CONTROL DE LA SECRECIÓN DEL ÁCIDO GÁSTRICOHitos recientes en el conocimiento de la secreción de ácido gástrico y el tratamiento de los trastornos de ácido-péptica incluyen el descubrimiento de receptores de histamina H2 y el desarrollo de los antagonistas de los receptores H2 de histamina, la identificación de H+K+ ATPasa como la bomba de protones de las células parietales y desarrollo de inhibidores de la bomba de protones, y la identificación de Helicobacter pylori como la causa principal de la úlcera duodenal y el desarrollo de regímenes de erradicación eficaces. Esta opinión pone de relieve la importancia y relevancia de la secreción de ácido gástrico y su regulación en la salud y la enfermedad. Se revisa la fisiología y fisiopatología de la secreción de ácido, así como pruebas con respecto a su inhibición en la gestión de las condiciones clínicas de ácido correspondiente.

Es el estudio de los ácidos gástricos ahora sólo de interés histórico? Muchos han olvidado el papel central del ácido que juega en la conformación de la gastroenterología como especialidad. Fue en la época de ácido que se definió nuestra especialidad y floreció. El ácido se midió meticulosamente en un intento de comprender mejor y tratar la enfermedad de úlcera péptica, el principal reto clínico en ese momento. La Endoscopia con fibra óptica fue desarrollado para definir mejor el daño de la mucosa relacionada con el ácido digestivo alto. Neutralización del ácido consumido clínicos. Los antiácidos se dispensaron, no por la botella, sino por el caso. Capacidad neutralizante, sabor, contenido de sodio, y el perfil de efectos adversos (diarrea o estreñimiento) de los diversos antiácidos fueron temas candentes debatidos en las reuniones nacionales, ya que, para controlar adecuadamente el ácido, los antiácidos se les administró 1 y 3 horas después de las comidas y antes de acostarse. Los medicamentos anticolinérgicos, a pesar de sus efectos adversos asociados, se les prescribió antes de las comidas y antes de acostarse para prolongar el vaciado gástrico de los antiácidos y para controlar los síntomas de úlcera nocturnos. Congelación gástrica y la radiación fueron las modalidades empleadas para reducir el ácido en pacientes con síntomas refractarios "médicamente" cuando la cirugía no es una consideración. Cirugía de úlcera péptica se planificó sobre la base de medición de la producción de ácido gástrico: la secreción alta de ácido generalmente indica una resección más extensa. El exceso de ácido en el postoperatorio (vagotomía incompleta) significaba recurrencia de la úlcera, mientras que muy poco ácido (grande resección) tuvo consecuencias nutricionales. Síndrome de la leche álcali, obstrucción de la salida gástrica, y el síndrome de dumping, las complicaciones son poco conocidos por los becarios de gastroenterología de hoy, eran acontecimientos comunes. Todo esto caracteriza la "BC" (antes de la cimetidina) era de la gastroenterología.

Premio Nobel de Sir James Negro descubrimiento ganadora de los antagonistas de los receptores H2 (ARH2) en 1972 arroja nueva luz sobre la secreción de

ácido y cambió la práctica de la gastroenterología por siempre. Por primera vez, el ácido podría ser inhibida y sano úlceras predecible. Los estudios demostraron que la duración y el grado de inhibición del ácido (porcentaje de días el pH>3) determinan la curación de la úlcera, y la dosificación una vez al día de ARH2 en la hora de acostarse fue el régimen de curación más eficiente. Además, la hora de acostarse la administración continua de la medicación podría prevenir la recurrencia de la úlcera, el primer paso en el control de esta enfermedad crónica. Más recientemente, la identificación de hidrógeno-potasio estimulada por adenosina trifosfatasa (H+K+-ATPasa) como la bomba de protones de la célula parietal y la infección por Helicobacter pylori (HP) como la causa principal de la úlcera gástrica y duodenal (también Premio Nobel) anunciado una nueva revolución en nuestra comprensión y tratamiento de los trastornos ácido-péptica. Dosificada antes de la hora de comer, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son los inhibidores de ácido más eficaces actualmente disponibles y son la clase más ampliamente prescrito de medicamentos gastrointestinales. No sólo pueden las úlceras pépticas pueden curar más rápidamente con los IBP, pero las úlceras refractarias han desaparecido. Erradicación de HP con antibióticos, que ofrece, por primera vez, una cura permanente para la mayoría de las úlceras.

Las abreviaturas utilizadas en este documento: CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina; GERD, enfermedad reflujo gastroesofágico; GRP, péptido liberador de gastrina; AR H2, antagonistas de los receptores H2; HP, Helicobacter pylori; MEN-1, neoplasia endocrina múltiple tipo 1; AINE, medicamento antiinflamatorio no esteroideo; PACAP, polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria; IBP, inhibidores de la bomba de protones; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo; ZES, el síndrome de Zollinger-Ellison.

A medida que la prevalencia de la infección por HP se ha reducido, debido a la mejora del saneamiento y de los esfuerzos para erradicar el organismo, la prevalencia de medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE úlceras) inducidos y úlceras HP-negativo / AINE negativa ha resucitado y está asumiendo un mayor importancia clínica. Dictum de Schwarz "no ácido, no úlcera" sigue siendo válida, incluso hoy en día. Control de ácido sigue siendo el pilar para el tratamiento y prevención de las úlceras causadas por AINE, gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison [ZES]), y el estrés, así como las úlceras idiopáticas HP-negative/NSAIDnegative. La era de la gestión eficaz de las úlceras ha dado paso a un nuevo reto relacionada con el ácido, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD). Hasta hace poco, la importancia clínica de reflujo había sido en gran parte subestimado porque las úlceras pépticas son tan prominentes. Al igual que con las úlceras, la duración y el grado de inhibición del ácido, se mostró a correlacionar con la curación de la esofagitis y el control de los síntomas de reflujo erosiva. Sin embargo, se requiere un mayor grado y duración de la inhibición del ácido 24-hora de gestionar eficazmente la GERD que los ARH2 podrían proporcionar. Aunque

ARH2 podrían mejorar la condición, no podían curar predecible esofagitis (grados especialmente graves) o eliminar los síntomas. Fue este nicho clínico para que los IBP eran ideales. IBP pueden curar la esofagitis predecible, no importa qué tan grave, y evitar la recurrencia. Aunque los IBP disponibles actualmente pueden eliminar la mayoría de los síntomas de reflujo, se necesitan mejores terapias para eliminar el reflujo nocturno, los síntomas en los pacientes con enfermedad de reflujo endoscopic negative, y alegaron manifestaciones extraesofágicas de la GERD, como tos y asma.

El propósito de esta revisión es dar un renovado énfasis en la importancia y relevancia de la secreción de ácido gástrico y su regulación. Vamos a revisar la fisiología y fisiopatología de la secreción de ácido, así como pruebas con respecto a su inhibición en la gestión de las condiciones clínicas de ácido correspondiente. A medida que reexaminar y actualizar esta área, esperamos volver a encender el ácido que rodea la emoción que estaba en la raíz de la gastroenterología y proporcionar información relevante para el futuro cuidado de los pacientes con trastornos acidpeptic.

Anatomía funcional del estómago

Anatomía de la mucosa

El estómago se compone de 3 areas topográfico (fundus, cuerpo y antro) y 2 zonas (glándulas oxínticas y pilóricas) funcionales. El área de la glándula oxíntica, el sello distintivo de los cuales es el celula oxíntica (Oxys, griego para el ácido) o parietal, comprende 80% del órgano (fondo y el cuerpo). El área de la glándula pilórica, el sello distintivo de los cuales es la celula gastrina o G, comprende 20% del órgano (antro). Se estima que el estómago humano contiene 1x10*9 células parietales y 9x10*6 células gastrina. Existe un debate en cuanto a si existe en el cardias, una zona de transición de 0-9 mm entre la mucosa escamosa del esófago y la mucosa oxíntica del estómago, como una estructura anatómica normal o se desarrolla como resultado de reflujo anormal. Los estudios de autopsia y endoscópicos sugieren que la mucosa del cardias está ausente en más de 50% de la población general.

El área de la glándula oxíntica está organizada en unidades tubulares verticales que constan de una región apical hueca, un istmo, y la región de la glándula real que forma la parte inferior de la unidad (Figura 1). La glándula consta de un cuello y una base. La célula progenitora de la unidad gástrica, situado en el istmo, da lugar a todas las células epiteliales gástricas. Las células de la fosa productoras de moco migran hacia arriba desde la célula progenitora hacia el lumen gástrico. Células parietales secretoras de ácido migran hacia abajo para el medio y a las regiones inferiores de la glándula. Como las células parietales descienden a las regiones más profundas, se

convierten en productores de ácido menos activos. El tiempo de renovación para las células parietales es de 54 días en el ratón y 164 días en la rata. En ratas y humanos, las células zimogénicas (jefe) predominan en la base de las glándulas y secretan pepsinógeno y la leptina; esta última también está presente en las células parietales. Las células neuroendocrinas que contienen una gran cantidad de potencial hormonal y agentes de señalización paracrina están contenidas dentro de la glándula, sólo algunos de los cuales se han asignado funciones fisiológicas: Las células (1) enterocromafines (CE) contienen el péptido natriurético atrial (ANP), la serotonina y la adrenomedulina; (2) las células tipo enterocromafines (ECL) contienen histamina; (3) células D contienen somatostatina y amilina; y (4) las células Gr o tipo A contienen grelina y obestatina. Las células neuroendocrinas comprenden 2% de las células epiteliales en la rata y el 1% en humano. Células ECL constituyen 66% de la población de células neuroendocrinas en la rata y el 30% en humanos. Células D contienen somatotastina que poseen procesos citoplásmicos que terminan en la vecindad de las células parietales y ECL. La correlacion funcional de este acoplamiento anatómico, en la rata, el perro, y humano de la mucosa oxintica es un sistema de retención paracrina

tónico ejercida por la somatostatina sobre la secreción ácida tanto directa como indirectamente, mediante la inhibición de la secreción de histamina.

Figura 1. Anatomía funcional de la mucosa. Células D que contiene la somatostatina-contienen procesos citoplásmicos que terminan en la

proximidad de células parietal secretoras del ácido y las células enterocromafines secretoras de histamina en el área de la glándula oxíntica (fondo y el cuerpo) y las células G secretoras de gastrina en el área de la glándula pilórica (antro). La correlación funcional de este acoplamiento anatómica es un sistema de retención paracrina tónico ejercida por la somatostatina sobre la secreción de ácido que se ejerce directamente sobre la célula parietal así como indirectamente mediante la inhibición de la histamina y la secreción de gastrina.

Células D que contiene la somatostatina-también están presentes en el área de la glándula pilórica; en esta región, que ejercen una restricción paracrina tónico sobre la secreción de gastrina de las células G (Figura 1). La glándula pilórica también contiene células CE (ANP y serotonina), células tipo A o Gr (grelina y obestatina), y las células endocrinas que contienen orexina.

ANATOMÍA DE LOS NERVIOS

El estómago está inervado por una red neuronal, el sistema nervioso entérico (ENS), que contiene las neuronas intrínsecas y procesos de neuronas extrínsecas eferentes y aferentes. El ENS, la tercera división del sistema nervioso autónomo (los otros 2 siendo el simpático y parasimpático), se refiere a menudo como el "pequeño cerebro" porque contiene tantas neuronas como la médula espinal, -10*8, y puede funcionar autónoma de entrada central. En la rata y el conejillo de indias, la mayor parte de la inervación neural intrínseca del estómago se origina en el plexo mientérico, situado entre las capas musculares circular y longitudinal; el plexo submucoso, adyacente a la capa de la mucosa, contiene sólo un pequeño número de neuronas. Los seres humanos, en contraste, tienen un plexo submucoso claramente definido. Cabe señalar que el nervio vago contiene 80% -90% de fibras aferentes y sólo 10% -20% de fibras eferentes. Las fibras eferentes preganglionares son y no inervan

directamente a las células parietales o neuroendocrinos sino hacen sinapsis con las neuronas posganglionares del ENS (Figura 2). Las neuronas postganglionares contienen una variedad de transmisores incluyendo la acetilcolina (ACh), péptido liberador de gastrina (GRP), polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido de activaciòn de adenilato ciclasa de la pituitaria- (PACAP), el óxido nítrico, y la sustancia P. En el estómago de ratas y humanos, las fibras nerviosas que contienen péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) son de origen extrínseco, es decir, los cuerpos celulares se encuentran fuera de la pared del estómago. Neuronas posganglionares de la ENS regulan la secreción de ácido directamente, como es el caso de la ACh, y / o indirectamente mediante la modulación de la secreción de gastrina de las células G, de somatostatina a partir de células D, histamina de las células ECL, y ANP a partir de células de la CE (Figura 2) .

Figura 2. Neuroanatomía funcional. El vago contiene neuronas preganglionares que hacen sinapsis con las neuronas posganglionares dentro de la pared del estómago que son parte del sistema nervioso entérico. Las neuronas postganglionares contienen una variedad de transmisores incluyendo la acetilcolina (ACh), péptido liberador de gastrina (GRP o bombesina en mamíferos), polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), y polipéptido de activación de adenilato-ciclasa pituitaria (PACAP). En el estómago, las neuronas péptido relacionado con el gen la calcitonina (CGRP), son sensoriales y de origen extrínseco; que pueden ser activados por el ácido luminal y la infección aguda por Helicobacter pylori (HP). Las neuronas postganglionares regulan la secreción de ácido directamente y / o indirectamente mediante la modulación de la secreción de gastrina de las células G, la somatostatina a partir de células D, histamina de las células enterocromafines (ECL), y péptido natriurético auricular de células enterocromafines (CE).

SECRECIÓN DE ÁCIDO GÁSTRICO: NEURAL, HORMONAL, PARACRINA Y REGLAMENTO INTRACELULAR

Las células parietales secretan ácido clorhídrico a una concentración de aproximadamente 160 mmol / L o de pH 0,8. El ácido se pensó para obtener acceso a la luz es a través de canales en la capa de moco creados por las presiones hidrostáticas intraglandulares relativamente altas generadas durante la secreción, de aproximadamente 17 mm de Hg. La mayoría de los estudios indican que la tasa de secreción de ácido por el estómago humano cambia poco con el envejecimiento, a menos que se coexistentes enfermedad de la mucosa oxíntica tales como la infección con HP o gastritis atrófica.

Ácido facilita la digestión de proteínas y la absorción de hierro, calcio, y vitamina B-12, así como previene el sobrecrecimiento bacteriano y la infección entérica. Sin embargo, cuando los niveles de ácido (y pepsina) abruman los mecanismos de defensa de la mucosa, producen úlceras. Para evitar estos daños, el ácido gástrico se debe regular con precisión. Esto se logra mediante una interacción muy coordinada de vías neurales, hormonales, y paracrinas. Estas vías pueden ser activadas directamente por estímulos originados en el cerebro o por reflejo por estímulos originados en el estómago, como distensión, proteínas y ácidos.

Los principales estimulantes de la secreción de ácido son (1) la histamina, liberada de las células ECL (paracrina); (2) la gastrina, liberada de las células T (hormonales); y (3) la ACh, liberada por las neuronas entéricas postganglionares (Neurocrina) (Figura 3). Estos agentes interactúan con los receptores acoplados a 2 principales vías de transducción de señal: la adenilato ciclasa en el caso de la histamina y de calcio intracelular en el caso de la gastrina y la ACh (Figura 3). En aislados células parietales de perros y de conejo células, no hay evidencia de potenciación (o sinergismo) entre la histamina y, o bien la ACh o de la gastrina, probablemente como resultado de la interacción posreceptor entre las 2 vías de señalización . El principal inhibidor de la secreción ácida es la somatostatina, liberado de las células D oxínticas y pilórica (paracrina). Cada uno de estos agentes actúa directamente sobre la célula parietal así como indirectamente mediante la modulación de la secreción de las células neuroendocrinas.

Figura 3. Modelo de receptores de las células parietales y vías de transducción. Los principales estimulantes de la secreción de ácido en el nivel de la célula parietal son histamina (paracrina), gastrina (hormonal), y acetilcolina (ACh; neurocrinos). La histamina, liberada de las células enterocromafines (ECL), se une a los receptores H2 que activan la adenilato ciclasa (AC) y generar cAMP. Gastrina, liberada de las células G, se une a los receptores CCK2 que activan la

fosfolipasa C para inducir la liberación de calcio citosólico (Ca++). La gastrina estimula la célula parietal directamente y, más importante, indirectamente por la liberación de histamina de las células ECL. ACh, liberada por las neuronas intramurales, se unen a los receptores M3 que se acoplan a un aumento del calcio intracelular. Los sistemas de señalización intracelulares de cAMP-y dependientes de calcio activan proteínas quinasas aguas abajo en última instancia conduce a la fusión y la activación de H+K+-ATPasa, la bomba de protones.

La histamina

La histamina, producida en células ECL por descarboxilación de la L-histidina por histidina descarboxilasa (HDC), estimula la célula parietal directamente mediante la unión a los receptores H2 acoplados a la activación de la adenilato ciclasa y la generación de adenosina 3 ', 5'-monofosfato cíclico (AMPc) . La histamina también estimula la secreción de ácido indirectamente mediante la unión a los receptores de H3 acoplados a la inhibición de la somatostatina y por lo tanto la estimulación de la histamina y la secreción de ácido (Figura 4). Gastrina, PACAP, VIP, y la grelina estimula, mientras que la somatostatina, CGRP, prostaglandinas, péptido YY (PYY), y la galanina inhiben la secreción de histamina. ACh no tiene efecto directo sobre la secreción de histamina.

La gastrina

La gastrina, el estimulante principal de la secreción de ácido durante la ingestión de la comida, se produce en las células G de la antro gástrico y, en cantidades mucho más bajas y variables, en el intestino delgado proximal, colon y páncreas. La gastrina se sintetiza como una molécula precursora grande de 101 aminoácidos, que se procesa para producir los péptidos extendidos con glicina G34gly y G17gly, que, a su vez, es amidado para producir G34amide y G17amide. En el antro humano, la concentración de gastrina amidada es aproximadamente 5 veces mayor que el de la gastrina extendida con glicina, mientras que en la circulación existen concentraciones aproximadamente iguales de gastrinas amidado y gastrinas extendidas con glicina. La vida media de G-17 en el plasma de los cerdos es de aproximadamente 3,5 minutos; se metaboliza principalmente por el riñón y, además, el intestino y el hígado. En los pacientes con insuficiencia renal, en ayunas los niveles sanguíneos de G17, G34, y Gly-gastrina son elevados. Cabe señalar que el disponible comercialmente pentagastrina sustancia de ensayo

(Peptavlon) no es un péptido de origen natural, sino más bien es un análogo manufacturado que contiene la secuencia C-terminal biológicamente activo Trp-Met-Asp-Phe-NH2. La gastrina y la colecistoquinina (CCK) poseen una secuencia de pentapéptido carboxilo-terminal de idéntica (-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2). Dos clases principales de receptores de gastrina / CCK se han caracterizado: CCK1 (antes de CCK-A) y CCK2 (anteriormente CCKB o CCKB / gastrina). Receptores CCK1 son específicos para CCK, mientras que los receptores CCK2 reconocen tanto la CCK y la gastrina con alta afinidad. Receptores CCK2 se han identificado en las células ECL donde están acoplados a la activación de la fosfolipasa C y la liberación de calcio intracelular parietal humano y. Existe un debate sobre si la activación del receptor CCK2 célula parietal conduce a la secreción de ácido. Parece que las concentraciones intracelulares de AMPc deben primero estar por encima de un umbral antes de gastrina puede estimular directamente la célula parietal. Se piensa que la acción primaria de gastrina en la célula parietal puede ser para sensibilizar a otros secretagogos de cruz a través de la interacción de conversación / sinérgico entre las vías de señalización. La activación del receptor CCK2 en la célula ECL con la liberación de histamina se cree actualmente para ser la vía principal por la que la gastrina estimula la secreción de ácido (Figuras 3 y 4). La gastrina regula la secreción y síntesis de histamina en una forma bifásica. La primera fase consiste en la liberación de histamina almacenada. La segunda fase se refiere a la reposición de las reservas de histamina e implica un aumento en la actividad HDC seguido por un aumento en la transcripción de genes HDC. Receptor H2, HDC y receptores CCK2 eliminados manifiestan una disminución de la secreción de ácido, especialmente en respuesta a la gastrina.

ACh, GRP, secretina, Agonistas β2/β3 adrenérgicos, calcio, aminoácidos aromáticos, y las bebidas alcohólicas producidas por fermentación estimulan, mientras que la somatostatina, galanina, y la adenosina inhibe la secreción de gastrina. Además, por lo menos 2 vías de retroalimentación negativa, mediadas a través de la liberación de la somatostatina, regulan la secreción de gastrina. El primero es activado por la acidez luminal y, en ratas, implica neuronas sensoriales de CGRP (Figura 4). PH intragástrico bajo (alta acidez intragástrica) activa las neuronas CGRP que, a través de un reflejo axonal, estimulan la somatostatina y así inhiben la secreción de gastrina. Por el contrario, cuando se eleva el pH intragástrico (baja acidez intragástrica), por

ejemplo, por los medicamentos antisecretores tales como IBP o atrofia gástrica, la secreción de somatostatina se inhibe, y los pacientes desarrollan la hipergastrinemia. Hay algunas pruebas, en el ratón, que el sobrecrecimiento bacteriano inducido por hipoclorhidria también puede contribuir a la hipergastrinemia. La segunda vía de retroalimentación negativa implica una vía paracrina por el que la gastrina estimula directamente la somatostatina y por lo tanto atenúa su propia secreción (Figura 4).

La gastrina es también una hormona trófica. Receptores CCK2 se han localizado en la zona progenitoras en las glándulas oxínticas, y la hipergastrinemia crónica induce la proliferación de las células ECL y parietal directamente como indirectamente a través de la acción autocrina o paracrina de factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina, anfirregulina, factor de crecimiento transformante α, metaloproteinasas, y la regeneración de los islotes derivados 1. Las ratas prestados hipergastrinémicos con un IBP demostrar un aumento de 5 veces en el número de células ECL y un aumento de 1,5 veces en el número de células parietales. La gastrina actúa directamente sobre las células ECL para inducir hiperplasia, displasia, y, finalmente, la neoplasia (carcinoides). En contraste a los roedores, los seres humanos raramente desarrollan tumores carcinoides en respuesta a la hipergastrinemia a menos que otros factores están presentes, tales como la gastritis crónica atrófica o gastrinoma asociado con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1). En este último, los carcinoides se producen en 13% a 43 %. Dado que las células ECL contienen receptores de la somatostatina subtipo 2, gammagrafía con [111In-DTPA] octreótido es el método preferido de imágenes para detectar los tumores carcinoides con una sensibilidad global del 80% a 100%.

Figura 4. Modelo que ilustra la regulación neuronal, paracrina, y hormonal de la secreción de ácido gástrico. Fibras vagales eferentes sinapsis colinérgica con intramural gástrico (ACh) y peptidergico (péptido liberador de gastrina [GRP], péptido intestinal vasoactivo [VIP], y neuronas péptido activador adenilato-ciclasa la pituitaria PACAP []. En el fundus (mucosa oxíntica), las neuronas ACh estimula la secreción de ácido directamente a través de los receptores M3 en la célula parietal e indirectamente mediante la inhibición de la secreción de la somatostatina (SST), eliminando así la restricción sobre las células parietales y células enterocromafines que contiene histamina (ECL). En el antro (la mucosa pilórica), neuronas de ACh estimulan la secreción de gastrina directamente e indirectamente mediante la inhibición de la secreción de SST, este último por un efecto directo sobre la célula D y un efecto indirecto mediado por la inhibición de la secreción de péptido natriurético auricular (ANP) de células enterocromafines (CE células). Neuronas GRP, activados por la proteína intraluminal, también estimulan la secreción de gastrina. Neuronas VIP, que se activa por la distensión de grado bajo, estimulan la SST y por lo tanto inhiben la secreción de gastrina. Neuronas PACAP estimula SST, a través de comunicado de la ANP, y por lo tanto también inhiben la secreción de gastrina. Vías paracrinos de doble enlace, células que contienen SST-D de células parietales y de células ECL en el fundus. La histamina liberada de las células ECL actúa a través de receptores H3 para inhibir la secreción de SST. Esto sirve para acentuar la disminución en la secreción de SST inducida por estímulos colinérgicos y por lo tanto aumenta la secreción de ácido. En el antro, vías paracrinos doble enlace SST, células -D que contienen a las células de gastrina y las células de la CE. La liberación de ácido en el lumen del estómago restaura la secreción de SST, tanto en el fundus y antro; este último es mediada por la liberación del péptido relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP) de las neuronas sensoriales extrínsecos. La infección aguda con HP también activa las neuronas CGRP para estimular la SST y así inhibir la secreción de gastrina. En

los pacientes con úlcera duodenal con infección crónica por HP, el organismo o citocinas liberados del infiltrado inflamatorio inhiben SST y por lo tanto estimulan la secreción de gastrina (y ácido)

ACh

Los receptores muscarínicos en las células parietales son del subtipo M3. Al igual que los receptores CCK2, receptores M3 están acoplados a la activación de la fosfolipasa C con generación de trifosfato de inositol y la liberación de calcio intracelular (Figura 3). Las bebidas alcohólicas producidas por fermentación estimulan la secreción de ácido gástrico, y el efecto puede ser mediado a través de la activación de receptores M3 .ACh también estimula la secreción de ácido indirectamente mediante la activación de los receptores M2 y M4 en las células D acoplados a la inhibición de la secreción de somatostatina, eliminando de este modo el sistema de retención tónico ejercida por este péptido en células gastrina, ECL, y parietales (Figura 4).

La somatostatina

El principal inhibidor de la secreción de ácido es somatostatina. La somatostatina se sintetiza a partir de una molécula precursora ácido 92-amino preprosomatostatina que se procesa para producir la somatostatina-14 y la somatostatina-28. La somatostatina-14 se encuentra predominantemente en el estómago, los islotes pancreáticos, y las neuronas entéricas, mientras que la somatostatina-28 es la forma principal en el intestino delgado. En el estómago, las células de la somatostatina están estrechamente acopladas a sus células diana (por ejemplo, parietales, ECL, y células de gastrina), ya sea directamente a través de procesos citoplasmáticos o indirectamente a través de la circulación local. En la rata, perro, y humano, el correlato funcional de este acoplamiento anatómica es un sistema de retención tónico ejercida por la somatostatina sobre la secreción de ácido de la célula parietal, la secreción de histamina a partir de la célula ECL, y la secreción de gastrina de la célula G. La eliminación de este sistema de seguridad (es decir, desinhibición o eliminación de la influencia de un inhibidor), por la activación de las neuronas colinérgicas, es un importante mecanismo fisiológico para la estimulación de la secreción de ácido. En el estómago, se cree que las acciones de la somatostatina para ser mediada a través del receptor de la somatostatina subtipo 2. Gastrina, GRP, VIP, PACAP, Agonistas β2/β3 adrenérgicos, secretina, ANP, adrenomedulina, amilina, la adenosina, y CGRP estimulan, mientras que la ACh y el interferón-γ

inhiben la secreción de somatostatina. Como se mencionó anteriormente, un aumento de los actos de acidez luminales para atenuar la secreción de ácido a través de una vía que implica la liberación de la somatostatina en antro y del fundus. En el ratón, el cambio en la secreción de somatostatina es abarcado por la acidez luminal en el intervalo de pH 3 a pH 5, que está dentro del rango observado después de la ingestión de una comida.

Sustancias Varios

La mayoría de los estudios informan de que la grelina estimula la secreción de ácido, aunque un estudio informó de ningún efecto sobre la secreción basal y una disminución en la secreción de ácido estimulada por pentagastrina en ratas despiertas equipados con una fístula gástrica. El efecto estimulador de la grelina parece implicar la liberación del nervio vago y la histamina porque el efecto estimulador es abolida por vagotomía y se asocia con un aumento en HDC ARN mensajero. ANP, CCK, secretina, péptido similar al glucagón, péptido YY, adrenomedulina, amilina, neurotensina, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, la leptina, y el factor de crecimiento epidérmico estimulan la somatostatina y por lo tanto inhibir la secreción de ácido. CCK puede funcionar como un enterogastrone fisiológica, es decir, un factor intestinal responsable de la inhibición de la secreción de ácido inducida por la presencia de nutrientes en el intestino. La interleucina-1β y la serotonina inhibe la secreción de ácido.

H+ K+-ATPasa

La secreción de células parietales se incrementa por la activación de AMPc y-vías intracelulares dependientes de calcio de señalización que activan las proteínas quinasas aguas abajo, conduciendo en última instancia a la fusión y la activación de H+K+-ATPasa, la bomba de protones (Figura 3). Esta enzima, que se compone de 2 subunidades, cataliza el intercambio de electroneutro luminal K+ para H+ citoplásmico. El Subunidad α realiza las funciones catalíticas y de transporte de la enzima y también contiene secuencias responsables de la localización de la membrana apical. La Subunidad β, que está fuertemente glicosilada, protege la enzima de la degradación y es necesario para el tráfico desde y hacia la membrana plasmática. En el estado no estimulado en reposo, la actividad H+-K+-ATPasa se contiene predominantemente dentro túbulo-vesículas citoplasmáticas.

Después de la estimulación, estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática apical, dando lugar a extensas repliegues. Tras el cese de la secreción, el H+K+-ATPasa se recupera de la membrana apical, y el

compartimiento tubulovesicular se restablece. El mecanismo preciso regular la trata de personas no se conocen, pero los datos sugieren que se trata de los microfilamentos de actina, basada en pequeñas GTPasas, proteínas de acoplamiento / fusión, enlazadores citoesqueleto y clatrina.

IBP actuales (por ejemplo, omeprazol) constan de 2 restos heterocíclicos, una piridina y un anillo de bencimidazol, conectados por un grupo metilsulfinilo. Ellos son bases débiles (pKa 4-5) que están membrana permeable en forma nonprotonated y relativamente impermeables en la forma protonada. Como resultado, se acumulan en espacios ácidas con un pH? 4. El pKa de una molécula, que se basa en una escala logarítmica, se refiere al grado de disposición del compuesto de aceptar o donar un protón. Cuando un compuesto está en un entorno con un pH igual a su pKa, la mitad de las moléculas estarán protonados, y medio se nonprotonated. En la sangre (pH 7,4), los IBP son esencialmente nonprotonated y por lo tanto pasan fácilmente en y a través de las células (tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima, 2 horas;?? Vida media de eliminación, 1 hora). Sin embargo, cuando entran en el canalículo secretor de la célula parietal (pH? 1),? 99,9% de la PPI se convierte protonada y atrapado. IBP a continuación, se someten a una transposición química catalizada por ácido, probablemente a una sulfenamida o ácido sulfónico, que les permite inhibir H? K?-ATPasa mediante la formación de enlaces disulfuro covalentes con residuos de cisteína en la luminally expuesta?-Subunidad de la? K h? -ATPasa. Considerando que todos los IBP se unen a la cisteína 813, omeprazol también se une a la cisteína 892, lansoprazol a cisteína 321, y pantoprazol a cisteína 822. Debido a que sólo la H insertada? K?-ATPasa es susceptible de bloqueo por parte de los IBP y un ambiente ácido (pH? 4 ) es necesario para tanto la captura como la activación de la PPI, la potencia de los IBP se reduce cuando se administran durante el estado basal o cuando la secreción ácida es inhibited.Because mayoría de las bombas se insertan con el desayuno, se recomienda que los IBP pueden tomar una media hora a 1 hora antes de la primera comida. Si se necesita una mayor inhibición, una dosis adicional se debe tomar antes de la cena. El setenta por ciento de los médicos de atención primaria y el 20% de los gastroenterólogos prescriben IBP subóptima, ya sea a la hora de acostarse o no relacionados con la ingesta de alimentos; esta es la causa más común de insuficiencia PPI. Gastritis autoinmune es un trastorno inflamatorio de la mucosa oxíntica a menudo asociada con autoanticuerpos dirigidos contra células parietales H? K?-ATPasa, con la consiguiente pérdida de las células parietales. H? K?-ATPasa es un importante autoantígeno en un subconjunto de pacientes infectados con HP, y estos anticuerpos puede desempeñar un papel en el desarrollo posterior de la gastritis atrófica. Se postula que los anticuerpos se adquieren debido a mimetismo molecular entre HP lipopolisacárido y H? K?-ATPasa, ambos de los cuales contiene epítopos de Lewis. Es interesante señalar que una proporción de pacientes con úlcera duodenal, aproximadamente el 20%, también tienen

estos anticuerpos. Estos pacientes tienen más severa gastritis corporal, los niveles de gastrina mayores, y la disminución de las salidas de ácido pico en comparación con los pacientes con úlcera duodenal sin anticuerpos.

Canales apicales

La secreción de protones se produce en la célula parietal mediante el intercambio de H+ para K+ a través de la H+K+-ATPasa. A esto se suma la extrusión de Cl- a través de un canal de cloruro apical y K+ a través de un canal de potasio apical. Secreción de protones de las células parietales se deteriora por (1) eliminacion de KCNE2, un gen que codifica las subunidades de dominio transmembrana individuales que regulan la función de los canales de potasio dependientes de voltaje, y (2) la inhibición de la quística regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis, un canal de cloruro cAMP regulados presentes en las células parietales. Estos canales pueden proporcionar dianas para el desarrollo de nuevos fármacos antisecretores. Por ejemplo, AZD0865 (8 - [2,6 - dimetilbencilo) amino]-N-(2-hidroxietil) -2,3 dimetilimidazo [1,2 -?] Piridina-(6-carboxamida), un fármaco que inhibe H? K?-ATPasa por-potasio unión competitiva en o cerca del sitio de unión de potasio de la enzima, puede tener un inicio más rápido y una larga duración del efecto de los IBP y cura eficazmente esofagitis.

Respuesta integrada a una comida: Interaccion de los mecanismos neuronales, paracrina y hormonales

Los estímulos que se originan dentro y fuera del estómago convergen en neuronas eferentes gástricas que son los principales reguladores de la secreción de ácido. Las neuronas efectoras comprenden neuronas colinérgicas y 3 tipos de neuronas no colinérgicas: neuronas GRP, VIP, PACAP. Las neuronas actúan sobre las células diana directamente como indirectamente mediante la regulación de la liberación de la gastrina, la histamina, la somatostatina, y ANP (Figuras 2 y 4). Durante el estado basal, la secreción de ácido se mantiene a un nivel económicamente bajo por el sistema de retención inhibidora continua ejercida por la somatostatina sobre la célula G (gastrina) en el antro y en la ECL (histamina) y célula parietal (ácido) en el fundus / cuerpo . Durante la ingestión de la comida, la secreción máxima se puede lograr mediante la eliminación de la influencia inhibidora de la somatostatina mientras que al mismo tiempo la estimulación directa de ácido y la secreción de gastrina. Esto se logra, en gran parte, por la activación de las neuronas colinérgicas (Figura 4). La anticipación de una comida activa las neuronas centrales, cuya entrada se transmite a través del nervio vago a las neuronas colinérgicas intramuros gástricos. En el fundus / cuerpo, ACh, liberada por las neuronas colinérgicas, estimula la célula parietal directamente, así como indirectamente, mediante la

eliminación de la influencia paracrina inhibidora de la somatostatina en células parietales y ECL. El aumento resultante de la histamina estimula la secreción de ácido directamente a través de los receptores H2 de la célula parietal e indirectamente a través de los receptores de H3 que median la supresión de la secreción de somatostatina (Figura 4). Por lo tanto, la histamina, que actúa a través de receptores de H3, amplifica la capacidad de los secretagogos de estimular la secreción de ácido por la supresión de la secreción de somatostatina. El efecto neto de las neuronas colinérgicas es supresión de toda influencia inhibidora paracrina (es decir, somatostatina) y la mejora de las influencias paracrinas estimulantes (es decir, la histamina que actúa a través de receptores H2) sobre las células parietales. Hay algunas pruebas de que PACAP, un miembro de la superfamilia de glucagón / VIP de péptidos reguladores, puede participar en la regulación de la secreción de ácido, pero su papel fisiológico preciso en esta región del estómago es incierto. PACAP está presente en los nervios de la mucosa gástrica y es capaz de liberar histamina de las células ECL y somatostatina de células D. El efecto neto de PACAP exógena sobre la secreción de ácido se ha informado de que ya sea la estimulación o inhibición, dependiendo de las contribuciones relativas de histamina liberada y la somatostatina en cada preparación.

En el antro, las neuronas colinérgicas estimulan la secreción de gastrina tanto directa como indirectamente mediante la supresión de la secreción de la somatostatina (Figura 4). Esto se logra mediante un efecto inhibidor directo de la ACh sobre la secreción de somatostatina, así como un efecto indirecto inhibitoria mediada por la supresión de la secreción de ANP (Figura 4). En concentraciones fisiológicas, la gastrina estimula las células parietales indirectamente mediante la mejora de la secreción de la histamina. Además, la proteína activa las neuronas de GRP que estimulan la secreción de gastrina directamente (Figura 4). Como la comida vacía el estómago, un número de vías paracrinas y neuronales se activan para restaurar la influencia inhibidora de la somatostatina en el fundus / cuerpo y antro y por lo tanto, restringir la secreción de ácido (Figura 4). En primer lugar, una vía paracrina estimulante que une a las células de gastrina somatostatina antrales se activa que actúa para restaurar la secreción de somatostatina antral después de la liberación de gastrina. En segundo lugar, hay menos de activación de las neuronas colinérgicas por la anticipación de la comida, así como por la proteína y la distensión. En tercer lugar, a medida que disminuye la distensión, las neuronas se activan preferentemente VIP que estimulan la secreción de somatostatina. En cuarto lugar, como se pierde la capacidad de amortiguación de la comida, las células de la somatostatina antral y fúndica / cuerpo son expuestos a el efecto estimulador de ácido luminal. En quinto lugar, la amilina, liberado de las células D, estimula la secreción de somatostatina. El consiguiente aumento de la secreción de somatostatina antral y fúndica atenúa la gastrina y la secreción de ácido y finalmente restaura el estado interdigestiva basal. Este estado se

caracteriza por el sistema de retención continua ejercida sobre G (gastrina), ECL (histamina), y las células parietales (ácido) por las células de la somatostatina contiguos. Una disminución de este sistema de sujeción es suficiente para iniciar de nuevo la secreción de ácido.