congreso de cardiología 2018 4-congreso … · 60 años o más con hta e hvi, dsvi o ddvi,...

Congresode Cardiología 2018

Sociedad Guatemalteca de Cardiología

Guatemala, Guatemala, 4-6 Octubre 2018

Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientesel CICPara Vivir Más y Mejor

Internista y Cardiólogo

Director

. Centro de InvestigaciónCardiometabólica de Aguascalientes

. Corazón - Instituto de PrevenciónCardiovascular

Dr. Enrique C. Morales Villegas

Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientesel CICPara Vivir Más y Mejor

. PreámbuloEn el 2018 es factible erradicar a la DM2como un factor de riesgo cardiovascular.

el CICPara Vivir Más y Mejor

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes


Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. 2018. on line August 16


Swedish National Diabetes Register

1998-2012

. Muerte

. Infarto miocárdico

. Stroke

. Hospitalización por IC

96,673

DM2

5.7 años de seguimiento: 2013-2014

483,365

No DM2

. A1c: ≥< 7

. PA ≥< 140/80mmhg

. C-LDL ≥< 97mg/dl

. Tabaquismo si o no

- Albuminuria ≥< 30mg

96,673

DM2

483,365

No DM2




HR: 1.06: 1-1.12

Muerte

HR: 4.99: 3.43-7.27

HR: 1.00



HR: 0.84: 0.75-0.93

Infarto Miocárdico

HR: 7.69: 5.02-11.77

HR: 1.00



HR: 0.95: 0.84-1.07

Stroke

HR: 6.23: 3.22-12.05

HR: 1.00

La DM2 “per se” en control holístico de los factores de riesgo cardiovascular no incrementa la incidencia de eventos cardiovasculares aterosclerosos



Consultante, Conferencista e Investigador

Material Disponible en:

https://academiaelcic.com

Conflicto

. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C,I)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,CI)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


mailto:[email protected]

. Objetivo y Agenda



Analizar como en 10 años, el foco terapéutico en DM2 viró de uno

centrado en la glucemia hacia otro centrado en los eventos

cardiovasculares


Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientesel CICPara Vivir Más y Mejor

A1cInvalidez:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

2008

MA Rosiglitazona

Guía FDA 2008

ECVMorbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico

. ↓ Infarto cerebral

. ↓ Muerte cardiovascular

2018

EMPA-REG 2015

LEADER 2016

SUSTAIN 6 2017CANVAS 2017

. El Inicio

. La Evidencia - LEADER

. El Aprendizaje



. El InicioMetanálisis 2007 y la Guía FDA 2008



Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471el CICPara Vivir Más y Mejor

1.3Rosiglitazona vs placebo o comparador activo

H.R 1.43: 1.03-1.98

…the ultimate value of antidiabetic therapy is the reduction of

the complications of diabetes, not improvement in a

laboratory measure of glycemic control -A1c-…

Steven E Nissen

Cardiólogo

1.8


1

Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceC

omplianceRegulatoryInformation/Guidances/uc

m071627.pdf8 páginas


…ya que has demostrado en estudios de

fase II y III que tu fármaco/biológico es

eficaz para el control de la hiperglucemia

…ahora demuestra que tu fármaco,

cardiovascularmente, al menos es tan

seguro como el placebo…

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation

and Research -CDER-. December 2008 el CIC

Para Vivir Más y Mejor

Selección. DM2 +

. ECA o FRCV

SOC

A1c <7% con ∆ <0.3% entre

ambos brazos de tratamiento

SOC + Placebo

SOC + Activo

Fármaco o Biológico

Placebo


SOC: Standar of Care

MACE: Mayor Adverse Cardiovascular Events

MACE

Comité. Muerte CV

. Infarto car

. Infarto cer

MACE


and Research -CDER-. December 2008

Riesgo de MACE vs con placebo-comparador

1.3 1.81.0


Inferior en fase pre-aprobatoria: LSIC >1.8

No inferior en fase pre-aprobatoria: LSIC <1.8

Inferior en fase aprobatoria: LSIC >1.3

No inferior en fase aprobatoria: LSIC <1.3

Superior en fase aprobatoria: LSIC <1



. La Evidencia10 CVOTs y 96,689 Individuos en 5 Años



. SAVOR-TIMI 53: Saxagliptina

. EXAMINE: Alogliptina

. TECOS: Sitagliptina

. ELIXA: Lixisenatide

. EMPA-REG: Empagliflozina

. LEADER: Liraglutide

. SUSTAIN-6: Semaglutide

. EXCSEL: Exenatide

. CANVAS: Canagliflozina

. HARMONY: Albiglutide




20

13

SA

VO

R-T

IMI

53

Sa

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20

15

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17

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20

17

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20

16

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20

17

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13

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20

15

TE

CO

S

Sit

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tin

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96,689 individuos incluidos en 10 RCT en 5 años

La Nueva Era de los “anti-diabéticos”Cardiovascularmente seguro

Cardiovascularmente protector

Enrique Morales-Villegas and Benjamin M Scirica. SF J Diabetes and Endocrinology 2017; 1:2

Del Prato. EASD 2018, Berlín, 02 Octubre 2018

20

18

HA

RM

ON

Y

Alb

iglu

tid

e

0.7

Better than placebo Non Inferior

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3Inferior

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Saxagliptin

Alogliptin

1.0: 0.89-1.12

0.96: 0.76-1.16

0.98: 0.89-1.09Sitagliptin

el CICPara Vivir Más y Mejor Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2

Lixisenatide

Liraglutide 0.87: 0.78-0.97

1.02: 0.89-1.17

0.91: 0.83-1.00Exenatide

0.74: 0.58-0.95Semaglutide

Empagliflozin

Canagliflozin 0.86: 0.75-0.97

0.86: 0.77-0.99

2013 a 2017 en 1 imagen

Albiglutide 0.78: 0.63-90

. LEADER trialEficacia y Seguridad de Liraglutide



Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016el CICPara Vivir Más y Mejor

Liraglutide y Desenlaces Cardiovasculares en Diabetes

Mellitus Tipo 2

Steven P Marso, Gilbert Daniels, Kirstine Brown-Frandsen y Cols

N Engl J Med 2016. Published on line Junio 13

University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas

Steven P Marso

Cardiólogo


FundamentoDiseño de no inferioridad vs placebo para el objetivo primario


Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016

Demostrar que no existe un exceso de riesgo del MACE compuesto -muerte cardiovascular, infartomiocárdico o stroke- con Liraglutide comparadocon placebo cuando se suma al tratamiento “SOC” de individuos con DM2 + Riesgo Alto de o Enfermedad Cardiovascular Aterosclerosa -ECA-



Riesgo de MACE vs con placebo-comparador

1.3 1.81.0


U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation


No inferior en fase aprobatoria: LSIC <1.3

Superior en fase aprobatoria: LSIC <1

Población y DiseñoRCT en Individuos con DM2 + Riesgo Alto de ECA o ECA



. Hombre o mujer con DM2

. Terapia óptima para DM2*

. A1c ≥7%

. Riesgo cardiovascular alto** o

. Enfermedad cardiovascular***

. Terapia óptima para FRCV-ECATratamiento permitido: Cualquier terapia, excepto A-GLP1, I-DDP4, Pramlintide o Insulina rápida *

60 años o más con HTA e HVI, DSVI o DDVI, albuminuria y/o ITB <0.9 **

50 años o más con ECoA, ECeA, EAP, IRC III-V y/o ICC II-II, excepto eventos ocurridos 14 días antes de la selección ***



Resultados9,340 individuos aleatorizados 1:1 Liraglutide vs placebo



Selección. DM2 +

. ECA o FRCV

9,340

Seguimiento promedio 42 meses

o tres años y medio

4,672 Placebo

4,668 Liraglutide

Liraglutide hasta 1.8mg/día SC

Placebo


09 2010/04 2012

410 sitios en 32 países incluyendo México

MACE

Comité. Muerte CV

. Infarto car

. Infarto cer

MACE

Objetivo primarioMuerte cardiovascular-Infarto Miocárdico-Stroke



Selección. DM2 +

. ECA o RCV

9,340

Seguimiento promedio 42

meses o tres años y medio

4,672 Placebo

4,668 Liraglutide

Liraglutide hasta 1.8mg/día SC

Placebo


09 2010/04 2012

410 sitios en 32 países incluyendo México

694

Comité. Muerte CV

. Infarto car

. Infarto cer

608


1.9

13.0 608/4668

14.9694/4672

Tx promedio 3.5 años

MACE anualizado 4.25%

p <0.001 no inferioridad

p 0.01 superioridad

RRR 13%

RRA 1.9%

NNT 52/3.5 años de tx

Liraglutide

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

12.0%

14.0%


Punto Primario Compuesto


0.7

Superior a placebo

H.R LEADER 0.87: I.C 0.78-0.97

No Inferior

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Inferior

0.60.5 1.4 1.5 1.6



Objetivo primarioMuerte Cardiovascular-Infarto Miocárdico-Stroke

Superó la regla FDA o HR 0.87 0.97

. Ahora demuéstrame que Liraglutide, al

menos es tan seguro como el placebo…



1.3

4.76.0

P: 0.007

RRR 22%

RRA 1.3%

NNT 76/3.5 años de tx

Liraglutide

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%


Muerte Cardiovascular


6.06.8

P: 0.11

Liraglutide

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%


Infarto Miocárdico

3.43.8

P: 0.30

Stroke


4.75.3

P: 0.14

Liraglutide

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%


H. Insuficiencia Cardiaca



Liraglutide por primera vez entre

los A-GLP1 demostró prevención

cardiovascular con reducción

significativa del MACE compuesto y de

Muerte Cardiovascular

LEADER. Conclusión


. El Aprendizaje3 Lecciones y sus Implicaciones




El control de un subrogado bioquímico

-A1c- no garantiza la reducción de la

morbi-mortalidad cardiovascular

Lección 1: Adios al Glucocentrismo


1.3Rosiglitazona vs placebo-comparador activo

H.R 1.43: 1.03-1.98

…the ultimate value of antidiabetic therapy is the reduction of

the complications of diabetes, not improvement in a

laboratory measure of glycemic control -A1c-…

Steven E Nissen

Cardiólogo

1.8


1



Entre los A-GLP1 el efecto de clase no

existe. La evidencia muestra que las

moléculas de una “misma clase” tienen

un impacto diferente en los desenlaces

cardiovasculares

Lección 2: El efecto de clase no existe

Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2

0.7

Better than placebo Non Inferior

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Inferior

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Lixisenatide

Liraglutide 0.87: 0.78-0.97

1.02: 0.89-1.17

0.91: 0.83-1.00Exenatide

0.74: 0.58-0.95Semaglutide



ELIXA, LEADER, SUSTAIN 6 y EXSCEL en una imagen


Hoy contamos con fármacos

normoglucemiantes, seguros y eficaces

-Liraglutide y Empagliflozina- en la

reducción de eventos cardiovasculares

Lección 3: La personalización en DM2



Hasta hoy la evidencia sugiere que

Liraglutide reduce la mortalidad y la

morbilidad cardiovascular con un perfil

cronológico y por mecanismos

anti-aterorombóticos.

Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870

Latencia

Terapéutica

Po

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Año 1 Año 2 Año 3 Año 4

Placebo

Liraglutide

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Agonista GLP-1R

GLP-1R

PáncreasEfecto insulinotrópico

GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)

CorazónEfectos trans-receptor o intracelular

. ↓ ROS

. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36

Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos

. ↑ VO2 max

. ↓ BNP

Crono e inotropismo

EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular

. ↑ CEP

. ↑ eNOS y ON

. ↓ Endotelina-1

Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1

Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta

Anti-adhesión/agregación


DM2 + ECA. El Presente -evidencia-


ECA

+

DM1-2

Liraglutide

SICA

ECA estable

ECA inestable

Micro-Troponinas >LSN

Perfil LEADER


Riesgo Genético/Epigenético - Continuo Cardiovascular - IC e Muerte Cardiovascular

DM2 + ECA. El Futuro


ECA

+

DM1-2

Semaglutide oral

SICA

ECA estable

ECA inestable

Micro-Troponinas >LSN

Perfil LEADER

Perfil SUSTAIN 6


Riesgo Genético/Epigenético - Continuo Cardiovascular - IC e Muerte Cardiovascular

. ConcluyoExiste un nuevo integrante en elarsenal cardiológico en ECA-DM2




Linqvay I and Leiter LA. Circulation. May 22 2018; 137:2200-2202

Aspirina I-SRA-SNS

Estatina Liraglutide

La Cardiología ya integró a Liraglutide como una molécula de prevención cardiovascular y Tu…



El material de esta charla está disponible en:

https://academiaelcic.com

Gracias


https://academiaelcic.com/

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