estabilidad

Las muestras que se colocó a condiciones de estabilidad determinadas, se analizaron al

cabo de 30, 60 y 90 días, se tomó 3 jarabes de cada condición y se realizó el control físico

y microbiológico detallado en el análisis inicial.

3.5. Diseño experimental

Se realizó el control post registro de los jarabes naturales: Rábano, Cerebrosan con

Ginkgo biloba y Elixir Biocotrig-H, considerando las siguientes variables:

3.6. Sistema de variables

a) Extractos

Variables independientes.

Extracto de raíz de rábano (Raphanus sativus L.)

Extracto de planta entera de iso (Dalea coerulea Sch. &T.)

Extracto de hojas de eucalipto limón (Eucaliptus citriodora K.D.H. % L.A.S)

Extracto de planta entera de sauco (Sambucus nigra L.)

Extracto de frutos de nogal (Juglans regia L.)

Extracto de hojas de uva (Vitis vinífera L.)

Extracto de hojas de romero (Rosmarinus oficinales L.)

Extracto de hojas y frutos de culantro (Coriandrum sativum L.)

Extracto de hojas de Ginkgo Biloba (Ginkgo biloba L.)

Extracto de hojas de toronjil (Melissa officinalis L.)

Extracto de corteza de canela (Cinnamomum verum JP.)

Extracto de botones de clavo de olor (Syzygium aromaticum L.)

Extracto de linaza (Linum usitatissimum L.)

Extracto de alcachofa (Cynara scolymus L.)

Extracto de taraxaco (Taraxacum officinale W.)

50

Extracto de frutipan (Artocarpus altilis F.)

Extracto de ortiga (Urtica dioica L.)

Variables dependientes.

Perfiles cromatográficos

b) Producto terminado

Variables independientes.

Controles de calidad de:

Jarabe de Rábano


Elixir Biocotrig-H

Variables Dependientes.

Color

Olor

Sabor

Aspecto

pH

Densidad

Perfiles cromatográficos

Recuento total de microorganismos aerobios

Recuento total de hongos y levaduras

Determinación de Escherichia coli

3.7. Técnicas de análisis e interpretación de resultados

Los resultados de perfiles cromatográficos establecen la presencia o ausencia de los

componentes declarados en la etiqueta en el producto final.

Los resultados de RTMA y RTML se compararon con los criterios de la Farmacopea de

Estados Unidos, estableciendo una matriz de aceptación o rechazo en los jarabes de

acuerdo con las especificaciones.

51

La caracterización en control de: color, olor, sabor, aspecto, pH, densidad, perfiles

cromatográficos, recuento de aerobios totales, recuento de hongos y levaduras,

determinación de Escherichia coli en los jarabes, establecerán si los cambios están o no

relacionados a las condiciones de estabilidad sometidas.

52

Capítulo IV

4. ANÁLISIS Y DISCUSION DE RESULTADO

4.1. Fichas Técnicas de los productos

Tabla Nº 16. Boletín de resultados de Jarabe de Rábano.

CONTROL DE CALIDAD DEL PRODUCTO TERMINADO

PRODUCTO: Jarabe de Rábano

NÚMERO DE LOTE: JGR060318

FECHA DE ELABORACIÓN: Marzo/2018

FECHA DE CADUCIDAD: Marzo/2021

LABORATORIO: Pronavit

Organoléptico

PARÁMETRO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Aspecto Liquido viscoso Liquido viscoso Cumple

Color Café oscuro Café oscuro Cumple

Olor Característico Característico Cumple

Sabor Característico Característico Cumple

Físico

Ph 3,0 – 5,0 4,157 Cumple

Densidad 0,9 – 1,3 1,005 Cumple

Químico

Rábano:

Rutina 0,35 – 0,40 0,38

Posible

presencia

Iso:

Ononina 0,32 0,34

Posible

presencia

Sauco:

Ácido caféico 0,9 0,92

Posible

presencia

Eucalipto limón:

Fenoles 0,43 0,43

Posible

presencia

Microbiológico

Recuento aerobios 102 7 Cumple

Recuento mohos y

levaduras 101 0 Cumple

Escherichia coli Ausencia Ausencia Cumple

REALIZADO POR: Eva Sangacha

APROBADO POR: Dra. Liliana Naranjo

DISPOSICIÓN FINAL: El producto cumple con los parámetros de la USP 39


53

Tabla Nº 17. Boletín de resultados de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba.


PRODUCTO: Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba

NÚMERO DE LOTE: CSJG120318

FECHA DE ELABORACIÓN: Marzo/2018

FECHA DE CADUCIDAD: Marzo/2021


Organoléptico


Aspecto Liquido viscoso Liquido viscoso Cumple

Color Café oscuro Café oscuro Cumple



Físico

pH 4,0 – 5,0 4,333 Cumple


Químico

Nogal:

Ácido tánico 0,78 0,8 Posible presencia

Uva:

Delfinidina 0,76 0,8 Posible presencia

Romero:

Ácido clorogénico 0,45 0,44 Posible presencia

Cilantro:

Cisteína 0,30 0,34 Posible presencia

Ginkgo biloba:

Quercetina 0,86 0,83 Posible presencia

Toronjil

Linalol 0,29 – 0,31 0,33 Posible presencia

Canela:

Eugenol 0,57 0,55 Posible presencia

Clavo de olor:

Eugenol 0,85 0,81 Posible presencia

Microbiológico


Recuento mohos y







54

Tabla Nº 18. Boletín de resultados de Elixir Biocotrig-H.


PRODUCTO: Elixir Biocotrig-H

NÚMERO DE LOTE: BCG190218

FECHA DE ELABORACIÓN: Febrero/2018

FECHA DE CADUCIDAD: Febrero/2021


Organoléptico


Aspecto Liquido Liquido Cumple

Color Amarillo pálido Amarillo pálido Cumple



Físico


pH 4,5– 6,0 6,093 Cumple


Químico

Linaza:

Ácido α alfalinolénico 0,22 0,23

Posible

presencia

Alcachofa:

Cinaropicrina 0,3 0,35

Posible

presencia

Taraxaco:

Harpagósidos 0,75 0,78

Posible

presencia

Frutipan:

Ácido palmítico 0,3 0,3

Posible

presencia

Ortiga:

Quercetin-3-O-

rhamsida

0,7 0,69 Posible

presencia

Microbiológico


Recuento mohos y







55

4.2. Perfiles cromatográficos

Tabla Nº 19. Rf de los extractos de las plantas presentes en el jarabe comercializado

como: Jarabe de Rábano

Jarabe de Rábano

Rf

Extracto Compuestos Color Especificación Cromatoplaca

del extracto

Cromatoplaca

jarabe Resultado

Rábano

Quercetina amarillo

anaranjado 0,6 – 0,75 0,74 0,73

Posible

presencia

Rutina amarillo 0,35 – 0,40 0,39 0,38 Posible

presencia

Kamferol amarillo

verdoso 0,40 – 0,85 - -

Posible

ausencia

Isoramnetina amarillo

verdoso 0,2 – 0,4 0,26 0,23

Posible

presencia

Iso

Ácido cumárico Café 0,55 - - Posible

ausencia

Galangina Café 0,65 0,62 0,58 Posible

presencia

Ácido ferúlico Café 0,77 0,72 0,69 Posible

presencia

Ononina Naranja 0,32 0,33 0,34 Posible

presencia

Sauco

Rutina amarillo

anaranjado 0,38 0,34 0,34

Posible

presencia

Isoquercetina amarillo 0,7 0,71 0,7 Posible

presencia

Ácido caféico amarillo

verdoso 0,90 0,89 0,92

Posible

presencia

Eucalipto

limón

Fenoles azul

verdoso 0,43 0,42 0,43

Posible

presencia

Ácidos

hidroxicinamicos

rojo

anaranjado 0,53 0,83 0,82

Posible

presencia


56

Figura 6. Perfil cromatográfico de iso para la

identificación de flavonoides.

Figura 5. Perfil cromatográfico de rábano para la


4.2.1. Raphanus sativus L.

En el estudio se identificó quercetina, rutina e isoramnetina, no se evidencian las cuatro

manchas como se describe en la literatura, esto se pudo deber a la similitud de los Rf entre

el kamferol y la rutina. Además, al realizar la siembra en la placa, del jarabe y del extracto

en el mismo punto, después de la elución y revelado se tiene el mismo Rf y coloración

que el compuesto rutina.

*A B C

*A. Siembra de extracto

B. Siembra de mezcla: extracto-producto analizado

C. Siembra de producto analizado

4.2.2. Dalea coerulea Sch. &T.

Según lo reportado en la literatura, se deben identificar tres flavonoides con manchas de

color café oscura, pero en este caso se pudo identificar galangina y ácido ferúlico.

Además, al revelar con vainillina ácido sulfúrico se identificó la presencia de ononina.

*A B C

Quercetina

Ac. ferúlico

Rutina

Isoramnetina

Galangina

57

Figura 7. Perfil cromatográfico de iso para la


Figura 8. Perfil cromatográfico de sauco para la


Figura 9. Perfil cromatográfico de eucalipto limón

para la identificación de fenoles y ácidos

hidroxinámicos.

*A B C

4.2.3. Sambucus nigra L.

Se pudo identificar tres manchas ácido caféico, rutina e isoquercetina, de las mencionadas

en la literatura.

*A B C

4.2.4. Eucaliptus citriodora K.

Según la literatura las manchas presentes con el revelador cloruro férrico 1%

corresponden a la presencia de fenoles y ácidos hidroxicinámicos, aunque no se especifica

exactamente cuáles son. Además, se evidenció la presencia de otro compuesto con Rf

(0,8-0,9), la misma que no se especifica.

*A B C

Ac. caféico

Rutina

Isoquercetina

Ac. hidroxinámico

Fenoles

Ononina

58

Tabla Nº 20. Rf de los extractos de las plantas presentes en el jarabe comercializado

como: Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba


Rf


del extracto

Cromatoplaca

jarabe Resultado

Nogal

Ácido tánico azul

celeste 0,78 0,79 0,8 Posible presencia

Ácido gálico azul negro 0,8 - - Posible ausencia

Quercetina amarillo

intenso 0,86 0,85 0,81 Posible presencia

Uva

Delfinidina rojo

azulado 0,76 0,76 0,8 Posible presencia

Cianidina rojo

anaranjado 0,47 - - Posible ausencia

Malvidina rojo

azulado 0,95 - - Posible ausencia

Romero

Ácido

clorogénico

amarillo

verduzco 0,45 0,42 0,44 Posible presencia

Monoterpeno violeta

rosado 0,34 0,30 0,31 Posible presencia

Monoterpeno Rosado 0,57 0,50 0,59 Posible presencia

violeta

intensa 0,68 - - Posible ausencia

Cilantro Aminoácidos café

oscuro 0,30 0,32 0,34 Posible presencia

Ginkgo

biloba

Quercetina amarillo

café 0,86 0,90 0,83 Posible presencia

amarillo

café 0,57 0,58 0,59 Posible presencia

Toronjil

Linalol azul claro 0,29 – 0,31 0,31 0,33 Posible presencia

Alcoholes

terpénicos

azul

violáceo 0,44 – 0,46 0,5 0,55 Posible presencia

Azul 0,85 – 0,86 0,87 0,88 Posible presencia

Canela Cinamaldehido

verde

azulado 0,45 0,44 0,42 Posible presencia

Eugenol Café 0,57 0,61 0,55 Posible presencia

Clavo

de olor Eugenol

Café

anaranjado 0,85 0,88 0,81 Posible presencia


59

Figura 10. Perfil cromatográfico de nogal para la

identificación de taninos.

Figura 11. Perfil cromatográfico de nogal para la


4.2.5. Juglans regia L.

Según la literatura se debe identificar dos taninos, pero por su similar Rf y debido a la

presencia de una sola mancha esto no fue posible. Se pudo evidenciar la presencia de uno

de estos taninos, pero no su identificación exacta, ya que puede ser ácido tánico en el

extracto y ácido gálico en el jarabe por sus valores de Rf.

La identificación de flavonoides fue clara debido a su coloración característica amarilla

intensa de la quercetina.

*A B C

*A B C

4.2.6. Vitis vinífera L.

La literatura menciona que en las diferentes especies de uva se identificó tres tipos de

antocianidinas, pero, en el estudio se pudo identificar una de ellas, delfinidina.

Quercetina

Taninos

60

Figura 12. Perfil cromatográfico de uva para la

identificación de antocianinas.

Figura 13. Perfil cromatográfico de romero para la

identificación de flavonoides, terpenoides y

esteroles.

*A B C

4.2.7. Rosmarinus oficinales L.

La literatura indica cuatro manchas de las cuales se pudo identificar dos, además se

evidenció la presencia del ácido clorogénico con una mancha de color amarillo-verduzco

Rf (0,45), se menciona que estas manchas evidencian la presencia de compuestos

monoterpenos como: 1,8-cineol, alcanfor, canfeno, α pineno y β pineno, pero no se

menciona con exactitud cada Rf a que compuesto corresponde.

*A B C

4.2.8. Coriandrum sativum L.

Se logró identificar el aminoácido cisteína en el cilantro, además, se presentó una mancha

con un Rf (0,78), que solo se evidencio en la siembra del Jarabe Cerebrosan con Ginkgo

biloba. Al comparar los Rf de los demás extractos contenidos en dicho jarabe, se verificó

que dicho Rf, correspondía al extracto nogal, que también se encuentra presente y fue

identificado en las condiciones del tratamiento para identificación de cilantro. Este es uno

de los principales problemas que se presenta al trabajar con productos naturales con más

de una planta en su composición, que en la identificación de uno de ellos se puede

evidenciar la presencia de otro de sus componentes.

Delfinidina

Monoterpeno

Monoterpeno

Ac. clorogénico

61

Figura 14. Perfil cromatográfico de cilantro para la

identificación de aminoácidos.

Figura 15. Perfil cromatográfico de Ginkgo biloba

para la identificación de flavonoides, terpenoides.

*A B C

4.2.9. Ginkgo biloba L.

Se pudo identificar el flavonoide quercetina en el extracto y jarabe analizado con una

coloración amarillo-café y Rf (0,86), además una segunda mancha de coloración similar

indica la presencia de un segundo compuesto que no se encuentra especificado en la

literatura y que debe corresponder a uno de los ginkgólidos presentes en dicha planta con

un Rf (0,57).

*A B C

4.2.10. Melissa officinalis L.

De las ocho manchas identificadas en la literatura solo se pudo identificar tres de ellas,

una corresponde al linalol y las otras dos no especificadas. La fase móvil utilizada

presentó inestabilidad de impureza ya que una vez eluida y revelada la placa se evidenció

una coloración oscura anormal en el punto de contacto con la misma.

Cisteína

Quercetina

Ginkgólidos

62

Figura 16. Perfil cromatográfico de toronjil para la

identificación de alcoholes terpénicos.

Figura 17. Perfil cromatográfico de canela para la

identificación de aldehídos y derivados fenólicos.

*A B C

4.2.11. Cinnamomum verum JP.

La identificación de los compuestos presentes en la canela como son cinamaldehído y

eugenol, fue muy sensible y de fácil detección, a parte de los compuestos identificados

en la referencia se presentaron manchas que no fueron identificadas ya que el jarabe al

contener más plantas además de canela, estas pueden corresponder a un segundo principio

activo por lo que no se las especifico en este caso.

*A B C

4.2.12. Syzygium aromaticum L.

En la literatura se identifica un solo compuesto que es el eugenol, utilizado para la

preparación de un anestésico en emulsión, en el estudio existe la presencia de manchas

con Rf (0,32) y Rf (0,66), comparando con otra literatura estos valores pueden

corresponder al acetil- eugenol con un Rf (0,39) y el β-cariofileno con un Rf (0,8 – 0,9).

Estos compuestos al igual que los de canela presentaron gran sensibilidad debido a sus

aceites esenciales.

Alcohol terpénico

Linalol

Alcohol terpénico

Eugenol

Cinamaldehído

63

Figura 18. Perfil cromatográfico de clavo de olor

para la identificación de derivados fenólicos.

*A B C

Tabla Nº 21. Rf de los extractos de las plantas presentes en el elixir comercializado

como: Elixir Biocotrig-H

JARABE CEREBROSAN

Rf


del extracto

Cromatoplaca

jarabe Resultado

Linaza

Ácido α

alfalinolénico azul 0,22 0,23 0,23 Posible presencia

Ácido graso violeta

claro 0,33 0,48 0,48 Posible ausencia

Ácido graso azul

grisáceo 0,82 0,81 0,80 Posible presencia

Alcachofa Cinaropicrina anaranjado 0,30 0,3 0,35 Posible presencia

Taraxaco

Catalpol violeta 0,25 0,24 0,31 Posible presencia

Harpágidos violeta 0,45 0,51 0,54 Posible presencia

Harpagósidos violeta 0,75 0,77 0,78 Posible presencia

Frutipan

Ácido

palmítico violeta 0,30 0,32 0,30 Posible presencia

Ácido

esencial azul 0,4 0,42 0,43 Posible presencia

Ácido adípico púrpura 0,5 0,52 0,5 Posible presencia

Ortiga

Quercetin-3-

0-rhamside

amarillo

verdoso 0,7 0,72 0,69 Posible presencia

Quercetina amarillo 0,93 0,85 0,84 Posible presencia


Eugenol

Acetil-eugenol

β-cariofileno

64

Figura 19. Perfil cromatográfico de linaza para la

identificación de ácidos grasos.

Figura 20. Perfil cromatográfico de alcachofa para

la identificación de terpenos.

4.2.13. Linum usitatissimum L.

La literatura indica que los tres Rf identificados corresponden a un perfil cromatográfico

similar al de aceite de germen de trigo, también se menciona la presencia de aceite de

ajonjolí, sin especificar cuál de los valores obtenidos correspondan al mismo.

*

A B C

4.2.14. Cynara scolymus

Se pudo identificar el compuesto cinaropicrina detallado en la literatura, además de esta

mancha se presentaron Rf (0,5) y (0,75) los mismos que no son especificados, según otra

literatura estos Rf pueden corresponder a compuestos como el flavonoide luteolina-7-O-

glucosído con Rf (0,6), otro de los compuestos presentes en la alcachofa es cynarina que

es un ácido fenólico derivado del ácido cinámico con Rf (0,65). Se presume que estos son

los compuestos que se revelan, pero la diferencia de sus Rf se puede dar debido a la

diferente fase móvil que se utiliza en dicha literatura.

*A B C

4.2.15. Taraxacum officinale W.

De los cuatro compuestos identificados en la literatura, se pudo identificar tres: catalpol,

harpágidos y harpagósidos. Las manchas reveladas del elixir analizado no presentaron

Ácido graso

Ácido α alfalinolénico

Cynarina

Cinaropicrina

Ácido graso

Luteolina-7-0-glucosído

65

Figura 21. Perfil cromatográfico de taraxaco para

la identificación de lactonas sesquiterpénicas.

Figura 22. Perfil cromatográfico de frutipan para la

identificación de ácidos grasos.

una coloración violeta intensa, en comparación a las manchas reveladas del extracto que

si fueron claras.

*A B C

4.2.16. Artocarpus altilis F.

De las diferentes fases móviles que se utilizaron para la identificación de los compuestos

presentes en el extracto frutipan, la mejor fue hexano – acetato de etilo (90:10), las

manchas de ácido palmítico y ácido adípico fueron muy coloridas facilitando su

visualización e identificación. El Rf (0,40) según la literatura indica la presencia de 5

posibles compuestos como son: pentacosano, octacosano, nonacosano, 1-nonadeceno y

hentriacontano. Los mismos que fueron identificados por el método cromatografía de

gases en la literatura, en este estudio solo se quedó en la visualización de dicha mancha

ya que la metodología de la investigación fue cromatografía en capa fina.

*A B C

Harpagósidos

Catalpol

Harpágidos

Ácido adípico

Ácido palmítico

Ácido esencial

66

Figura 23. Perfil cromatográfico de ortiga para la


4.2.17. Urtica dioica L.

En el extracto de ortiga se pudo identificar dos compuestos como son quercetina y

quercetin-3-O-rhamside, sus Rf presentaron variación notoria. De todos los extractos

utilizados, el de ortiga presentó contaminación microbiana después de una semana de

mantenerse almacenado.

*A B C

Quercetin-3-o-rhamside

Quercetina

67

Tabla Nº 22. Reporte de datos de análisis físico y microbiológico de las muestras de

Jarabe de Rábano en estudio de estabilidad.

Jarabe de Rábano

30 días 60 días 90 días

Color

20℃ Café oscuro Café oscuro Café oscuro



Olor

20℃ Mentolado Mentolado Mentolado

30℃ Mentolado Mentolado Mentolado

40℃ Mentolado Mentolado Herbolario

Sabor

20℃ Amargo picoso Amargo picoso Amargo picoso

30℃ Menta amarga Menta picante Menta amarga

40℃ Menta dulce Dulce Menta dulce

Aspecto

20℃ Líquido viscoso Líquido viscoso Líquido viscoso



pH

20℃ 4,150 4,140 4,115

30℃ 4,220 4,130 4,125

40℃ 4,170 4,145 4,110

Densidad

(kg/L)

20℃ 1,004 1,004 1,005

30℃ 1,005 1,006 1,008

40℃ 1,004 1,004 1,006

Recuento

aerobios totales

(ufc/mL)

20℃ 71,215 5,0 13,1

30℃ 4,4 0,0 2,1

40℃ 8,19 0,0 5,0

Recuento hongos

y levaduras

(ufc/mL)

20℃ 2,3 2,5 2,2

30℃ 2,3 3,3 3,2

40℃ 1,4 2,4 3,3

Determinación

Escherichia coli

20℃ Ausencia Ausencia Ausencia




68

Figura 24. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Jarabe de Rábano sometidas a

estabilidad.


La variación del pH tomando en cuenta los 30 días y 90 días es descendente, el pH a

condiciones de 20℃ y 40℃ tienen una tendencia descendente normal, pero a 20℃ en los

30 días el pH presenta una elevación con respecto al pH a tiempo cero (T0), lo cual se

puede deber a la presencia de gran número de microorganismos aerobios y por lo tanto

menor cantidad de protones. Sin embargo, estas variaciones se encuentran dentro de las

especificaciones.

Figura 25. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Jarabe de Rábano sometidas

a estabilidad.


El análisis demuestra que a temperatura de 30℃ la densidad aumenta a los 30,60 y 90

días, sin embargo, esta variación no es significativa, pero, debe ser considerada.

4,1

4,12

4,14

4,16

4,18

0 10 20 30 40 50

pH

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

1,003

1,004

1,005

1,006

1,007

1,008

1,009

0 10 20 30 40 50

De

nsi

dad

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

69

Figura 26. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de Jarabe

de Rábano sometidas a estabilidad.


La carga microbiana de aerobios presenta una elevación fuera de los límites de

especificación a los 30 días en las condiciones de estabilidad, esta diferencia con respecto

al T0 se pudo deber a la humedad que se aplicó, razón por la cual los microorganismos se

encontraron en un ambiente propicio para su desarrollo, sin embargo, con el pasar del

tiempo esta misma condición pudo hacer que el medio no sea apropiado y por ello a los

60 días el crecimiento fue mínimo.

Figura 27. Relación entre carga microbiana de hongos - levaduras y temperatura en las muestras

de Jarabe de Rábano sometidas a estabilidad.


La carga microbiana de hongos y levaduras presentó una elevación en los 30 días y pudo

ser a causa de la humedad a la que se expuso las muestras como se menciona en el caso

anterior. Estos valores durante los 90 días estuvieron dentro de los límites de

especificación.

0

50

100

150

200

250

0 10 20 30 40 50

Car

ga m

icro

bia

na

ufc

/ml

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

0

1

2

3

4

5

6

0 10 20 30 40 50Car

ga m

icro

bia

na

ufc

/ml

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

70


Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba en estudio de estabilidad.



Color




Olor

20℃ Herbolario Herbolario Herbolario



Sabor

20℃ Dulce Dulce Dulce

30℃ Dulce Dulce Amargo

40℃ Dulce Dulce Dulce

Aspecto




pH

20℃ 4,280 4,260 4,275

30℃ 4,250 4,280 4,355

40℃ 4,345 4,255 4,280

Densidad

(kg/L)

20℃ 1,003 1,001 1,001

30℃ 1,004 1,001 1,004

40℃ 1,005 1,002 1,005

Recuento

aerobios totales

(ufc/mL)

20℃ 145,13 0,0 1,1

30℃ 4,1 0,1 3,0

40℃ 31,12 0,0 7,3

Recuento hongos

y levaduras

(ufc/mL)

20℃ 0,2 4,5 3,1

30℃ 1,3 3,6 3,2

40℃ 1,2 3,2 5,4

Determinación

Escherichia coli





71

Figura 28. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo

biloba sometidas a estabilidad.


En la variación de pH a los 30 días, la tendencia es inversa a los resultados presentados a

los 60 y 90 días, esto puede ser causa del almacenamiento al que se presentó las muestras,

sin embargo, a los 60 y 90 días los resultados se normalizaron. Estas variaciones

permanecieron dentro los límites de especificación.

Figura 29. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Jarabe Cerebrosan con

Ginkgo biloba sometidas a estabilidad.


Los resultados obtenidos están dentro de los límites de especificación, sin embargo, hay

que tomar en cuenta que a los 60 días se presentaron valores de densidad bajos en

comparación con los demás datos, esto pudo ser a causa de una variación en el peso del

picnómetro usado para su medición, sin embargo, a los 90 días se utilizó un picnómetro

diferente y los datos regresaron a su tendencia, esta variación no fue significativa, pero

debe ser considerada.

4,24

4,26

4,28

4,3

4,32

4,34

4,36

4,38

0 10 20 30 40 50

pH

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

1,00051,001

1,00151,002

1,00251,003

1,00351,004

1,00451,005

1,0055

0 10 20 30 40 50

De

nsi

dad

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

72

Figura 30. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de Jarabe

Cerebrosan con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad.


La carga microbiana de aerobios presenta una elevación fuera de los límites de

especificación a los 30 días, esto pudo ser porque los microorganismos se encontraron en

un ambiente propicio para su desarrollo, sin embargo, con el pasar del tiempo esta misma

condición pudo hacer que el medio no sea apropiado y por ello a los 60 días el crecimiento

disminuyó.


de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad.


La variación en los resultados en carga microbiana hongos – levaduras presentó una

tendencia normal, los valores permanecieron dentro de los límites de especificación, sin

embargo, a los 60 días a 30℃ presentó el mayor valor de ufc/ml.

0

50

100

150

200

0 10 20 30 40 50

Car

ga m

icro

bia

na

ufc

/ml

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

0

1

2

3

4

5

6

7

0 10 20 30 40 50

Car

ga m

icro

bia

na

ufc

/ml

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

73


Elixir Biocotrig-H estudio de estabilidad.

Elixir Biocotrig


Color

20℃ Amarillo naranja Amarillo turbio Amarillo naranja

30℃ Amarillo café Amarillo café Amarillo café

40℃ Amarillo turbio Amarillo turbio Amarillo turbio

Olor

20℃ Insípido Insípido Insípido



Sabor

20℃ Insípido Insípido Amargo



Aspecto

20℃ Líquido Líquido Líquido



pH

20℃ 6,210 6,130 6,155

30℃ 6,280 6,140 6,155

40℃ 6,195 6,145 6,115

Densidad

(kg/L)

20℃ 0,996 0,941 0,993

30℃ 0,997 0,940 0,994

40℃ 0,996 0,938 0,997

Recuento

aerobios totales

(ufc/mL)

20℃ 3,23 5,3 136,176

30℃ 20,11 0,0 30,41

40℃ 5,4 4,0 38,36

Recuento hongos

y levaduras

(ufc/mL)

20℃ 3,5 30,35 8,6

30℃ 4,1 20,17 12,9

40℃ 4,4 17,15 8,9

Determinación

Escherichia coli





74

Figura 32. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Elixir Biocotrig-H sometidas a

estabilidad.


Los resultados que se presentaron al día 30 tienen valores elevados en comparación con

los de 60 y 90 días, esto puede ser a causa de las condiciones extremas ya que si las

temperaturas son elevadas la descomposición de los productos se da a mayor velocidad y

por lo tanto el pH se incrementa, además este elixir al tener un pH más neutro que los

otros, tiene mayor facilidad de variación de pH. Todo esto ocurre con mayor relevancia

en el día 30 por el almacenamiento.

Figura 33. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Elixir Biocotrig-H sometidas

a estabilidad.


Los resultados obtenidos en densidad están dentro de los límites establecidos sin embargo

hay una clara diferencia en los valores reportados a los 60 días, esto pudo ser a causa de

una variación en el peso del picnómetro usado para su medición, sin embargo, a los 90

días se utilizó un picnómetro diferente y los datos regresaron a su tendencia, esta variación

no fue significativa.

6,1

6,15

6,2

6,25

6,3

0 10 20 30 40 50

pH

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

0,92

0,94

0,96

0,98

1

0 10 20 30 40 50

De

nsi

dad

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

75

Figura 34. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de Elixir

Biocotrig-H sometidas a estabilidad.


Se presentó un valor fuera de los límites de especificación a los 90 días y a 20℃, es claro

que a esta temperatura y humedad se da mayor contaminación de microorganismos

aerobios ya que para los tres productos se presentó el mismo caso de contaminación, en

este caso el producto ya no cumpliría las especificaciones y según la tendencia los

microorganismos seguirán aumentando.


de Elixir Biocotrig-H sometidas a estabilidad.


Los resultados obtenidos muestran que los valores del día 90 tienen una tendencia

ascendente, tanto que a la temperatura de 20℃ los valores están fuera de límites de

especificación, indicando que el producto soporta las condiciones de estabilidad hasta el

día 60.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 10 20 30 40 50

Car

ga m

icro

bia

na

ufc

/ml

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 10 20 30 40 50Car

ga m

icro

bia

na

ufc

/ml

Temperatura ℃

30 días

60 días

90 días

76

Capítulo V

5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

5.1. Conclusiones

Se determinó que las formas farmacéuticas para este estudio que presentan mayor

demanda en el mercado de los productos naturales son: Jarabe de Rábano, Jarabe

Cerebrosan con Ginkgo biloba y Extracto Biocotrig-H, estos datos fueron obtenidos de la

empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit, en un estudio de sus ventas de los

meses Enero, Febrero y Marzo.

Se realizó el Control Post registro de formas farmacéuticas líquidas orales elaboradas en

la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit a través de un análisis

organoléptico, físico, químico, microbiológico y estabilidad, en donde se determinó que

los mismos cumplen con las especificaciones de la Farmacopea de Estados Unidos (USP

39 NF34), resultados que se pueden verificar en las fichas técnicas de las tablas 16, 17 y

18.

Se desarrolló estudios de estabilidad acelerada de los productos naturales durante tres

meses por el método de Arrhenius, los jarabes de Rábano y Cerebrosan con Ginkgo

biloba, cumplieron las especificaciones al final del estudio, sin embargo, Elixir Biocotrig-

H desde los 30 a los 90 días no cumplió especificaciones presentando una variación de

pH de 6,1-6,2. A los 90 días además, presentó valores de 176 ufc/mL en recuento de

microorganismos aerobios y 12 ufc/mL en recuento de hongos y levaduras.

Se identificó taxonómicamente las 16 especies presentes en los productos analizados, la

cual fue realizada en el Herbario Alfredo Paredes de la Universidad Central del Ecuador

y corresponden a las especies declaradas en los productos.

En los perfiles cromatográficos realizados se evidenció la presencia de varios

compuestos:

77

Tabla Nº 25. Compuestos identificados en los productos analizados.

Producto Compuestos identificados Actividad

Jarabe de

Rábano

Quercetina, rutina, isoramnetina, galangina,

ácido ferúlico, ononina, rutina, isoquercetina,

ácido caféico, fenoles, ácidos

hidroxicinamicos.

Antioxidante,

antimicrobiano,

mucolítico,

expectorante.

Jarabe

Cerebrosan con

Ginkgo biloba

Ácido tánico, quercetina, delfinidina, ácido

clorogénico, aminoácidos, linalol, alcoholes

terpénicos, cinamaldehido, eugenol.

Antioxidante, regulador

del metabolismo de

oxígeno y glucosa,

antidepresivo.

Elixir

Biocotrig-H

Ácido alfalinolénico, cinaropicrina, catalpol,

harpágidos, harpagósidos, ácido palmítico,

ácido adípico, quercetina.

Hipocolesterolemiante,

emoliente, laxante.

Elaborado por: Sangacha, Eva.

Dichos compuestos dan la actividad terapéutica a cada uno de los productos, estos

productos actúan como coadyuvantes en la prevención, alivio de síntomas o

enfermedades leves, más no como una opción curativa o para terminar con alguna

enfermedad grave o crónica.

El período de vida útil de los productos declarado en el registro sanitario es de 36 meses,

sin embargo, Elixir Biocotrig-H a los 90 días deja de cumplir con especificaciones

microbiológicas por lo que no existe relación entre el período de vida útil declarado con

el obtenido en este estudio.

5.2. Recomendaciones

Ecuador es un país de libre venta de productos naturales, por lo que las agencias

reguladoras de control deberían realizar control Post registro con más frecuencia en

dichos productos, ya que si no cumplen con especificaciones establecidas pueden

perjudicar la salud de los consumidores, el control de las Agencias Reguladoras como de

ARCSA debe garantizar la calidad, seguridad y eficiencia de los productos.

78

Algunos productos naturales tienen más de tres plantas en su composición y es en estos

productos que se debe realizar aún más control por las interacciones que se pueden

presentar entre los principios activos de las plantas y sus productos de descomposición.

La falta de un control Post registro en los productos naturales, recomienda el mayor

cuidado con estos productos una vez adquiridos ya por los consumidores, si bien es cierto

que al momento de salir de la industria cumplen con las especificaciones, esto no

garantiza que mantengan sus propiedades durante el período de vida útil, por lo que los

consumidores deben tomar medidas adecuadas de almacenamiento y uso de estos

productos para evitar que sufran contaminaciones que alteren sus propiedades y pongan

en peligro su salud.

79

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SANITARIA PARA LA OBTENCION DEL REGISTRO SANITARIO. Ecuador:

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87

Anexo 1. Tabla militar estándar

99

88

Anexo 2. Certificado de identificación taxonómica de las especies vegetales

89

Anexo 3. Fotografías de la metodología experimental

Fig 36. Muesta vegetal seca

y triturada. Fig 37. Muesta vegetal

molida.

Fig 38. Muestas vegetales

filtadas.

Fig 39. Muesta vegetal

concentrada en el rotavapor.

Fig 40. Siembra y elución

de las placas.

Fig 41. Pruebas de

identificación de los extractos

Fig 42. Extractos

obtenidos de Jarabe de

Rábano

Fig 43. Extractos obtenidos

de Jarabe de Cerebrosan con

Ginkgo biloba

Fig 44. Extractos

obtenidos de Elixir

Biocotrig-H

90

Fig 45. Análisis físico, pH

de los jarabes (producto

terminado)

Fig 46. Análisis físico,

densidad de los jarabes

(producto terminado)

Fig 47. Análisis

microbiológico, de los

jarabes (producto terminado)

Fig 48. Resultado en cajas

Petri de análisis

microbiológico

Fig 49. Muestras sometidas a

condiciones de estabilidad

Fig 50. Muestras en

desecadores y con

termohigrómetro

Fig 51. Resultado en

gatorades de análisis

microbiológico

control post registro de formas farmacéuticas orales ... · iii agradecimiento a dios por darme la...

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