conferencias y debates en cienciasaún despierta importantes incógnitas, como el hecho de que se...
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ciclo deconferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUP
El campo de la diabetes es muy amplio, pues diversos órganos tienen diferentes
funciones en el control metabólico. No sólo el páncreas y el tejido adiposo regulan
el metabolismo, sino que también el músculo, el cerebro y el hígado tienen papeles
cruciales en esta patología, por lo que es necesario tener una visión holística sobre el
síndrome metabólico.
En la actualidad, un 25% de la población mayor de 20 años padece síndrome
metabólico, pero el perfil de edad media de estos pacientes ha disminuido de
forma dramática en los últimos años. ¿Se mantendrá esta tendencia en el futuro?
¿Son eficaces los tratamientos actuales? ¿Se están investigando nuevas dianas
terapéuticas?
The field of diabetes is very broad, as different organs have different functions in the metabolic control. Not only the pancreas and adipose tissue regulate metabolism, but also muscle, brain and liver have crucial roles in this disease, so it is necessary to take a holistic view on the metabolic syndrome.
At present, 25% of the population over 20 years is suffering from metabolic syndrome, but the average age profile of these patients has decreased dramatically in recent years. Will this trend continue in the future? How effective are the current treatments? Are new therapeutic targets being investigated?
Diabetes mellitus tipo 2 / Type 2 diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo 2TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Control metabólico en los tejidos
TISSUE METABOLIC CONTROL
ciclo deconferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUP
Madrid, 6 de febrero de 2014
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
C/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
DIABETES MELLITUS TIPO 2
TYPE 2 DIABETES MELLITUSControl metabólico en los tejidos
Metabolic control in tissues
© 2014 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.
C/ Capitán Haya 1, edificio Eurocentro, 9º
28010 Madrid (España)
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3
Diabetes Mellitus tipo 2presentaciónFederico Mayor Zaragoza ___________________________________________________________ 7José María Medina ________________________________________________________________ 8Javier Cazaña Aguilar ______________________________________________________________ 9
introducciónJuan Carlos López _______________________________________________________________ 13
conferenciasLa inflamación como objetivo en el tratamiento de la diabetes tipo 2Marc Y. Donath _________________________________________________________________ 17
Nuevas terapias para diabetes y obesidadMatthias Tschöp _________________________________________________________________ 25
La grasa marrón humana en el punto de miraBarbara Cannon _________________________________________________________________ 33
debateJuan Carlos López, Marc Y. Donath, Matthias Tschöp y Barbara Cannon _________________________ 41
Type 2 Diabetes MellituspresentationFederico Mayor Zaragoza __________________________________________________________ 53José María Medina _______________________________________________________________ 54Javier Cazaña Aguilar _____________________________________________________________ 55
introductionJuan Carlos López _______________________________________________________________ 59
lecturesTargeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes Marc Y. Donath _________________________________________________________________ 63
Novel therapies for diabetes and obesityMatthias Tschöp _________________________________________________________________ 71
Human brown fat is on fire Barbara Cannon _________________________________________________________________ 79
discussionJuan Carlos López, Marc Y. Donath, Matthias Tschöp and Barbara Cannon _______________________ 87
ÍNDICE
5
Dia
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es m
ellit
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o 2
pre
senta
ció
n
José María Medina
Miembro del Consejo Científico de la
Fundación Ramón Areces
Javier Cazaña Aguilar
Director General de
Nature Publishing Group Iberoamérica
Federico Mayor Zaragoza
Presidente del Consejo Científico
de la Fundación Ramón Areces
7
P or sexto año consecutivo celebramos un ciclo de Conferencias y Debates en
Ciencias de la Fundación Ramón Areces en colaboración con Nature Publishing
Group Iberoamérica. Como en las cinco ediciones anteriores, el tema abordado,
la Diabetes mellitus tipo 2, representa un problema de salud prevalente e importante.
Enfermedades como ésta han sido una preocupación constante de nuestra institu-
ción, la cual, desde sus orígenes, y por expreso deseo de D. Ramón Areces, debía favore-
cer la investigación científica para que el conocimiento pudiera aplicarse para “paliar o
evitar el sufrimiento humano”. De esta manera, buena parte de las ayudas que concede
la Fundación Ramón Areces van dirigidas a la biomedicina, sin duda alguna el capítulo
más importante de las acciones que se llevan a cabo en el ámbito de las Ciencias de la
Vida y de la Materia.
Constituye una satisfacción para la Fundación Ramón Areces acoger una nueva edi-
ción de este Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias por el alto nivel científico y el gran
interés que ha despertado gracias al prestigio y la calidad de los ponentes. Nuestro agra-
decimiento más sincero a los conferenciantes y a los profesionales de Nature Publishing
Group, en especial al Dr. Juan Carlos López, editor de Nature Medicine, y D. Javier Cazaña,
director de Nature Publishing Group Iberoamérica, por facilitar la organización de esta
jornada y conseguir su máxima difusión.
Federico Mayor Zaragoza
Presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces
Presentación
DIABETES MELITUS TIPO 2
E n la cuarta edición del Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias celebrado en
2012 y dedicada a las enfermedades autoinmunes, el profesor Peakman del
King’s College de Londres impartió una excelente conferencia relativa a la etio-
logía molecular y los nuevos tratamientos de la diabetes mellitus tipo 1. En su interven-
ción resumió las principales ideas publicadas en una revisión reciente de Nature Medicine
sobre los nuevos tratamientos, aquellos que podríamos calificar como “autovacunas” des-
tinadas a vencer definitivamente esta enfermedad.
Tanto la Fundación Ramón Areces como Nature Publishing Group Iberoamérica con-
sideramos la necesidad de ampliar y extender nuestra atención en este campo, aproxi-
mándonos en esta ocasión a la diabetes mellitus tipo 2. La razón es bien sencilla: esta
enfermedad la padece aproximadamente el 5% de la población mundial. Es, por tanto, la
enfermedad metabólica de origen genético más frecuente en el mundo. Si a esto añadimos
la nueva clasificación que incluye, junto a la diabetes, otros trastornos que componen el
“síndrome metabólico”, podemos considerar que se trata, desde el punto de vista social, de
una de las enfermedades más importantes presentes en nuestra vida cotidiana.
El objetivo de esta jornada ha sido contar con las aproximaciones científicas y clínicas
más sobresalientes en el abordaje de la diabetes tipo 2, una enfermedad bastante más be-
nigna que la diabetes tipo 1, pero que padecen muchas más personas y que, sobre todo,
aún despierta importantes incógnitas, como el hecho de que se desconozca al día de hoy
su etiología molecular. Aunque en los últimos años se ha registrado un gran avance acer-
ca de los péptidos intestinales y su función en la secreción de la insulina, aún estamos
lejos de saber cómo surge y se desarrolla la enfermedad, y eso se debe a que se trata de un
trastorno complejo y multifactorial, en el que no solamente interviene el páncreas, sino
también los tejidos centrales y periféricos.
Partiendo de esta realidad, en esta jornada se pasa revista a aquellos tejidos implica-
dos en la enfermedad que, junto con el páncreas, desempañan una función decisiva en el
desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. Asimismo, se muestran los progresos alcanzados
en el tratamiento de la enfermedad, a la vez que se avanzan algunas soluciones clínicas de
enorme interés y que despiertan grandes expectativas dentro de la comunidad científica.
La Fundación Ramón Areces y Nature Publishing Group Iberoamérica han hecho
un esfuerzo enorme por aproximarse a un tema de absoluta actualidad y gran interés
sociológico, contando para ello con conferenciantes de referencia mundial y líderes en
sus respectivos campos de investigación.
José María Medina
Miembro del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces
9
Presentación
S egún el último informe publicado por la Organización Mundial de la Salud
(OMS), casi un 10% de la población adulta padece diabetes, una enfermedad de-
terminada por una concentración de glucosa en sangre en ayunas igual o mayor
a 126 mg/dl. El aumento del riesgo de padecer cardiopatías y accidentes cerebrovascu-
lares son tan sólo algunas de las consecuencias derivadas de la presencia de la diabetes,
entre las que también se incluyen la insuficiencia renal, la deficiencia visual, la ceguera, la
amputación de las extremidades inferiores y otras muchas.
Durante los últimos años, Europa está experimentando un aumento significativo de
la tasa de prevalencia de diabetes, llegando algunos de sus países a superar el 12% de la
población adulta afectada por esta patología.
La diabetes mellitus tipo 2 representa el 90% de los casos totales de diabetes a nivel
mundial. Se trata de una patología que, en gran medida, es posible prevenir, ya que el riesgo
de la resistencia a la insulina se ve aumentado por el exceso de peso, la falta de actividad y
la alta ingesta de las grasas saturadas; sin embargo, también su desarrollo está asociado con
otros factores, como el grupo étnico, los factores socioeconómicos y las vivencias de los
primeros años de la vida. La alta prevalencia y el porcentaje de la población afectada por
diabetes tipo 2 han ocasionado que su prevención y su tratamiento se conviertan en una de
las prioridades de la mayoría de los sistemas sanitarios del mundo.
En esta nueva edición del ciclo de conferencias y debates volvemos a abordar un tema
con gran interés para la ciencia y con mucha repercusión para la sociedad, por el gran nivel
de incidencia que tiene esta patología. Éste es el sexto año consecutivo que el acuerdo de la
Fundación Ramón Areces y Nature Publishing Group Iberoamérica ha permitido llevar a
cabo este acto, en el que participan algunos de los expertos internacionales con más pres-
tigio en esta área.
En esta ocasión, participan como ponentes los profesores Marc Donath, del Hospital
Universitario de Basilea, Matthias Tschöp, de la Universidad Técnica de Múnich, y Barbara
Cannon, de la Universidad de Estocolmo. Finalmente, y por un problema climatológico
imprevisto, no ha podido contarse con la aportación del Dr. Pere Puigserver, profesor de
bilogía celular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, Boston (EE. UU.).
La presentación de este año nuevamente corre a cargo del Dr. Juan Carlos López, editor
jefe de Nature Medicine, la revista con mayor Factor de Impacto dentro de su categoría.
Al igual que en años anteriores, me gustaría agradecer a la Fundación Ramón Are-
ces, representada aquí por los Dres. Federico Mayor Zaragoza y José María Medina, la
apuesta por este acuerdo de colaboración entre ambas sociedades, agradeciendo también
al director, al equipo de comunicación y a todo el Consejo Científico de la Fundación la
labor que desempeñan para el correcto desarrollo de estos ciclos de conferencias.
Javier Cazaña Aguilar
Director General de Nature Publishing Group Iberoamérica
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intr
oducció
n
Juan Carlos López
Editor de Nature MedicineLicenciado en Investigación biomédica por la
Universidad Nacional Autónoma de México, ob-
tuvo el doctorado en neurobiología y conducta
en Columbia University (Nueva York), donde se
dedicó al estudio de los mecanismos celulares y
moleculares de formas simples de memoria, en el
laboratorio de Eric Kandel. Antes de introducirse
en el mundo editorial, Juan Carlos trabajó en el
Instituto Cajal (CSIC, Madrid), estudiando aspec-
tos funcionales de la neurotransmisión inhibito-
ria. En noviembre de 1999 fue galardonado con
el premio europeo de divulgación científica “Es-
tudi General” por su libro El Taller de la Memoria.
Actualmente es editor jefe de la revista Nature
Medicine y previamente lo fue de Nature Reviews
Neuroscience.
13
E l campo de la diabetes es muy amplio, ya que
diversos órganos tienen diferentes funciones
en el control metabólico. No sólo el páncreas y
el tejido adiposo regulan el metabolismo, sino que tam-
bién el músculo, el cerebro y el hígado tienen funciones
cruciales en esta patología, por lo que es necesario tener
una visión holística sobre el síndrome metabólico.
En la actualidad, el 25% de la población mayor de
20 años padece síndrome metabólico, pero el perfil de
edad media de estos pacientes ha disminuido de for-
ma drástica en los últimos años. ¿Se mantendrá esta
tendencia en el futuro? ¿Son eficaces los tratamientos
actuales? ¿Se están investigando nuevas dianas tera-
péuticas?
Muchas de estas dudas se responderán a lo largo de
esta reunión, un encuentro en el que se aborda una en-
fermedad muy seria pero que para mí, desde el punto de
vista intelectual, resulta un problema muy interesante.
Durante mucho tiempo lo único que se podía hacer en
relación con la diabetes era actuar sobre aspectos muy
limitados y sobre trastornos puntuales relacionados con
la resistencia insulínica y el hígado. Se sabía que había
problemas con las grasas, pero no cómo afectaban estos
trastornos al origen y desarrollo de la diabetes.
Los últimos diez años han sido cruciales para la
comprensión de la diabetes. Ahora sabemos que es
una enfermedad mucho más complicada de lo que se
pensaba: el cerebro desempeña una función crucial,
el músculo también tiene un papel fundamental y el
sistema inmune parece ser muy importante; además,
sabemos mucho más sobre el tejido adiposo y cómo
contribuye a la diabetes, al igual que cómo podemos
combatir la enfermedad. Todos estos hallazgos han
sido progresivos y revolucionarios, y parece que cada
semana aprendemos más sobre la interacción entre los
diferentes órganos y cómo su disfunción provoca la
patología.
Ésta es la parte buena, que cada vez sabemos más
sobre la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Lo malo es que
cuanto más sabemos, más difícil es desarrollar nuevas
terapias, porque es muy complicado atacar al mismo
tiempo todos los frentes que dan origen a este trastorno
o que interfieren en su desarrollo. No sabemos si al ata-
car un objetivo concreto, una diana específica, vamos a
tener un efecto terapéutico global.
Por otro lado, es muy difícil conseguir un control
adecuado de la enfermedad, puesto que es una pato-
logía crónica. Resulta complicado encontrar un trata-
miento que sea seguro y que se pueda tomar todos los
días durante el resto de la vida sin que se desencade-
nen efectos secundarios. Por eso, la aprobación de cada
Introducción
“El 25% de la población mayor de 20 años padece síndrome metabólico, pero el perfil de edad media de estos pacientes ha disminuido de forma drástica en los últimos años.”
DIABETES MELITUS TIPO 2
nuevo fármaco para la diabetes está siempre sometida a
mucha presión.
Sin embargo, tenemos margen para el optimismo, más
aún cuando contamos en este foro con tres expertos inter-
nacionales que van a resolver muchos de estos problemas:
los profesores Marc Donath, Matthias Tschöp y Barbara
Cannon. Estoy convencido que cualquier día obtendremos
una terapia eficaz y segura frente a la diabetes gracias, en
gran parte, a la contribución de estos tres destacados inves-
tigadores clínicos.
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confe
rencia
sLa inflamación como objetivo en el tratamiento de la diabetes tipo 2
Marc Y. Donath
Catedrático y jefe del Departamento de Endocrinología, Diabetes y
Metabolismo del Hospital Universitario de Basilea, Suiza
Nuevas terapias para diabetes y obesidad
Matthias Tschöp
Director del Instituto Helmholtz para la Diabetes y la Obesidad, jefe del
Departamento de Enfermedades Metabólicas y catedrático de Medicina
de la Universidad Técnica de Munich, Alemania
La grasa marrón humana en el punto de mira
Barbara Cannon
Catedrática de Fisiología y directora del Instituto Wenner-Gren,
Universidad de Estocolmo, Suecia
17
E n los últimos años se han registrado avances
significativos en el campo de la diabetes melli-
tus, una enfermedad que afecta a millones de
personas en todo el mundo y cuya prevalencia experi-
menta un crecimiento exponencial.
En este ámbito se han ido acumulando progresiva-
mente nuevos conocimientos, muchos de ellos ya clá-
sicos pero que aún no se han aplicado totalmente en la
práctica clínica. Así, por ejemplo, se sabe desde hace
años la función esencial que desempeñan las células β
en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2); se trata de células
pancreáticas localizadas en los islotes de Langerhans,
que sintetizan y segregan la insulina, la hormona que
controla los niveles de glucosa en la sangre.
El Dr. Marc Y. Donath resumió algunos aspectos
clave para el desarrollo de nuevos fármacos para la
DM2 basados en la modulación de la inflamación y
del sistema inmune. Este experto es pionero en el uso
terapéutico de la inhibición de la interleucina 1 (IL-1)
en pacientes con DM2 y es el investigador principal de
estudios pivotales publicados en las principales revistas
de medicina de todo el mundo.
Una enfermedad dinámicaEn la DM2 se produce una disminución de la acción de
la insulina, con una alteración de la función de la cé-
lula β que inicialmente es capaz de responder con un
aumento de la producción de insulina (de ahí que sus
niveles estén elevados o normales, con el fin de com-
La inflamación como objetivo en el tratamiento de la diabetes tipo 2Marc Y. Donath
Catedrático y jefe del Departamento de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo del Hospital
Universitario de Basilea, Suiza
pensar el déficit de su acción), pero posteriormente, y si
el trastorno continúa, la producción de insulina termi-
nado siendo insuficiente.
Junto a la alternación de las células β, la resistencia
a la insulina es otro rasgo característico de la diabetes.
Se trata, como lo definió el Dr. Donath, “de un proceso
que supone que con la misma cantidad de glucosa se re-
quiera más insulina para producir la absorción tisular”.
Durante muchos años, la resistencia a la insulina se ha
considerado sinónimo de DM2.
La resistencia insulínica es un trastorno muy común
y extendido por todo el mundo, con millones de perso-
nas afectadas. Existen múltiples condiciones patológi-
cas comórbidas que se asocian con este trastorno insu-
línico, como la obesidad. Posiblemente, como estimó el
ponente, “no es exagerado decir que en una población
como la española por lo menos el 50% de los adultos
son resistentes a la insulina”. A pesar de que la diabetes
Reseña biográfica
Catedrático y jefe del depar-tamento de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo del Hospital Universitario de Ba-silea, Suiza, Marc Y. Donath es pionero en el uso terapéuti-co de la inhibición de la IL-1 en pacientes con diabetes tipo 2 y es el investigador principal en estudios pivotales publicados en las principales revistas de medicina de todo el mundo.
Marc Y. Donath
DIABETES MELITUS TIPO 2
es una enfermedad extendida, no alcanza estas elevadas
tasas de prevalencia. El motivo es, a juicio del experto
suizo, “la adaptación de la célula β que produce insulina,
un hecho obviado durante muchos años”; y es que, ase-
guró, “estas células tienen una tremenda capacidad para
adaptarse: pueden aumentar su masa y su producción
de insulina, lo que permite en muchos casos superar el
problema de la resistencia insulínica. Si fracasan estas
células en el desarrollo de esta labor crucial, y en lugar
de aumentar su funcionalidad y su masa llegan a morir
por un proceso de apoptosis, se origina la diabetes”.
La DM2 es una enfermedad progresiva, distinguién-
dose en su desarrollo diferentes estadios que van desde
la prediabetes hasta la diabetes establecida, en la que
existe una dependencia total a la administración exó-
gena de insulina. El dinamismo de la diabetes se debe,
fundamentalmente, a los cambios que van sufriendo las
células productoras de insulina, mientras que la resis-
tencia insulínica en el mismo individuo es relativamen-
te constante en el tiempo.
¿Por qué fracasan las células productoras de insulina?El grupo de trabajo del Dr. Marc Donath ha llevado a
cabo en los últimos años una intensa y extensa activi-
dad investigadora, con numerosos ensayos preclíni-
cos, enfocada a encontrar las principales causas que
explicarían por qué fracasan las células productoras de
insulina. Fruto de estos trabajos no sólo se ha podido
profundizar en el análisis de estos factores precipitantes,
sino que también se ha estudiado el posterior efecto in-
flamatorio derivado de este fracaso celular.
En un primer momento se trató de investigar cómo
fallan las células β y se encontró que los nutrientes pue-
den estar implicados directamente en la producción de
la muerte de estas células (por medio de una muerte ce-
lular apoptótica programada). Posteriormente se quiso
entender por qué la glucosa inducía la apoptosis en las
células β y por qué se originaba una glucotoxicidad (si la
célula β estaba expuesta a altos niveles de glucosa dejaba
de producir insulina). Como principales observaciones
derivadas de esta investigación, se evidenció que cuanto
mayor era la exposición a la glucosa (bajo una situación
de estrés metabólico) más se elevaba la producción de
la citocina IL-1β; tras efectuarse pruebas funcionales in
vivo, se descartó la posibilidad de que este efecto guar-
dase relación con la ósmosis.
Estos hallazgos no fueron aceptados inicialmente
por parte de la comunidad científica, puesto que era es-
céptica sobre la posibilidad de que un cambio metabó-
lico produjese un fenómeno inmunológico en el área de
los islotes pancreáticos, que era dominio habitual de la
diabetes 1, pero no de la DM2.
A pesar de estas reticencias, y según explicó el
Dr. Donath, “seguimos esta línea de investigación y
pudimos comprobar que no eran tan sólo algunas las
citocinas implicadas en este proceso, sino que se des-
encadenaba un proceso inflamatorio muy importante
en los islotes pancreáticos”. Previamente, ya se sabía
que dentro de los islotes de Langerhans de los pacientes
con DM2 existen las áreas blancas, que muestran una
fibrosis amiloide, un trastorno que se puede interpretar
como la fase final de un proceso inflamatorio crónico.
De hecho, esta evidencia debería haber dado lugar, se-
gún lo expresó el conferenciante, “a anticipar muchos
años antes la hipótesis de que detrás de la DM2 se es-
conde un proceso inflamatorio crónico”.
Para tratar de corroborar esta idea, el grupo de in-
vestigación del Dr. Donath puso en marcha un estudio
para evaluar con más detalle la posible existencia de in-
flamación crónica en los islotes pancreáticos inducida
“Determinar el papel del inflamasoma es crucial para el desarrollo de terapias apropiadas frente a los procesos inflamatorios.”
19
La inflamación como objetivo en el tratamiento de la diabetes tipo 2 | Marc Y. Donath
por estrés metabólico. Así, se identificó el denominado
inflamasoma, un conjunto de proteínas citoplasmáticas
que se mostró como un buen sensor del sistema inmu-
nológico ante cambios importantes o situaciones de es-
trés metabólico.
La señalización de la IL-1 está controlada por este
inflamasoma, el cual favorece la maduración y secreción
de citocinas proinflamatorias como la IL-1β y la IL-18.
El inflamasoma relacionado con la criopirina o NLRP3
(receptor 3 de los nucleótidos ricos en leucina que con-
tienen pirina) es el mejor estudiado hasta la fecha. El
NLRP3 puede ser activado por diversos agentes, tales
como microorganismos patógenos, ATP extracelular,
sílice, asbesto inhalado, factores de estrés y, de forma
exógena, por cristales de urato monosódico.
Estas señales de estímulo entran en los monocitos
y macrófagos activando el NLRP3, que se despliega y
ensambla con otros componentes proteicos del infla-
masoma. Esta oligomerización induce la escisión de
la procaspasa 1 para formar la caspasa 1 activa, que a
su vez escinde a la proIL-1β para producir IL-1β, que
es liberada. La IL-1β es una citocina proinflamatoria
que se produce principalmente en las células mieloi-
des y que tiene efectos pleiotrópicos. Su síntesis y li-
beración está regulada por el antagonista del receptor
IL-1 (IL-1Ra), un antagonista de la IL-1β y la IL-1β.
La unión de la IL-1β a su receptor de tipo I (IL-1RI)
conduce a la señalización intracelular y a la trans-
cripción de otros genes proinflamatorios, de ahí que
la desregulación de la producción de IL-1b conlleve
consecuencias patológicas. La IL-1β actúa como un
mediador de la respuesta inmune periférica durante
la infección y la inflamación. La IL-1β liberada de la
célula provoca numerosas respuestas inflamatorias.
La definición del inflamasoma, sus características
estructurales y funcionales han permitido asociar
mutaciones en genes de proteínas NLR particulares
a desórdenes inflamatorios humanos como el vitíligo
(mutación en el gen NPL1), el síndrome de Muckle-
Wells (mutación en el gen NPL3), la enfermedad de
Crohn, la gota o la enfermedad de Alzheimer.
El tratamiento de pacientes con algunas de es-
tas enfermedades con antagonistas de los receptores
IL-1 revierte los síntomas clínicos, sugiriendo una
relación causa-efecto entre la producción de IL-1β
y la enfermedad. Recientemente se han encontrado
evidencias de una estrecha relación entre el inflama-
soma y enfermedades metabólicas como la obesidad
y la DM2. “Determinar el papel del inflamasoma en
estas enfermedades es de gran importancia en el de-
sarrollo de terapias apropiadas y en el conocimiento
de los mecanismos que modulan los procesos infla-
matorios”, afirmó el ponente.
Traslación clínicaEl sistema inmunológico desencadena, ante una ame-
naza, un proceso de estrés metabólico que termina pro-
vocando una enfermedad inflamatoria. Si este proceso
se cronifica, termina por generarse un círculo vicioso de
“autoinyección” de IL-1β. Una vez iniciado este proceso
inflamatorio, y aunque luego se produzca un descenso
de glucosa y desaparezca el estrés metabólico que ha
dado lugar a esta alteración, ya no se detiene y tiende
a hacerse crónico. Por eso, insistió el Dr. Donath, “cree-
mos que la DM2 es progresiva, aunque se termine por
normalizar el nivel de glucosa, ya que una vez iniciado el
proceso inflamatorio éste sigue adelante independiente-
mente de que se logre regularizar el nivel de glucosa”.
Esta perpetuación de la inflamación conlleva, ade-
más, la activación de numerosos cambios químicos
“Frente a una amenaza, el sistema inmunológico desencadena un proceso de estrés metabólico que termina provocando una enfermedad inflamatoria.”
DIABETES MELITUS TIPO 2
(alteración de citocinas, quimiocinas, etc., que reclu-
tan macrófagos y activan otras células inmunológicas),
agravando aún más la carga inflamatoria en las célu-
las β, en el tejido adiposo y en todo el organismo.
Una vez observada la capacidad de la glucosa para
inducir la liberación de IL-1β de los islotes pancreáticos
y provocar el inicio de una cascada inflamatoria, el si-
guiente paso ha sido tratar de trasladar estas evidencias
a la práctica clínica, con el objetivo de determinar sus
implicaciones reales en el paciente diabético.
Dado que la IL-1β tiene efectos proinflamatorios,
inhibe la función de las células β y promueve su muerte,
se postula que su bloqueo podría aumentar la produc-
ción de insulina, mejorar la sensibilidad a ésta y dismi-
nuir la progresión de la enfermedad.
Partiendo de las evidencias preclínicas y de estas
hipótesis, se propuso evaluar el posible efecto sobre la
diabetes de un conocido fármaco empleado en artritis
reumatoide. Dado que en los pacientes con DM2 las
elevadas concentraciones de glucosa inducen la produc-
ción de IL-1 en las células β del páncreas, deteriorando
la secreción de insulina y disminuyendo la proliferación
celular, se consideró aceptable la posibilidad de emplear
anakinra (un antagonista recombinante del receptor
IL-1 humano) para tratar a pacientes con DM2.
En un ensayo clínico doble ciego aleatorizado se
incluyeron 70 pacientes con DM2 (de un total de 312
contactados y 124 sometidos a cribado), administrando
anakinra (100 mg por vía subcutánea cada 24 horas du-
rante 13 semanas) o placebo. A las 13 semanas, el nivel
de hemoglobina glicosilada (HbA1c) fue el mismo en
los dos grupos (8,37), pero la reducción fue más impor-
tante en el grupo anakinra (0,33; p = 0,03), ya que el
nivel basal era más elevado (8,7 frente a 8,2). La gluce-
mia basal fue 1 mmol/l menor en el grupo de anakinra,
pero a partir de la semana 4 las diferencias se redujeron
(0,5 mmol/l), aunque sin significación estadística. La re-
sistencia a la insulina, la adipocina sérica y el índice de
masa corporal fueron similares en los dos grupos. Tal y
como destacó en este foro el Dr. Donath, “ésta fue la pri-
mera vez que pudo demostrarse que por medio de una
intervención puramente inmunológica se obtenía una
mejora en la diabetes; posteriormente, también logra-
mos demostrar que con esta intervención inmunitaria
no sólo se mejora la producción de insulina, sino tam-
bién su calidad (el proceso de evolución de proinsulina a
insulina también se optimizó)”. Asimismo, se descubrió
una significativa reducción en el nivel de proteína C
reactiva (una proteína considerada actualmente como
un “termómetro” de la actividad inflamatoria sistémica)
y de IL-6 (otro importante marcador inflamatorio).
En un estudio posterior (seguimiento del anterior)
se trató a los pacientes durante 3 meses, para luego in-
terrumpir la medicación y hacer un seguimiento de su
evolución durante 9 meses más. Tras ese período de
tiempo, se mantenía una relevante mejoría en la secre-
ción de insulina, así como una reducción de glucosa y la
inflamación sistémica.
En estudios más recientes se ha podido comprobar
que si se administra un antagonista del receptor IL-1
humano a personas en fase prediabética también se
obtienen beneficios. En estos casos de diabetes en fase
muy precoz de desarrollo, en los que se objetiva una de-
teriorada secreción de insulina, se logra hacer frente de
forma eficaz a este trastorno, puesto que con la adminis-
tración de antagonista del receptor de la IL-1β se eleva
significativamente la secreción de insulina.
En un estudio de Sloan-Lancaster et al. se confirma
que el anticuerpo LY2189102 frente a IL-1β es seguro y
bien tolerado, produciendo modestos beneficios en pa-
cientes con DM2. Los resultados de este estudio en fase II
sugieren que el bloqueo de la actividad de la citocina es
una terapia adyuvante muy prometedora para la diabetes,
aunque se necesitan ensayos más grandes y duraderos
para establecer esa opción terapéutica. En concreto, estu-
diaron este anticuerpo comparándolo con placebo en un
ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego dirigido
a determinar su eficacia, seguridad y tolerabilidad.
21
La inflamación como objetivo en el tratamiento de la diabetes tipo 2 | Marc Y. Donath
Entre junio de 2009 y noviembre de 2010, un total
de 106 pacientes con diabetes se asignaron de forma
aleatoria a diferentes grupos de tratamiento, recibiendo
placebo por vía subcutánea una vez a la semana durante
12 semanas o una de las tres dosis de anticuerpo (0,6, 18
o 180 mg). El objetivo primario fue el cambio, desde el
inicio, de la concentración media de glucosa en plasma,
medida por HbA1c, pero los investigadores también
analizaron la glucosa en ayunas, la glucemia pospran-
dial y los biomarcadores inflamatorios, así como la se-
guridad y la tolerabilidad de cada pauta administrada.
El objetivo primario fue medido en el subgrupo de
pacientes (79 en total) que recibieron al menos 11 dosis
del fármaco del estudio o placebo. Los investigadores
encontraron que, en comparación con placebo, la dosis
de 0,6 mg del fármaco se asoció con un 0,27% de caída
en la HbA1c después de 12 semanas, mientras que la
dosis de 18 mg produjo una reducción del 0,38% y la
dosis de 180 mg provocó una disminución del 0,25%.
El efecto fue revertido parcialmente al final del se-
guimiento, 12 semanas después del final del tratamien-
to. La glucosa en ayunas se redujo durante la terapia,
pero también se recuperó después de la finalización
del tratamiento. Además, la glucemia posprandial se
redujo significativamente al final de la dosificación del
anticuerpo, pero ya no había un efecto significativo al
final de las 12 semanas de seguimiento. Hasta un 52%
de los pacientes que recibieron dosis de 0,6 mg alcan-
zaron una HbA1c menor de 7, una meta que tan solo
consiguió lograr un 31% de los tratados con dosis de
18 mg y un 26% de los que se sometieron a un trata-
miento con 180 mg. Con el uso de LY2189102 también
se registró un incremento en la secreción de insulina.
Los investigadores observaron una disminución signi-
ficativa y rápida de la proteína C reactiva que se puso
de manifiesto en la semana 4, alcanzó una disminución
promedio de 77% al final de la terapia y persistió hasta
el final del seguimiento. Sloan-Lancaster et al. también
observaron descensos aparentes en la IL-6, pero sólo
alcanzaron significación en el grupo de 180 mg en las
semanas 4 y 12.
En cuanto al análisis de seguridad, el anticuerpo fue
bien tolerado, con tasas similares de eventos adversos
emergentes tanto en el grupo placebo como en los gru-
pos tratados con LY2189102 (74,1 y 77,2%, respectiva-
mente). Los eventos adversos más comunes para todas
las dosis combinadas de LY2189102 fueron dolor de ca-
beza, nasofaringitis, artralgia y diarrea. Cinco pacientes
abandonaron el tratamiento debido a eventos adversos,
pero los únicos tres acontecimientos graves no se consi-
deraron relacionados con el fármaco del estudio.
Resumiendo los principales resultados de este estu-
dio, el Dr. Donath indicó que “la administración sub-
cutánea semanal de LY2189102 durante 12 semanas
fue bien tolerada, produjo una modesta reducción de la
HbA1c y de la glucosa en ayunas, y se asoció con unos
significativos efectos antiinflamatorios en los pacientes
con diabetes”. Los autores del estudio aseguran que la
neutralización de la IL-1β es una prometedora y conve-
niente opción para el tratamiento adyuvante de la DM2.
El canakinumab es un anticuerpo monoclonal
antiIL-1β totalmente humano cuyo mecanismo de ac-
ción se basa en la neutralización de la señalización IL-1β,
lo que conduce a la supresión de la inflamación en pa-
cientes con trastornos de origen autoinmune. Mediante
la unión antígeno-anticuerpo, el canakinumab inhibe
la acción de la IL1-β evitando sus efectos proinflama-
torios.
En pacientes con síndromes periódicos asociados a
la criopirina (CAPS), artritis reumatoide y DM2, el ca-
nakinumab produce una inhibición rápida y sostenida
“Una intervención puramente inmunológica obtuvo una mejoría en la diabetes, mejorando no sólo la producción de insulina, sino también su calidad.”
DIABETES MELITUS TIPO 2
de la respuesta de fase aguda que resulta en reduc-
ciones sustanciales de la proteína C reactiva (PCR)
y la IL-6. Además, este anticuerpo sólo tiene efectos
marginales sobre los niveles de lípidos y, por tanto,
proporciona un nuevo método para ensayar directa-
mente la hipótesis inflamatoria de la aterotrombosis
por inhibición de la inflamación.
En la actualidad, está en evaluación como un nue-
vo posible agente dirigido frente a la IL-1β, con el ob-
jetivo de reducir la tasa de eventos cardiovasculares y la
diabetes de aparición reciente. En el estudio CANTOS,
que pretende incluir a más de 10.000 participantes
(aunque inicialmente se había diseñado para reclutar
a unos 17.000) y que ha previsto prolongarse durante
más de 4 años, el objetivo primario es determinar el
impacto de este tratamiento (50, 150 o 300 mg subcu-
táneos cada tres meses en comparación con placebo)
sobre los eventos cardiovasculares (determinar la recu-
rrencia de eventos cardiovasculares mayores, definidos
como infarto de miocardio no fatal, ictus no mortal o
muerte cardiovascular). Como objetivos secundarios,
el ensayo pretende evaluar el efecto del tratamiento so-
bre el riesgo de aparición de nuevos casos de diabetes
(teniendo como parámetro si posee glicemia en ayunas
normal o alterada) o la progresión de la enfermedad;
también se analizará el impacto de la terapia con ca-
nakinumab sobre la mortalidad total en pacientes po-
sinfartados y su relación con otros eventos vasculares,
incluyendo la hospitalización por angina inestable con
necesidad de revascularización.
Diferentes caminos, mismas evidenciasTal y como resaltó durante su conferencia el Dr. Marc
Donath, “similares hallazgos a los obtenidos en este
ámbito por nuestro grupo de trabajo se han obtenido
a partir de estudios diferentes. En nuestro caso, hemos
centrado los trabajos principalmente en el campo de los
islotes pancreáticos, pero otros científicos que se han
ocupado de áreas diferentes han llegado a observaciones
y conclusiones muy parecidas a las nuestras en relación
con el componente inflamatorio de la diabetes”.
Trabajos focalizados en el tejido adiposo han evalua-
do el posible beneficio del salsalato, un fármaco utiliza-
do para tratar la artritis reumatoide, capaz de disminuir
la glucosa en la sangre y de mejorar el control glucémico
en la DM2. Muchos de estos trabajos han sido liderados
por Steven Shoelson, quien identificó la inflamación
como un factor clave en el desarrollo de la DM2.
En una primera fase (en el año 2010) se evaluaron
diferentes dosis de salsalato en un centenar de partici-
pantes con DM2 durante 14 semanas. Esos resultados
se probaron de nuevo en una segunda etapa, evaluán-
dose casi 300 pacientes con DM2 durante 48 semanas.
Después de ese período de tratamiento, el nivel de he-
moglobina glicosilada fue un 37% menor. Además, los
pacientes que utilizaron salsalato necesitaron menos
medicamentos adicionales para controlar su azúcar en
sangre que los pacientes que no lo recibieron. Se conclu-
ye, por lo tanto, que salsalato puede tener una función
importante en el tratamiento de la diabetes y también
puede ayudar a aprender más acerca de cómo la infla-
mación contribuye al desarrollo de la DM2. Además,
recalcó el ponente, “estos resultados avalan definitiva-
mente la hipótesis de que la inflamación desempeña un
papel crucial en la patogénesis de la DM2”.
Con todo, recientemente se ha comprobado que los
pacientes que utilizaron salsalato mostraron aumentos
modestos en el colesterol y la albúmina en la orina, y tu-
vieron un ligero aumento en el peso, lo que puede indi-
car efectos negativos sobre el corazón o los riñones.
“Aunque se logre regularizar el nivel de glucosa, el proceso inflamatorio continúa, ya que la diabetes es una enfermedad progresiva.”
23
La inflamación como objetivo en el tratamiento de la diabetes tipo 2 | Marc Y. Donath
De la misma manera, existen evidencias promete-
doras con antagonistas del factor de necrosis tumoral
alfa (TNFα). Pruebas obtenidas hace más de dos déca-
das indicaban ya el papel determinante del TNFα en la
insulinosensibilidad, hallazgos que posteriormente fue-
ron confirmados en estudios con animales. Sin embar-
go, la posible repetición de los resultados en humanos
ha sido controvertida, “sobre todo porque no siempre se
pueden trasladar las observaciones de los modelos ani-
males a los humanos y también porque habitualmente
no se hace el experimento correcto en la población más
adecuada”, advirtió el Dr. Donath.
El grupo de trabajo de Marc está diseñando un am-
bicioso estudio (Inflacomb Study) con el que se pre-
tende evaluar distintas opciones de tratamiento para
la diabetes. El estudio incluye hasta 8 pautas diferentes,
con 6 meses de tratamiento y 3 de seguimiento: placebo;
antiTNFα; antiIL-1β; salsalato; salsalato + antiTNFα; sal-
salato + antiIL-1β; antiIL-1β durante 3 meses y sustituir-
lo por antiTNFα; triple terapia con salsalto+antiIL-1β
durante 3 meses y luego 3 meses de tratamiento con sal-
salato + antiTNFα.
La idea de desarrollar este estudio, como argu-
mentó el conferenciante, “parte de la sólida y amplia
evidencia que ya tenemos en este campo”. De hecho,
añadió, “ya disponemos de numerosos ejemplos clí-
nicos que corroboran la vinculación de estos media-
dores de la inflamación en el desarrollo de múltiples
enfermedades”. En concreto, se ha confirmado el efec-
to positivo del antiTNFα en diabetes, psoriasis o coli-
tis, así como el del antiIL-1β en diabetes y gota, el de
antiTNFα o antiIL-1β en diabetes y artritis reumatoi-
de, el del salsalato en diabetes y dolor articular, e inclu-
so se especula sobre el posible efecto del antiIL-1β en
diabetes y la enfermedad cardiovascular.
En sus conclusiones, el Dr. Donath afirmó que
“hay muchas evidencias experimentales e incipientes
hallazgos clínicos que muestran el importante papel
de la inflamación en la diabetes. Esto no quiere decir
que la inflamación sea la única clave para entender y
para abordar la diabetes, pero sí parece que en algunos
pacientes esta carga inflamatoria resulta especialmente
importante y, por lo tanto, un manejo clínico enfocado
a hacer frente a este proceso inflamatorio podría ser
muy útil”.
Como acotación final, el ponente presentó un caso
clínico propio, de un paciente que acudió a su consul-
ta con diabetes tipo 1 y que, posteriormente, desarrolló
enfermedad de Crohn. Debido a esta comorbilidad, se
decidió iniciar inmediatamente el tratamiento con un
antagonista del TNFα (infliximab, un anticuerpo mo-
noclonal con una potente acción antiinflamatoria). Se
obtuvo una rápida y eficaz mejoría de la enfermedad
auto inmunitaria, apreciándose también una significati-
va mejoría en la secreción de insulina y en la sensibilidad
insulínica.
25
Nuevas terapias para diabetes y obesidadMatthias Tschöp
Director del Instituto Helmholtz para la Diabetes y la Obesidad, jefe del Departamento de Enfermedades
Metabólicas y catedrático de Medicina de la Universidad Técnica de Munich, Alemania
U na de las líneas de investigación básica y clí-
nica más esperanzadora en el ámbito de la
diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se centra en
el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas, capa-
ces de proporcionar un abordaje combinado más eficaz
frente a este problema. Éste es un campo en el que des-
taca especialmente el Prof. Matthias Tschöp, que mostró
en esta reunión algunos de los trabajos más sobresalien-
tes llevados a cabo en su laboratorio durante los últi-
mos siete años siguiendo un abordaje innovador. Por un
lado, han probado una combinación de tres fármacos
dirigidos a los adipocitos y al sistema gastrointestinal,
que ha demostrado unos beneficios sin precedentes en
el control metabólico y de peso en modelos de diabetes
y obesidad. Por otro lado, su combinación de un pépti-
do con un esteroide ha sido capaz de revertir los prin-
cipales síntomas del síndrome metabólico sin provocar
destacados efectos adversos ni toxicidad inducida por
el uso de estrógenos. Esto representa un enorme avance
en la terapia polifarmacéutica para el tratamiento de en-
fermedades metabólicas como la diabetes y la obesidad.
De la leptina a los nuevos hallazgosCon trabajos ya clásicos de Friedman et al., en los que
se pudo identificar la leptina y sus implicaciones en la
obesidad y la diabetes, se inició un nuevo enfoque en el
estudio y abordaje de estos problemas de salud.
La leptina es una hormona producida por la grasa
que actúa sobre el hipotálamo del cerebro, para regular
la ingesta de alimentos, el gasto energético y la cantidad
de grasa que se acumula en el organismo; también se ha
comprobado que la carencia de esta sustancia o de su
receptor (área bioquímica que la recibe en el cerebro)
conduce a la obesidad. El descubrimiento de este me-
canismo, identificado en ratones y humanos, ha abierto
nuevas vías de investigación sobre las bases biológicas
de la obesidad y ha provocado un importante cambio
de paradigma, al demostrar que el peso excesivo no se
debe exclusivamente a un comportamiento inadecuado,
sino que es la consecuencia de un desequilibrio en un
proceso regulado hormonalmente.
Este hito científico lo realizaron el químico cana-
doestadounidense Douglas Coleman y el médico nor-
teamericano Jeffrey Friedman, encargado de demostrar
que las hipótesis científicas de Coleman eran correctas.
A finales de la década de 1970, Coleman había apuntado
Reseña biográfica
Licenciado y doctorado en Medicina en 1994 por la Uni-versidad Ludwig-Maximilians de Munich, Alemania. Ac-tualmente es el director del Instituto Helmholtz para la Diabetes y la Obesidad, jefe del departamento de Enfer-medades metabólicas y cate-drático de Medicina de la Uni-versidad Técnica Munich, Alemania.
Matthias Tschöp
DIABETES MELITUS TIPO 2
que debía haber una hormona, entonces desconocida,
que regulase la ingesta alimentaria y el peso corporal.
Mediante ensayos con ratones de laboratorio, portadores
de una mutación que los convertía en extremadamente
obesos, se sugirió que este defecto estaba en un único
gen. En 1994 Friedman identificó el gen de la hormona
leptina, que funciona como había predicho Coleman. Se
confirmó así que esta hormona está diseñada para con-
trolar el peso corporal, circula por la sangre y actúa sobre
los centros cerebrales que regulan el apetito.
Estos hallazgos motivaron que el equipo de traba-
jo del Prof. Matthias Tschöp ahondara en este campo,
llegando a encontrar una hormona que actúa como un
oponente endógeno de la leptina: la grelina. Ésta es una
hormona peptídica secretada principalmente por el es-
tómago que el cuerpo utiliza para estimular el hambre
y aumentar la ingesta de alimentos. La grelina normal-
mente se eleva antes de una comida y cae poco después
de que los nutrientes comiencen a ser absorbidos en el
cuerpo. A medida que se reduce la ingesta de alimen-
tos y la masa grasa en una dieta, los niveles de grelina
aumentan, disminuyendo la pérdida de grasa y aumen-
tando el riesgo de recuperar el peso. Como sintetizó el
experto alemán, “esta hormona, que también actúa so-
bre el sistema nervioso central, está asociada con el peso
corporal, el apetito y el hambre, tiene efectos sobre el
metabolismo de la glucosa y, en definitiva, hace todo lo
contrario que la leptina”.
Esta nueva información sobre la leptina y la grelina
abrió la posibilidad de plantear nuevas estrategias tera-
péuticas en el control endocrino del peso y en el meta-
bolismo de la glucosa. La modulación de la función de
estas hormonas (aportando más leptina y/o bloqueando
la grelina) ha permitido examinar nuevas opciones para
hacer frente al síndrome metabólico y la DM2.
Sin embargo, los primeros resultados obtenidos en
humanos fueron decepcionantes. Tal y como recordó el
Prof. Tschöp, “los humanos obesos resistentes a la insu-
lina y que eran diabéticos tipo 2 eran resistentes a la lep-
tina y el bloqueo de la grelina resultaba muy complejo
en estos casos”. Esto, continuó explicando, “nos llevó a
pensar que había otros actores implicados en este pro-
ceso, lo que nos animó a tener en cuenta la función del
péptido PYY”. La grelina está íntimamente relacionada
con la hormona PYY, actuando las dos en los mismos
nervios del hipotálamo.
En sujetos sanos, se han detectado altos niveles de
grelina en estados de vigilia; sin embargo, en personas
con anorexia nerviosa, reducción de la dieta o cirugía
bariátrica también se presenta una elevación de esta
enzima. La grelina está relacionada con la obesidad, ya
que funciona como regulador de otras enzimas orexí-
genas como el neuropéptido Y, lo que sugiere que una
descompensación en la producción de grelina o en los
receptores ubicados en el núcleo arcuato del hipotálamo
podría predisponer a una ganancia de peso. Todas estas
enzimas tienen como fin común la homeostasis del eje
intestino-cerebro, regulando la ingesta de alimento de
manera directa e indirecta, la reducción o ganancia del
peso corporal, el gasto energético y la digestión de las
distintas macromoléculas provenientes de los alimen-
tos, lo que sugiere que cambios en la síntesis de estas
enzimas y la expresión de sus respectivos receptores a
nivel de sistema nervioso central pueden predisponer a
los individuos a padecer sobrepeso u obesidad.
Aprendiendo con la cirugía bariátricaAsumiendo las dificultades existentes para encontrar
el factor determinante para interferir satisfactoriamen-
“La obesidad no se debe exclusivamente a hábitos alimenticios poco apropiados, sino que también puede ser consecuencia de un desequilibrio hormonal.”
27
Nuevas terapias para diabetes y obesidad | Matthias Tschöp
te en la obesidad y la diabetes, el grupo de trabajo del
Prof. Tschöp se fijó en una de las pocas intervenciones
que, a día de hoy, se asocia con unos buenos resultados
en la obesidad mórbida y la resistencia grave a la insuli-
na: la cirugía bariátrica. “Sabíamos que la cirugía bariá-
trica, así como el bypass gástrico o la colocación de una
banda gástrica, tienen un impacto inmediato sobre el
metabolismo de la glucosa y de los lípidos, incluso mu-
cho antes de que los pacientes hayan llegado a perder
peso corporal. Los pacientes sometidos a este tipo de in-
tervención quirúrgica suelen mostrar cambios tan sig-
nificativos y positivos en el metabolismo de la glucosa
que, incluso, son capaces de abandonar el tratamiento
con insulina”, apuntó el ponente. A su juicio, y aunque
aún se desconocen con detalle los mecanismos intrín-
secos involucrados en este fenómeno, “parece ser que la
señalización endocrina y neuroendocrina, así como el
propio cerebro en sí, desempeñan una función esencial
en estos efectos provocados por la cirugía bariátrica”.
Por lo tanto, adelantó, “nuestro objetivo fue generar un
recurso terapéutico menos agresivo que la cirugía bariá-
trica, pero que, en realidad, consiguiese engañar al cere-
bro y le hiciera creer que se había sometido al estómago
a este tipo de intervención”.
Con este fin se iniciaron los trabajos para diseñar y
desarrollar una intervención menos traumática que la
cirugía bariátrica. Científicos de la Universidad de Cin-
cinnati y del Instituto Helmholtz de Múnich estudiaron
la concentración de la hormona péptido similar al glu-
cagón 1 (GLP-1) intestinal en un modelo de roedores de
obesidad inducida por la dieta.
Se midió la GLP-1 activa y total mediante un ensayo
de electroquimioluminiscencia. Después de la cirugía
de bypass gástrico, se observa cómo la concentración
de la hormona intestinal GLP-1 en la sangre se eleva de
manera significativa. La GLP-1 aumenta la secreción
de insulina y contribuye a la mejoría de los niveles de
glucosa y de lípidos en la sangre. En el estudio con roe-
dores, la respuesta de la GLP-1 varió considerablemente
respecto al metabolismo de la glucosa y, lo más impor-
tante, se evidenció que cuanto más sensibles eran los
animales a la GLP-1, mayor era la eficacia de la deriva-
ción gástrica para mejorar el metabolismo de la glucosa.
Los autores concluyen su estudio señalando que el
sistema GLP-1 puede ofrecer un potencial sin explo-
tar, pudiendo erigirse como un nuevo biomarcador
para los métodos personalizados en el tratamiento de
la DM2 y la obesidad, aconsejando la puesta en mar-
cha de estudios clínicos en pacientes obesos y con DM2
para probar si este novedoso biomarcador muestra la
misma promesa, o incluso mayor, en los seres huma-
nos y se puede utilizarse para predecir los beneficios,
así como para prevenir los riesgos innecesarios de la
cirugía bariátrica.
Siguiendo esta línea de trabajo, se ha probado tam-
bién que la combinación de una intervención para
la colación de una banda gástrica junto con GLP-1 se
asocia con una mayor reducción de peso corporal en
comparación con el empleo único de la banda gástri-
ca (y similar a la lograda con el bypass). Según explicó
el ponente, “aunque, por motivos obvios, este tipo de
experimentos no podría hacerse en humanos, sí nos sir-
vió como prueba sólida para demostrar los beneficios
que podía ofrecernos combinar varias hormonas clave
(como el GLP-1 o el glucagón), que actúan en el cerebro,
el páncreas y/o el estómago; esta estrategia terapéutica
podría asociarse con unos resultados similares a los que
alcanzan con la cirugía y, por lo tanto, podrían ahorrar
este tipo de intervenciones más agresivas”.
A partir de estos trabajos, y en colaboración con el
químico Richard DiMarchi, el grupo investigador de
Matthias Tschöp dio un paso más en este campo, “con
“La leptina y la grelina tienen efectos opuestos sobre el metabolismo de la glucosa, el peso corporal, el apetito y el hambre.”
DIABETES MELITUS TIPO 2
el fin último de tratar de incorporar las diferentes seña-
les identificadas, incluirlas en una molécula y que ésta
pudiera dirigirse a distintas vías al mismo tiempo, ob-
teniendo así un tratamiento más eficaz y seguro contra
la diabetes”.
Como aclaración, el ponente puntualizó que, aun-
que el glucagón eleva la producción de glucosa, siendo
una de las principales hormonas hiperglucemiantes del
organismo, “también es verdad que impulsa la lipólisis
o la termogénesis (ayuda a quemar calorías)”. Por eso
se pensó en la posibilidad de seleccionar únicamente
esa función del glucagón para quemar calorías y, en
combinación con las acciones positivas que se derivan
de la GLP-1 (favorece la secreción de insulina, la sen-
sación de saciedad…), crear una molécula única, una
“superhormona”, que generase de forma simultánea
todos los efectos beneficiosos que se precisan: desha-
cer la grasa, reducir la sensación de hambre y mejorar
el metabolismo de la glucosa, imitando todas las ven-
tajas que ofrece la cirugía bariátrica.
Basándose en la idea de que el metabolismo y la
homeostasis de la glucosa están controlados principal-
mente por las hormonas pancreáticas, la insulina y el
glucagón, se han desarrollado distintos medicamentos
dirigidos a modular las acciones del glucagón a nivel de
su receptor. La identificación del glucagón como una
hormona capaz de regular la insulina ha impulsado el
estudio de otros efectos que se derivan del agonismo
del glucagón, como su papel sobre el metabolismo li-
pídico, el equilibrio de energía, la masa de tejido adi-
poso corporal o la ingesta de alimentos. La capacidad
del glucagón para estimular el gasto de energía, junto
con sus efectos hipolipidícos y saciantes, convierten a
esta hormona en un atractivo objetivo farmacológico.
Su combinación con la GLP-1 ha confirmado el benefi-
cio que se puede alcanzar, por ejemplo, en el manejo del
síndrome metabólico.
La base del trabajo se fundamentó inicialmente en la
identificación de importantes similitudes en la estructu-
ra química de la GLP-1 y el péptido inhibitorio gástrico
(GIP), hormonas formadas por el aparato digestivo y
que controlan la ingesta alimentaria y numerosos proce-
sos metabólicos. Estas semejanzas encontradas sugerían
la posibilidad de crear una molécula única. Científicos
del Instituo Helmholtz y la Universidad Técnica de Mú-
nich, en colaboración con Richard DiMarchi, de la Uni-
versidad de Indiana, y otros expertos de la Universidad
de Cincinnati, consiguieron desarrollar con éxito una
estructura molecular que combinaba los efectos de las
dos hormonas.
Esta nueva molécula estimula simultáneamente
dos receptores (GLP-1 y GIP) y, por lo tanto, maximiza
los efectos metabólicos en comparación con el empleo
único de cada una de las hormonas intestinales. Los
coagonistas descubiertos de GLP-1/GIP inducen una
importante mejoría de los niveles de azúcar en sangre y
provocan una significativa reducción del peso, así como
una disminución de la grasa de la sangre. Los investi-
gadores observaron que la nueva sustancia mejora sus-
tancialmente el metabolismo en seres humanos, además
de inducir otros efectos positivos. Al mismo tiempo, esta
aproximación terapéutica se asocia con menos efectos
adversos (menor presencia de efectos adversos gastroin-
testinales) en comparación con el empleo individual de
cada hormona.
En trabajos dirigidos por John Day se ha evaluado
el efecto de la selección de los coagonistas glucagón/
GLP-1R en el tratamiento del síndrome metabólico.
Así, se ha podido describir la eficacia de un nuevo pép-
tido con agonismo al glucagón y a los receptores de
GLP-1 que tiene potentes efectos lipolíticos y que in-
duce una saciedad mantenida. Una modificación quí-
mica selectiva del glucagón ha permitido una pérdida
de especificidad, con mínimos cambios en su actividad
inherente. Tal y como se pone de manifiesto en este tra-
bajo, la base estructural para el coagonismo parece ser
una combinación de interacciones posicionales locales
y un cambio en la estructura secundaria.
29
Nuevas terapias para diabetes y obesidad | Matthias Tschöp
Dos péptidos coagonistas, que difieren entre sí sólo
en su nivel de agonismo del receptor de glucagón, fue-
ron estudiados en modelos murinos experimentales de
obesidad. Se administraron péptidos PEGilados una
vez por semana, lográndose una normalización de la
adiposidad y tolerancia a la glucosa en ratones obe-
sos (engordados por medio de una dieta rica en gra-
sas). La reducción de peso corporal se logró por una
pérdida de grasa corporal producto de la disminución
de la ingesta de alimentos y el aumento del gasto de
energía. En el estudio se probaron diferentes alter-
nativas de tratamiento con este péptido, con distintas
proporciones de glucagón y de GLP-1R. Como desta-
có el Prof. Tschöp, “resultó especialmente espectacular
comprobar que en tan solo un mes los ratones obesos
sometidos a este tratamiento con glucagón/GLP-1R
perdían peso en una proporción similar la que se docu-
menta con la cirugía bariátrica. Además, se comprobó
que cuando el péptido contenía una mayor cantidad de
glucagón, la reducción del peso era mayor”.
Aparte de la evidente y significativa pérdida de peso,
los experimentos demuestran que se reducen los niveles
de insulina y se mejora la tolerancia a la glucosa. Actual-
mente también se están investigando los efectos a largo
plazo de los coagonistas glucagón/GLP-1R en estos mo-
delos de ratas.
También se ha evaluado qué pasaría si en este doble
agonista se elimina el agonismo del receptor de GLP-1,
comprobándose que se mantienen algunos de los benefi-
cios observados. Se puede concluir, por lo tanto, que con
el agonismo del receptor glucagón también se logran dis-
minuciones importantes de la masa grasa, pero inferiores
a las obtenidas cuando se emplea conjuntamente el ago-
nismo del receptor de GLP-1 y el agonismo del GLP-1R.
Aproximándose a la clínicaPartiendo de los esperanzadores hallazgos obtenidos,
se ha dado un paso más en esta nueva estrategia de
tratamiento de la obesidad y de la DM2 basada en la
combinación de hormonas intestinales que tienen una
incidencia directa en el cerebro.
Se ha tratado de determinar el posible efecto que se
obtendría con la combinación de dos incretinas, sabien-
do que los efectos farmacológicos de GIP (polipéptido
insulinotrópico dependiente de glucosa) son comple-
mentarios a los obtenidos con GLP-1. Se pretendía, en
este caso, profundizar en el conocimiento de los efectos
que se podrían lograr con la combinación de dos hor-
monas capaces de estimular la secreción de insulina o
de interferir satisfactoriamente en la biosíntesis de insu-
lina, la proliferación de células β o la propia superviven-
cia de las células β.
Las incretinas son hormonas intestinales que parti-
cipan en la homeostasia de la glucemia y que son libe-
radas al torrente circulatorio después de la ingestión de
una comida, regulando la secreción de insulina y gluca-
gón de manera dependiente de la glucosa (el aumento
de insulina y el descenso de glucagón reducen la pro-
ducción hepática de glucosa). Además, son agentes se-
cretores de insulina que poseen un interesante mecanis-
mo de acción para el tratamiento de pacientes con DM2
en combinación con antidiabéticos orales o insulina,
quedando suficientemente demostrada su eficacia para
disminuir la hiperglucemia en estos pacientes. Ya en el
año 1932 se describió la relación entre estas sustancias
y la secreción endocrina del páncreas (encargado de la
producción de insulina) y se utilizó por vez primera el
término “incretina” (acrónimo de intestinal secretion of
insulina), y en 1964 se describió el “efecto incretina”.
“El objetivo de las terapias combinadas es engañar al cerebro y hacerle creer que se ha sometido al estómago a una cirugía bariática, ahorrando esta intervención más agresiva.”
DIABETES MELITUS TIPO 2
Localizadas en el intestino, las incretinas participan
en la liberación de insulina que se produce después de
comer, convirtiéndose en los últimos años en una de
las dianas farmacológicas más esperanzadoras para el
desarrollo de nuevos antidiabéticos. El problema es los
fármacos desarrollados hasta el momento no son muy
efectivos si no se administran en grandes dosis, lo que
puede causar efectos secundarios (como náuseas).
Para resolver esta cuestión, se ha optado por el dise-
ño de una molécula que activa ambos receptores (GLP-1
y GIP), en vez de estimular únicamente el receptor de
una de las incretinas. Se creó una nueva molécula que
incluía las dos hormonas peptídicas, fundamentales
para la regulación corporal del metabolismo. Los resul-
tados demuestran que GLP-1 y GIP, cuando se combi-
nan en una sola molécula, producen una sinergia capaz
de controlar la glucosa y disminuir el peso corporal en
modelos animales.
Según los autores de estos estudios, dirigidos por
Brian Finan, combinar estas dos hormonas fisiológicas
es un enfoque único y beneficioso para el tratamiento
de llamado síndrome metabólico y representa un im-
portante paso en la búsqueda de alternativas terapéu-
ticas más eficaces. Para el ponente, “la clave de la in-
novación es el hecho de contar con una molécula que
ha sido capaz de encarnar lo mejor de ambas incretinas
(GLP y GIP); no se trata únicamente de mezclar ambas
hormonas y unirlas sin más en una sola molécula, sino
que existe un refinado y sofisticado trabajo químico que
permite potenciar su sinergia”.
Tras probar su nuevo compuesto en roedores y mo-
nos obesos con DM2, evidenciando que el tratamiento
reducía de forma mantenida el peso corporal y mejora-
ba la glucosa en la sangre de los animales (en compa-
ración con liraglutida), se decidió iniciar un pequeño
estudio en humanos. Diseñaron un ensayo clínico y
probaron el producto en 53 pacientes obesos con DM2
durante 6 semanas. Los resultados mostraron que los
pacientes tratados secretaron más insulina, pero tam-
bién presentaban mejores niveles de glucosa y una ma-
yor pérdida de peso en comparación con los pacientes
no tratados con esta molécula; se comprueba, además,
que el tratamiento unimolecular GIP-GLP mejora la
HbA1c en humanos de forma dependiente de la dosis.
No obstante, reconocen los investigadores que los datos
a 6 semanas no son significativos como para propor-
cionar una evidencia definitiva acerca del control de la
obesidad en humanos.
Otro aspecto positivo del ensayo clínico es que tam-
poco se apreciaron efectos secundarios, sobre todo por
la potenciación farmacocinética del fármaco. Gracias a
su pegilación, se favorece una reducción de la frecuen-
cia de dosis y disminuye la exposición pico al fármaco
y, en combinación con una menor dependencia de la
farmacología mediada por GLP-1, se evitan los efectos
gastrointestinales adversos que caracterizan los agonis-
tas de GLP-1. Es más, la mayor potencia de la molécula
sugiere que podría administrarse en dosis más bajas que
las incretinas desarrolladas anteriormente, con lo que se
reducirían los efectos secundarios (como náuseas y vó-
mitos).
Las incretinas duales unimoleculares corrigen dos
mecanismos causales de la diabetes y la obesidad, como
la resistencia a la insulina inducida por la obesidad y la
deficiencia de insulina del páncreas, realizando esta la-
bor con más eficacia que los agentes selectivos monoa-
gonistas. Según sintetizó el Prof. Matthias Tschöp, “la
acción dual de estos fármacos muestra un prometedor
abordaje de la diabetes, puesto que estas moléculas lo-
gran un control eficaz de la glucosa en humanos y tam-
bién favorecen la pérdida de peso”.
De la doble a la triple terapiaContinuando con esta senda investigadora, y siguien-
do con el concepto de utilizar hormonas endógenas y
combinar agonismo a más de un receptor dentro de un
único péptido (incluyendo una vía capaz de reducir la
ingesta alimentaria y otra que se dirija a elevar el gasto
31
Nuevas terapias para diabetes y obesidad | Matthias Tschöp
energético), recientemente se ha evaluado el efecto de-
rivado de un péptido triagonista que integra tres com-
ponentes: GLP, glucagón y GIP. Utilizando el modelo
animal de ratones engordados a base de una dieta rica
en calorías y azúcar, se ha observado que el péptido tria-
gonista ofrece algunas ventajas diferenciales respecto a
las inyecciones subcutáneas del abordaje coagonista.
Estos trabajos muestran que si se administra una
única molécula que actúa sobre tres rutas al mismo
tiempo, se obtiene una acusada disminución del peso,
alcanzando nuevamente un efecto muy similar al obte-
nido con una intervención de cirugía bariátrica. Como
resumió gráficamente el ponente, “aunque se nos estén
escapando otros factores importantes, en general pare-
ce que los efectos beneficiosos de una cirugía gástrica
los podemos conseguir igual al incluir en una jerin-
guilla una terapia triagonista”; a su juicio, parece que
hemos podido desentrañar parte de los aspectos mo-
leculares clave que hay detrás de la cirugía y llevarlos
a un fármaco.
Incorporando estrógenosTambién se ha probado con éxito la posibilidad de
combinar en una única molécula otros dos compo-
nentes: un péptido con beneficios metabólicos y un
esteroide que también aporte otros efectos metabólicos
positivos adicionales. Trabajos de Richard DiMarchi
y Matthias Tschöp han demostrado que el estrógeno,
una hormona femenina, puede ser manipulado para
ser más eficaz en el tratamiento de la obesidad y la dia-
betes. La hipótesis inicial era que mediante la combi-
nación del estrógeno con un péptido similar al GLP-1
sería posible crear una molécula única con menores
efectos secundarios.
La justificación de esta combinación es clara. El
GLP-1 es una hormona peptídica del sistema digestivo
que se utiliza en fármacos para tratar la DM2, fárma-
cos que mejoran el control de la glucosa en la sangre
y pueden conducir a una pérdida de peso, pero no lo
suficiente como para ser usados como medicamentos
para bajar de peso.
Del mismo modo, el estrógeno es otra hormona que
puede causar la pérdida de peso mediante la regulación
de algunos receptores cerebrales. Se trata, además, de
una hormona que ejerce acciones esenciales en dife-
rentes zonas del cuerpo: en el hipotálamo, aumento de
gasto energético y reducción de la ingesta de alimentos;
en el hígado, incremento de la sensibilidad a la insuli-
na, disminución de la litogénesis y de la producción de
glucosa; en el tejido adiposo, disminución de la litogé-
nesis y de la acumulación de triglicéridos; y, en los is-
lotes pancreáticos, reducción de la apoptosis de células
β, elevación de la supervivencia de células β, aumento
de la secreción y producción de insulina. Sin embargo,
también es cierto que su efecto puede ser deletéreo en
otras localizaciones: por ejemplo, en el tejido de mama
y en el útero, los estrógenos inducen un aumento del
potencial oncogénico. Estos posibles efectos secunda-
rios relacionados con el aumento del riesgo de cáncer,
especialmente de mama y de ovarios, limitan su uso
para reducir el peso y/o combatir la diabetes.
Por ello se pensó en la posibilidad de incorporar
estos estrógenos en un GLP-1, transportándolos hacia
el páncreas pero sin alcanzar esas otras localizaciones
donde la acumulación estrogénica puede tener poten-
cial oncogénico; en definitiva, se trataba de hacer llegar
poderosas hormonas nucleares a tejidos específicos sin
afectar los demás.
En concreto, se diseñó un péptido capaz de unirse
de forma reversible al estrógeno, combinando GLP-1
con conjugados estrogénicos, y administrándolo en ra-
tones de laboratorio obesos. La utilización de péptidos
intestinales naturales destinados a los receptores de la
membrana celular, incluyendo esteroides pequeños,
hizo posible alcanzar el lugar exacto donde se expresa
su receptor péptido específico en la superficie celular.
Desgranando algunos detalles más del funcionamien-
to de esta combinación, el científico alemán explicó lo
DIABETES MELITUS TIPO 2
que denominó “teoría de la liberación selectiva”: se ha
sintetizado un conjugado químicamente estable, que
es una hormona GLP-1 cargada con estrógeno (GLP-1
+ β-estradiol-3-eter), que se dirige exclusivamente a
las células diana; una vez allí, esta molécula se une al
receptor de membrana, se internaliza y se descompone
dentro de las células, activa el receptor del núcleo y
empieza a desarrollar su efecto. En el caso del útero
y la mama, ante la ausencia de receptores de GLP-1,
no se producirá esta unión química en estas localiza-
ciones y, por lo tanto, no se desencadenará el efecto
estrogénico.
Los autores de la investigación encontraron en los ra-
tones analizados que la combinación era más eficaz que
usar cualquiera de los compuestos por separado. El trata-
miento con GLP-1/E2 (estradiol) estable aumenta signifi-
cativamente los efectos del GLP-1; de hecho, el empleo de
GLP-1 estable + estrógeno (400 μg/kg/día) es la pauta que
se asocia con una mayor reducción del peso corporal, es-
tableciéndose diferencias estadísticamente significativas
con el resto de opciones evaluadas (dosis bajas o altas de
GLP-1 agonista, GLP-1 frágil + estrógeno a dosis bajas o
altas…).
El GLP-1 actúa como una especie de guía para el es-
trógeno, llevándolo al hipotálamo y al páncreas para ser
metabolizado. Pero, además, la cooperación tan precisa
entre el péptido y la hormona, combinados en una sola
molécula, reduce la probabilidad de que el estrógeno de-
sarrolle el crecimiento de tumores o cáncer. Se confirma,
por ejemplo, que el empleo de GLP-1/E2 estable evita la
acción uterotrófica y no ejerce un efecto oncogénico en el
tejido mamario.
“Esto significa un gran avance, ya que se obtienen
dos beneficios, perder peso y administrar la glucosa sin
las toxicidades asociadas al estrógeno, maximizando los
beneficios metabólicos y minimizando la toxicidad po-
tencial gracias a que la molécula se dirige específicamente
a un subgrupo de receptores estrogénicos en las células
transportadoras del receptor GLP-1”, aseguró en este foro
el Prof. Tschöp.
El siguiente paso, como adelantó este experto, “sería
probar otras combinaciones de hormonas peptídicas y
esteroides, con la intención de descubrir nuevos trata-
mientos para más enfermedades, aunque de momento
no se descarta realizar una investigación exhaustiva para
comprobar su seguridad”.
Todos estos trabajos han permitido concebir una
nueva clase de fármacos capaces de liberar esteroides y
pequeñas moléculas por medio de hormonas híbridas
“turbocargadas”, a través de receptores de membrana
específicamente dirigidos. “Ahora podemos pensar en el
desarrollo de fármacos capaces de actuar en una diana
específica, sin interferir en otras zonas que, por diferen-
tes motivos, no interesa modificar”, sentenció el ponente,
quien también llamó la atención sobre incipientes traba-
jos que se están desarrollando siguiendo este concepto.
Así, por ejemplo, actualmente están evaluando el efecto
que se obtiene al añadir un glucocorticoide a un GLP-1,
con el objetivo de intervenir eficazmente en la cascada
inflamatoria presente en la diabetes.
33
E l descubrimiento de la grasa marrón y los pos-
teriores trabajos que han permitido concretar
sus funciones, así como su presumible capaci-
dad para prevenir y atacar la obesidad, han supuesto un
acicate en la lucha contra la diabetes y contra la propia
obesidad. Tal ha sido su impacto y se considera tan im-
portante que, incluso, como la calificó en esta reunión
la Dra. Barbara Cannon, “el tejido adiposo marrón se
reconoce ya como un nuevo órgano en los humanos
adultos. En este sentido, es como si ahora estuviésemos
viviendo en la Edad Media y dijésemos que hemos des-
cubierto un nuevo órgano, que es el corazón y que éste
funciona como una bomba”.
Durante los últimos años se ha descubierto que
la grasa marrón humana no sólo mantiene caliente el
organismo humano, sino que desempeña una función
crucial al “quemar” el exceso de energía, contrarrestan-
do así los efectos del síndrome metabólico, para lo cual
no existe ningún otro mecanismo. Esta función se está
investigando actualmente para poderla explotar en el
desarrollo de nuevos fármacos.
Un antes y un despuésAntes de 2007, el tejido adiposo marrón sólo había po-
dido ser detectado en recién nacidos. Posteriormente,
ha sido posible identificar también su existencia en
adultos, un hallazgo que podría constituir la base de un
tratamiento contra la obesidad en un futuro próximo si
se encuentra la forma definitiva de aumentar la activi-
La grasa marrón humana en el punto de miraBarbara Cannon
Catedrática de Fisiología y Directora del Instituto Wenner-Gren, Universidad de Estocolmo (Suecia)
Reseña biográfica
Licenciada en Bioquímica por la Universidad de Lon-dres y doctorada en Fisio-logía por la Universidad de Estocolmo. Ha sido la direc-tora del Instituto, decana de Biología en la Universidad de Estocolmo, vicepresiden-ta de la Real Academia Sueca de Ciencias y la presidenta del Comité de la Fundación Nobel. En la actualidad es catedrática de Fisiología en el Instituto Wenner-Gren.
Barbara Cannon
dad de dicha grasa. El tejido adiposo marrón puede ser
metabólicamente importante en humanos, y el hecho
de que esté reducido, aunque todavía presente en la ma-
yoría de las personas con sobrepeso u obesas, puede ser
fundamental para el tratamiento de la obesidad.
La grasa marrón es un tejido que consume energía
para aumentar la temperatura corporal. Es un tipo es-
pecial de grasa con una gran concentración de mitocon-
drias (son oscuras y de ahí el color marrón de este tejido)
y que quema energía para proporcionársela al organismo
y elevar su temperatura cuando hace frío. Según explicó
la Dra. Barbara Cannon, “la función principal de la grasa
marrón es producir calor, bien para la termorregulación
o para la regulación del balance de energía”.
Hasta hace poco tiempo, se sabía de su existencia
en ratones y en niños, habiéndose documentado que
los recién nacidos presentan una cantidad considerable
DIABETES MELITUS TIPO 2
de grasa marrón. Sin embargo, se pensaba que en las
personas adultas no existía este tejido o que éste se en-
contraba inactivo.
Grasa marrón también en adultosRecientes trabajos independientes han demostrado que,
en diferentes cantidades y grados de actividad, este teji-
do adiposo también se encuentra en los adultos. Dichos
trabajos (del Centro de Diabetología Joslin de Boston,
la Universidad de Maastricht en Holanda y otros cen-
tros de Finlandia y Suecia) se han publicado en The New
England Journal of Medicine.
La herramienta básica para poder identificar este te-
jido y medir su nivel de actividad en adultos ha sido la
combinación de la tomografía por emisión de positro-
nes (PET) y la tomografía axial computerizada (TAC).
Se pudo demostrar, por ejemplo, que en todos los pa-
cientes la captación de este tejido estaba claramente lo-
calizada dentro del tejido graso de los hombros.
Además, las nuevas técnicas de imagen como la tomo-
grafía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa
(FDG-PET) han proporcionado un hallazgo colateral y
sorprendente: la visualización de áreas con grasa marrón
en adultos en las regiones supraclavicular y del cuello,
con depósitos adicionales paravertebrales, mediastínicos
o paraaórticos y suprarrenales, pero no interescapulares
(como los que existen en los recién nacidos).
Se ha podido establecer que los depósitos observa-
dos originalmente por FDG-PET son realmente depó-
sitos de tejido adiposo marrón, porque están enrique-
cidos en la proteína de desacople 1 (UCP-1). Se deduce
que la baja prevalencia de tejido adiposo marrón, en
base a estudios retrospectivos de documentos hospita-
larios archivados de imágenes FDG-PET, se debe a la
subestimación de la verdadera prevalencia, ya que sólo
refleja un estado agudo de actividad; consecuentemen-
te, estos estudios retrospectivos no permiten analizar de
forma concluyente los factores que influencian la activi-
dad y la cantidad de tejido adiposo marrón.
La combinación de innovadoras técnicas de ima-
gen ha permitido saber que la presencia de grasa
marrón varía mucho de unos individuos a otros en
función de la edad (decrece con los años), el nivel de
glucosa (más cantidad en individuos con niveles nor-
males) y el sexo (más en mujeres que en hombres).
Pero la relación más importante es con el índice de
masa corporal (IMC), ya que a mayor obesidad, me-
nos grasa marrón. Esto apunta con claridad a que
la presencia de este tejido podría proteger contra el
sobrepeso. Asimismo, se encontró que el ambiente
frío activa la grasa marrón, como era de esperar, para
producir más calor.
TermogénesisClásicamente, como explicó la Dra. Cannon, “sabía-
mos que la grasa marrón cumplía algunas funciones
básicas en los neonatos y en los animales mamíferos,
como el hecho de mantener la temperatura tras el par-
to, contrarrestando el estrés que supone pasar de un
medio caliente a un ambiente más frío. Igualmente, en
aquellos animales que hibernan, esta grasa es la prin-
cipal responsable de que puedan mantenerse en una
temperatura estable y aceptable, ejerciendo una fun-
ción básica para facilitar su despertar tras este perío-
do de letargo”. La grasa marrón ejerce una importante
función en el feto y el recién nacido, llegando a repre-
sentar el 2-5% de su peso corporal; su papel principal
es termogénico durante el primer año de vida, al final
del cual se creía prácticamente desaparecida en su to-
talidad, transformándose en grasa blanca o amarilla.
También en trabajos previos se había podido lo-
calizar el lugar más habitual en el que se sitúa la grasa
marrón en los recién nacidos, estableciéndose como
principales zonas de ubicación entre las escápulas, las
axilas, la nuca y alrededor de los grandes vasos del tron-
co. Posteriormente se ha podido confirmar que la distri-
bución de este tejido adiposo está diseminada también
por otras localizaciones del cuerpo humano.
35
La grasa marrón humana en el punto de mira | Barbara Cannon
El tejido adiposo marrón se caracteriza por pre-
sentar adipocitos o células grasas con un gran núcleo
central, amplio citoplasma y mitocondrias muy nume-
rosas, redondeadas con crestas muy juntas y bien desa-
rrolladas. Estas mitocondrias contienen citocromos que
les confieren ese color oscuro característico. En el cito-
plasma se encuentran dispersas varias gotas de ácidos
grasos de distinto tamaño, que durante la preparación
histológica rutinaria se pierden disueltas en los distintos
alcoholes, proporcionando el aspecto agujereado carac-
terístico al observarlo al microscopio. Los adipocitos
son poligonales y grandes, aunque más pequeños que
las células del tejido graso blanco. Estas distinciones no
son absolutas, puesto que los adipocitos pueden ser uni-
lobulares y tener un reducido número de mitocondrias
cuando los niveles de termogénesis son bajos.
La grasa marrón se caracteriza por estar lobulada,
recordando a una glándula. Tiene más capilares que el
tejido adiposo blanco, así como numerosas terminacio-
nes nerviosas simpáticas. Después de un ayuno prolon-
gado, las células adoptan un aspecto similar a un epite-
lio, acentuándose la semejanza con una glándula.
Los ácidos grasos almacenados en la grasa marrón
se usan directamente por el tejido en el que están al-
macenados, aunque también pueden movilizarse y ser
utilizados en situaciones críticas por otros tejidos.
Los mamíferos deben mantener su temperatura cor-
poral dentro de un margen muy estrecho de tempera-
tura. En el desarrollo embrionario y fetal, el nuevo ser
se encuentra aislado de la temperatura ambiente por lo
cual no posee una termorregulación. En el momento
del nacimiento, el recién nacido debe hacer uso de una
termogénesis obligatoria del metabolismo celular y una
disipación calórica superficial, para lo cual se cuenta
con el tejido adiposo marrón, que posee una función
termogénica esencial que se usará tras el nacimiento.
Tal y como detalló la conferenciante, “el abundan-
te tejido adiposo marrón en el recién nacido tiene una
razón, puesto que éste es capaz de funcionar como una
especie de calefacción central que mantiene al feto ca-
liente en el tiempo inmediato al parto”.
Tras el nacimiento, la hipotermia posnatal produce
un estímulo en el sistema nervioso, que inerva el tejido
debido a una activación de los receptores sensibles al
frío situados en el hipotálamo y en la médula espinal.
Este tejido es estimulado por la noradrenalina secreta-
da por el sistema nervioso autónomo, que produce la
hidrólisis aumentada de triglicéridos de los adipocitos.
Posteriormente se oxidan los ácidos grasos con gran
consumo de oxígeno y el calor producido calienta el
torrente sanguíneo, que a su vez mantiene caliente al
recién nacido.
En neonatos con retraso del crecimiento intrauteri-
no con edad gestacional corta se observa hipoglicemia
e hipoxia, viéndose también implicada la producción
de calor. Se ocasiona así una inestabilidad térmica, que
atenta contra el bienestar del neonato, puesto que no
tiene el tejido adiposo marrón desarrollado. Los depósi-
tos de energía de estos neonatos son muy bajos, puesto
que el almacenamiento de ácidos grasos no es suficien-
te. Todo ello permite una disipación calórica, haciendo
que el neonato resista el cambio de temperatura am-
biental y la perdida calórica superficial.
En este contexto, y detallando algo más la interrela-
ción entre tejido graso y el proceso de termogénesis, la
Dra. Barbara Cannon llamó la atención sobre la función
que desempeña la proteína mitocondrial desacoplante,
que “es esencial para la termogénesis inducida por la
norepinefrina en los adipocitos marrones (en estudios
experimentales con animales se ha comprobado que
la eliminación de la UCP-1 en estos modelos se asocia
“La grasa marrón funciona como una especie de calefacción central para el recién nacido, manteniéndole caliente después del parto.”
DIABETES MELITUS TIPO 2
con la ausencia de producción de calor). La UCP-1 es la
única proteína capaz de mediar la producción de calor a
través de un mecanismo denominado termogénesis no
tiritante”. A modo de ejemplo, indicó que “si los huma-
nos entramos en un ambiente muy frío, pronto empe-
zaríamos a tiritar; en cambio, si nos mantuviésemos un
par de semanas en ese mismo ambiente helado, lo más
probable es que dejásemos de sufrir esos temblores, un
efecto en el que tiene mucho que ver la grasa marrón”.
En ratones wild-tipe se ha comprobado la modifica-
ción de la grasa marrón motivada por el cambio drásti-
co de temperatura. Tras una exposición a un ambiente
caluroso (de 30º), los ratones pasaron a un entorno frío
(con una temperatura de 4º). Su actividad muscular se
intensificó y creció considerablemente, tiritando de ma-
nera ostensible; sin embargo, tras permanecer en este
ambiente frío durante un par de semanas, desapare-
cieron por completo las tiritonas y decreció sustancial-
mente su actividad muscular, pero siguieron fabricando
calor. Este efecto no se reprodujo en el caso de animales
en los que no existe la proteína UCP-1: tiritan de frío
cuando son trasladados a un entorno frío, pero también
siguen con esa misma actividad muscular tres semanas
después si se mantienen en ese ambiente, es decir, no
pueden desarrollar ningún proceso de termogénesis al
carecer de la proteína UCP-1. Por lo tanto, como subra-
yó la conferenciante, “actualmente se asume que una de
la principales funciones de la grasa marrón es la estimu-
lación de la termogénesis mediante la activación de la
UCP-1, generando calor a partir de los ácidos grasos”.
En los humanos también se ha podido observar un
fenómeno similar al detectado en modelos animales
en lo que respecta al proceso de termogénesis no ti-
ritante. Se ha identificado la presencia de UCP-1 en
acúmulos de grasa marrón humana, confirmándose su
existencia en localizaciones muy precisas del cuerpo
humano (cuello, mediastino y suprarrenal). Además,
dos estudios recientes e independientes han compro-
bado que personas sometidas a un ambiente frío ex-
perimentan un distinto gasto energético dependiendo
de su nivel de grasa marrón: aquellas que tienen teji-
do adiposo marrón gastan entre 200 y 400 calorías al
día más, lo que supone un aumento del 10-20% en su
metabolismo basal. Este efecto resulta tan importan-
te que, según indicó la Dra. Cannon, “si las personas
pudieran mantener en el tiempo esta tasa metabólica,
sería probablemente suficiente para garantizarles un
peso corporal adecuado”.
Al igual que los ratones, los humanos poseen el
mecanismo de termogénesis no tiritante, disponiendo
también de la capacidad para adaptarse al frío. Estudios
recientes de Saito y Tsujisaki, llevados a cabo en pobla-
ción japonesa, han confirmado que la grasa marrón hu-
mana puede formarse: mientras que en verano la pobla-
ción mostraba una menor presencia de grasa marrón,
durante el invierno se detectó, por medio de novedosas
técnicas de imagen, un incremento significativo de teji-
do adiposo marrón. Así, un estímulo tan simple como
un ambiente frío genera un impacto y pone en marcha
el funcionamiento de esta grasa “buena” que consume
calorías y adelgaza.
La siguiente cuestión es saber cómo emplear este
mecanismo para reducir el riesgo de obesidad y de otras
enfermedades asociadas. Y es que, como expuso la ex-
perta de la Universidad de Estocolmo, “tenemos una ac-
tivación de la proteína UCP-1 que induce la producción
de calor, llevándose cabo una combustión de la grasa.
¿Se imaginan lo bueno que sería quemar grasa o comida
dentro de estos adipocitos marrones, convirtiendo esa
comida en calor y no en grasa, gastándola y no alma-
cenándola?”.
“ Mantener la activación del tejido adiposo marrón a lo largo de la vida podría proteger contra los efectos de la obesidad y la diabetes.”
37
La grasa marrón humana en el punto de mira | Barbara Cannon
Si estamos en equilibrio energético, los alimentos
que ingerimos se convierten en calor y no pasan a alma-
cenarse como grasa; sin embargo, si comemos más de
la energía que gastamos, existe el riesgo de que se acu-
mule energía en forma de grasa. “Si dispusiésemos de
un mecanismo de combustión de grasa adicional, que
incrementase el gasto energético, quizá seríamos más
eficientes a la hora de quemar la grasa sobrante y ésta no
se acumularía en el organismo.” A juicio de la Dra. Can-
non, “la termogénesis inducida por la dieta existe y está
totalmente localizada en el tejido adiposo marrón”.
Consecuencias para la saludUna de las consecuencias más importantes derivadas
de una carencia de termogénesis inducida por el tejido
adiposo marrón es el desarrollo de obesidad. “Si no te-
nemos UCP-1 y, por tanto, no se dispone de grasa ma-
rrón activa, se eleva el riesgo de acumular más grasa y,
por consiguiente, de que se genere obesidad”, aclaró la
Dra. Cannon, para quien “ya hay suficientes evidencias
en animales y humanos que certifican esta hipótesis”.
En animales con UCP-1 (-/-), en comparación con
los que son UCP-1 (+/+), se documenta un mayor in-
cremento del peso corporal a pesar de haber seguido la
misma dieta rica en grasas: sin grasa marrón, el ratón
llega a ser más gordo. Esto se produce en condiciones
ambientales y de temperatura confortables para estos
animales. En síntesis, explicó la ponente, “los animales
que no tienen UCP-1 y, por tanto, presentan un déficit
de grasa marrón, son más proclives a engordar ingirien-
do la misma dieta rica en grasas que aquellos con pro-
teína UCP-1 (+/+). Por lo tanto, debemos concluir que
la grasa marrón activa protege en cierta medida frente
al riesgo de desarrollar obesidad”.
En la termogénesis, el tejido marrón utiliza, en pri-
mer lugar, los lípidos almacenados como sustrato para
generar calor. Esta fase temprana de la termogénesis
se corresponde con la liberación de noradrenalina del
sistema nervioso simpático, activando la liberación de
ácidos grasos de las gotas de triglicéridos. Algunos de
estos ácidos grasos activan la UCP-1, mientras que los
ácidos grasos remanentes son importados a la mitocon-
dria y allí se realiza la termogénesis, con la disipación de
energía en forma de calor debido a la acción de UCP-1.
Como el tejido graso marrón es un pequeño porcentaje
del total del peso corporal, para mantener una termogé-
nesis sostenida es necesario importar y quemar triglicé-
ridos circulantes.
Recientes trabajos han demostrado que el tejido
adiposo marrón, además de estar implicado en la ter-
mogénesis, podría tener un destacado papel en el meta-
bolismo lipídico. En estudios de Bartelt y Heeren se ha
investigado el efecto de la administración de partículas
lipídicas marcadas radiactivamente en ratones mante-
nidos en un ambiente frío, observando cómo práctica-
mente la mitad de estas partículas penetraban en la gra-
sa marrón, lo que sugiere que el tejido adiposo marrón
protege frente a la hipertrigliceridemia.
Repercusiones en el síndrome metabólicoTambién se ha apuntado el posible efecto de la grasa
marrón sobre el síndrome metabólico, considerándo-
se que es un posible factor capaz de reducir el impacto
de este síndrome en el que se conjugan trastornos tales
como la obesidad, la hipertrigliceridemia y la hiperglu-
cemia. Según la investigadora sueca, “la grasa marrón
puede mejorar la obesidad, los triglicéridos y tal vez la
hiperglucemia”.
Respecto al efecto de la grasa marrón sobre la dis-
ponibilidad de glucosa, estudios en ratones han puesto
de manifiesto que la estimulación de la grasa marrón no
sólo se asocia con una activación del proceso de termo-
génesis, sino que también se produce en paralelo una
activación del proceso de absorción de glucosa. Se de-
termina, por lo tanto, que la grasa marrón activa la des-
trucción de glucosa y, en determinadas circunstancias
(aún no suficientemente esclarecidas), tiene un potencial
enorme para absorber la glucosa de la sangre (un proce-
DIABETES MELITUS TIPO 2
so de absorción que se realiza a partir de distintos trans-
portadores de la glucosa, como GLUT-1 o GLUT-4).
De hecho, indicó la Dra. Cannon, “la grasa marrón no
sólo tiene la capacidad de absorber la glucosa, sino que
también absorbe grasa de la sangre; es más, ahora sabe-
mos que quema la glucosa y la grasa para convertirlas
en calor”.
No menos relevantes son los hallazgos que se han
obtenido cuando se administran en estos modelos
animales partículas de glucosa radiactivamente mar-
cadas. Se estima hasta una absorción del 75% de estas
partículas por parte de la grasa marrón, mientras que
la propia grasa marrón es capaz de absorber también
hasta un 50% de las partículas lipídicas. “Esto es real-
mente sorprendente, sobre todo si se tiene en cuenta
el escaso espacio que ocupa la grasa marrón en el ra-
tón”, comentó la ponente. Se confirma que cuando la
proteína UCP-1 está activada, se oxidan tanto los lípi-
dos como los carbohidratos. También se ha evidencia-
do que los ratones que carecen de la proteína UCP-1
son menos sensibles a la insulina y registran una peor
respuesta cuando se les somete a una prueba de so-
brecarga de glucosa, así como que ratones con UCP
(-/-) sometidos a una alimentación normal tienen una
glucosa en ayunas superior a la que muestran los ra-
tones con UCP (+/+). Por lo tanto, la grasa marrón es
fundamental para la homeostasis de la glucosa, incluso
en ratones normales (no hiperglucémicos y con dieta
normal).
A partir de estos hallazgos, la Dra. Barbara Cannon
dedujo que “la grasa marrón parece tener una cierta
función antidiabética, pudiendo también proteger fren-
te a la obesidad y frente a la hipertrigliceridemia”. En los
ratones, sentenció, “la grasa marrón tiene una función
antisíndrome metabólico”.
¿Y en humanos?Sin embargo, ahora el reto es tratar de trasladar estas
evidencias a humanos y certificar su aplicabilidad clíni-
ca. Para la conferenciante, “estas observaciones son, en
cierta medida, aplicables también en humanos”.
En colaboración con un grupo de investigadores ita-
lianos, liderados por Zingaretti, la Dra. Cannon ha tra-
tado de descubrir si realmente la grasa marrón desem-
peña una función crucial en el desarrollo de la obesidad
en humanos y, en concreto, si el déficit de este tejido
adiposo realmente nos hace más propensos a sufrir esta
enfermedad. Entre otros resultados, los autores de este
trabajo han comunicado que, al comparar humanos
con grasa marrón con otros que no tenían, se obtienen
importantes diferencias en su densidad corporal, des-
cubriéndose también una significativa correlación con
la edad. Se determinó que la ausencia de grasa marrón
puede causar obesidad y que este tipo de grasa se pierde
con la edad.
Actualmente se acepta que la presencia de grasa
marrón en adultos jóvenes es alta, pero su actividad
es reducida porque se relaciona inversamente con el
IMC y el porcentaje de grasa corporal, especialmente
en las personas mayores. La señal para la activación de
los adipocitos marrones es una temperatura inferior a
la considerada neutra (34 ºC para los ratones, 28 ºC
para las ratas y 20-22 ºC para los humanos). La dieta
podría activar del mismo modo el tejido adiposo ma-
rrón, responsable de la termogénesis inducida por los
alimentos.
¿Qué es primero?Pero ¿las personas están obesas porque tienen un déficit
de grasa marrón o sufren una falta de grasa marrón por-
que están obesas? ¿O es posible que sea una conjunción
de ambos factores?
“ La grasa marrón no sólo absorbe glucosa, sino también la grasa de la sangre, para quemarla y convertirla en calor.”
39
La grasa marrón humana en el punto de mira | Barbara Cannon
Ante la imposibilidad de responder aún con total
seguridad a estas dudas, Barbara quiso aportar una úl-
tima idea sobre la cirugía bariátrica, planteando si sus
efectos sobre la obesidad se deben a que con esta inter-
vención se ejerce una activación (o reactivación) física
o química (hormonal) de la grasa marrón. En cualquier
caso, sentenció, “lo que sí hemos podido comprobar
claramente es que tras una intervención de bypass gás-
trico, por ejemplo, un sujeto obeso sin prácticamente
grasa marrón pasa a mostrar un aumento considerable
de ésta (objetivado por medio de sofisticadas técnicas
de imagen)”.
Como otro apunte de interés, la experta sueca re-
conoció que “actualmente la única evidencia funcional
para una posible significación de la grasa marrón en
humanos es genética”. Múltiples estudios han estableci-
do asociaciones significativas entre polimorfismos del
gen UCP-1 y alteraciones relacionadas con la obesidad,
tales como la tendencia a la ganancia de peso con el
tiempo (tanto en individuos normales como en los ya
obesos).
El gen de la UCP-1 se encuentra localizado en el
cromosoma 4 (4q28-q31). El papel de la termogénesis
mediada por la UCP-1 en la obesidad en humanos no
está claro, pero la presencia de la variante –3826 A/G
en la región del promotor del gen de la UCP-1 se ha
asociado con una reducción en la expresión del ARN
mensajero de la UCP-1, una menor perdida de peso en
sujetos sometidos a una dieta hipocalórica y otras alte-
raciones metabólicas del fenotipo obeso. Por otro lado,
se ha descrito una interacción entre el gen del receptor
β3-adrenérgico y el gen de la UCP-1 con respecto a la
tasa metabólica basal. “Si tenemos suerte de haber reci-
bido de nuestros progenitores la variante –3826 A/A en
la región del promotor del gen de la UCP-1, expresare-
mos una mayor cantidad de esta proteína; en cambio,
tendremos peor suerte si recibimos de nuestros padres
el polimorfismo –3826 G/G”, afirmó la Dra. Cannon.
Y es que, incluso, se ha demostrado que las personas
con A/A tiene un gasto energético más alto en reposo
y también queman más grasa cuando consumen una
dieta hipercalórica (en comparación con aquellas que
expresan las variantes A/G y G/G).
Nuevos estudios llevados a cabo en Japón han con-
cluido, además, que estas sustituciones genotípicas
aceleran el descenso de la actividad de la grasa marrón
relacionado con la edad y, por lo tanto, pueden asociar-
se con la acumulación de grasa visceral que se produce
con el paso de los años.
Finalmente, un estudio recientemente publicado
por un grupo de investigadores de la República Checa
pone de manifiesto que las personas con genotipo A/A
generalmente es más probable que se encuentren en
el cuartil más bajo del IMC que aquellas con genotipo
A/G o G/G; esto explicaría que aquellas personas con la
variante A/A puedan comer más que las que tienen un
G/G sin engordar tanto.
En base a todos estos estudios, la Dra. Barbara Can-
non opinó que “la extrapolación de los datos obteni-
dos en ratones a los humanos nos lleva a pensar que la
ausencia de grasa marrón en las personas es un factor
causante de obesidad”.
Pero ¿por qué la perdemos con la edad? Los adultos
jóvenes cuentan con una cierta cantidad de grasa ma-
rrón, realizan la combustión de gran parte del alimento
que ingieren a través de este tejido adiposo y disponen
de una pequeña cantidad de grasa blanca. Partiendo de
esta realidad, la ponente afirmó que “la grasa marrón
no sólo está regulada por el sistema nervioso simpático,
sino que también se halla regulada de forma negativa
por el cortisol y de manera positiva por las hormonas
sexuales. Se sabe que las personas con síndrome de
“La grasa marrón parece ejercer una función antidiabética, protegiendo frente a la obesidad y la hipertrigliceridemia.”
DIABETES MELITUS TIPO 2
Cushing experimentan un aumento de cortisol y regis-
tran una reducción significativa en la grasa marrón ac-
tiva. A medida que envejecemos, los niveles de cortisol
no cambian, pero disminuyen la hormonas sexuales:
ésta podría ser la razón potencial por la que las perso-
nas, a medida que envejecen, sufren un descenso de la
cantidad y actividad de grasa marrón”.
Como consejo final, concluyó la Dra. Cannon, “es
preciso mantener la grasa marrón activa, algo que se
puede conseguir con medidas tan simples como redu-
cir la temperatura del dormitorio”. Y es que mantener
la activación del tejido adiposo marrón a lo largo de la
vida podría proteger contra los efectos de la obesidad y
la diabetes.
41
Dia
bet
es m
ellit
us
tip
o 2
debate Moderador:
Juan Carlos López
Mesa redonda:
Marc Y. Donath , Matthias Tschöp y Barbara Cannon
43
Pregunta: Les felicito, creo que
ha sido una sesión fantástica. Me
gustaría empezar haciendo una
pregunta sobre la grasa parda. La
Dra. Cannon ha recomendado que
se mantenga activa la grasa par-
da. Pero ¿cómo se hace eso?
Barbara Cannon: Sin duda, es fun-
damental mantener la grasa parda
activa. La forma más fácil, sin nece-
sidad de recurrir a la farmacoterapia
o la cirugía bariátrica, es reducir la
temperatura en el dormitorio, man-
tenerlo más fresquito, y esto proba-
blemente ayudará: lo digo en serio,
totalmente en serio.
Pregunta: Usted ha explorado el
modelo de grupo muy interesan-
te en la clínica, la persona meta-
bólicamente sana pero obesa. En
nuestra experiencia, este grupo de
pacientes supone aproximadamen-
te un 25% de las personas obesas
que atendemos. Les seguimos du-
rante años y, de hecho, no suelen
experimentar cambios importantes
porque, aunque tienen síndrome
metabólico, no tienen hipertriglice-
ridemia. ¿Qué hacer en estos casos?
Barbara Cannon: En relación con
este obeso sano, yo no soy clínico
y lo lamento, por lo que no puedo
ofrecerle una respuesta clara. Sin
duda, desde el punto de vista inves-
tigador, me fascinan esas personas,
pero realmente no se muy bien qué
podríamos hacer en estos casos y
qué papel desempeña aquí la grasa
marrón.
Pregunta: Otro modelo clínico
espontáneo vendría configurado
por aquellas personas que han
sido deportistas, como, por ejem-
plo, los luchadores de sumo. Se ha
visto que cuando se jubilan siguen
estando bien y se ha sugerido que
esto podría tener algo que ver algo
con el cambio en el tejido marrón
adiposo, porque parece que origi-
nalmente no eran obesos pero se
convirtieron en obesos.
Barbara Cannon: Sobre estos lu-
chadores de sumo que dejan de
hacer ejercicio, por supuesto se ha
hablado mucho sobre esto en los
últimos dos años. Se ha profundiza-
do especialmente en lo relacionado
con las proteínas y sobre qué hacen
los músculos que segregan proteí-
nas capaces de activar grasa blanca
para que se conviertan en grasa ma-
rrón. Esto es, teóricamente, posible;
sin embargo, yo dudo que tenga un
efecto importante… Posiblemente
Debate
Los Dres. Donath, Tschöp y Cannon durante el debate.
DIABETES MELITUS TIPO 2
estas personas sigan comiendo más
sin hacer ejercicio, pero no tengo de
información al respecto y tampoco
existe una documentación consis-
tente sobre este tema en la literatura.
Marc Donath: En cuanto al tema
de los obesos sanos o saludables,
yo creo que realmente lo que de-
bemos tratar de responder es hasta
qué punto es sano ser obeso. De to-
das formas, parece que estas perso-
nas obesas y aparentemente sanas
sufren bastantes complicaciones,
ya que suelen padecer más trastor-
nos derivados de su peso corporal
que los delgados. Estos obesos sa-
nos puede que no tengan un ries-
go significativamente superior de
sufrir diabetes en comparación
con los delgados, pero si miramos
otras complicaciones, la cosa cam-
bia. Por lo tanto, yo en estos casos
seguiría aconsejándoles que per-
dieran peso.
En otro orden de cosas, también
quería hacer un apunte adicional
sobre otro tema que ha surgido en
este foro. Habitualmente asociamos
la obesidad con la insulinorresisten-
cia, pero debemos ser conscientes
de que existe una gran heteroge-
neidad. En cualquier caso, sabemos
que el tejido graso es la diana de la
insulina y si se tiene más grasa sana
o saludable, entonces esa persona es
más insulinosensible y también es el
activador del PPARgamma; pero a
largo plazo hay un límite del siste-
ma y, en un momento dado, la grasa
aumen ta y no parará de incremen-
tarse y entonces también se conver-
tirá en malsana. Así que estas perso-
nas obesas sanas pueden tener una
grasa buena durante un cierto tiem-
po, pero esto tiene un límite y puede
cambiar radicalmente la situación
en un determinado momento; ade-
más, también tendrán un fenotipo
que no es tan saludable.
Comentario: En nuestra experien-
cia, recogida en un estudio pros-
pectivo, el denominado estudio
de Segovia, no hemos encontrado
ninguna indicación de inflamación.
Tenemos seguimientos con algún
marcador, como la proteína C reac-
tiva, y éstos no cambian a lo largo
del tiempo; en estos momentos, el
seguimiento es de unos 6-7 años.
Igualmente, tampoco hemos con-
seguido asociar de forma directa la
obesidad con algunos genes can-
didatos, no evidenciando ninguna
relación significativa. Incluso, ha-
ciendo correcciones por cualquier
factor de interés, como la dieta o el
ejercicio físico, tampoco hallamos
nada importate. Posiblemente esto
es por no disponer aún de un segui-
miento a muy largo plazo; de hecho,
ni siquiera sabemos si también lle-
gan a tener tantas complicaciones
como aquellos que son metabólica-
mente insanos.
Pregunta: Quería saber algo más
sobre el efecto de los agonistas be-
ta-adrenérgicos que son antidia-
béticos y antiobesos en roedores,
La diabetes tipo 2 generó una gran expectación.
45
Debate
pero en humanos los estudios que
se han hecho no son tantos ni tan
concluyentes.
Barbara Cannon: Si uno es obeso,
probablemente sólo tendrá una pe-
queña cantidad de grasa marrón y,
por lo tanto, con el fin de hacer que
ésta funcione, hay que tener más
tejido y hacer que esté activo, que
sea activo. Sabemos que, incluso
en estudios con roedores, para ob-
tener más tejido marrón hace falta
una activación β1 y no β3, porque
las células progenitoras solamente
tienen receptores β1; por lo tanto,
β3 solamente funcionará en aque-
llas personas que ya tienen grasa
marrón. Si observamos determina-
dos estudios de algunas compañías
farmacéuticas, como Takeda, com-
probamos que hay indicaciones de
efectos positivos del agonista β3, y
éstos probablemente serían más sig-
nificativos si se hubiese podido divi-
dir a los pacientes en dos cohortes:
el grupo de grasa marrón negativo y
el grasa marrón positivo.
Puede ser que haya un poten-
cial para este tipo de tratamiento.
Pero también me preocupa que los
estudios que ahora se están reali-
zando con pacientes tratados con
dosis normales del betabloqueante
propanolol para eliminar la señal en
el PET y así los radiólogos puedan
ver las metástasis. Estas personas
responden a una dosis normal de
propanolol, lo cual indicaría, con-
siderando la sensibilidad a β3, una
falta de sensibilidad al propanolol.
Todo esto demostraría que la grasa
humana marrón puede ser que sea
más activada por β1 que por β3. A
menos que podamos mostrar una
buena respuesta β3, personalmente
no creo que los agonistas beta-adre-
nérgicos sean una buena opción en
este campo para los humanos. La
clave, sin duda, es mantener la grasa
marrón activa para no convertirnos
en obesos.
Pregunta: En relación con tejido
blanco que se va volviendo ma-
rrón, en estudios recientes se han
dado algunas pistas sobre proteí-
nas secretantes y la grasa marrón.
¿Qué opina de esto?
Barbara Cannon: Somos varios los
grupos de investigadores que duran-
te muchos años hemos buscado pro-
teínas secretantes de grasa marrón;
hay muchas blancas pero no tantas
marrones. Desafortunadamente, no
hemos encontrado nada que sea es-
pecífico para la grasa marrón.
Pregunta: Si he comprendido bien,
el Prof. Tschöp adscribe los efectos
de GLP-1 de los conjugados ago-
nistas a los receptores nucleares.
¿Puede usted descartar la posibili-
dad de que algunos de estos efectos
estén mediados por el GPR30?
Matthias Tschöp: Es una pregunta
muy buena. Los efectos mediados
por estrógenos son un campo muy
complejo en el que hemos hecho
una serie de experimentos con pér-
dida de función en modelos gené-
ticos (por ejemplo, eliminando los
receptores alfa y beta). Con estas
pérdidas de función vemos menos
beneficio del estrógeno en el GLP-1,
pero nunca desaparece del todo. No
hemos podido hacer un doble knock-
out y no podemos hacer el knock-out
para el GPRC1. De todos los datos
que hemos visto hasta la fecha, po-
dría deducir que, al menos, parece
que hay un proceso de internaliza-
ción y que esto ocurre dentro de las
células, pero no tengo suficientes da-
tos para realmente mostrarlo. Puede
ser que el GPCR proporcione algún
beneficio adicional.
Pregunta: Se ha hablado de diferen-
tes tratamientos farmacológicos, e
incluso quirúrgicos, para hacer
frente a la obesidad y a la diabetes,
y se ha subrayado el importante
papel que desempeña la grasa ma-
rrón. Llevamos décadas buscando
soluciones a estos problemas a tra-
vés de la farmacología y, en cambio,
contamos con sólidas evidencias, de
tipo 1A y con eminentes fisiólogos,
que certifican claramente que la
clave de estos trastornos es la sarco-
penia, es decir, la pérdida degene-
rativa de masa muscular y fuerza
al envejecer o al llevar una vida
sedentaria. Si no tenemos masa
muscular, nunca seremos capaces
de metabolizar las grasas y la glu-
cosa como fuente de energía. En este
DIABETES MELITUS TIPO 2
contexto, ¿qué valor le conceden a
la actividad muscular y al aumento
de la masa muscular para actuar
frente a estos problemas de salud?
Matthias Tschöp: Ninguno de los
investigadores que participamos en
este foro ha estudiado el músculo
como forma de ganarse la vida, pero
yo veo que los modelos que utiliza-
mos, los animales que empleamos,
no vienen generalmente con menos
masa muscular, ganan más grasa
pero no suelen perder masa muscu-
lar. Dicho esto, si se pierde masa
muscular, esto desde luego no es
bueno para el metabolismo global.
En cualquier caso, de lo poco que
yo sé en este campo, diría que ésta
no es la causa principal de la epi-
demia de la diabetes tipo 2; eso sí,
aunque estoy seguro de que no es
el factor determinante principal de
esta epidemia, tampoco negaré su
importancia. Básicamente, estoy de
acuerdo con usted en que el mús-
culo es muy importante por varios
motivos. En primer lugar, el mús-
culo utiliza mucha energía y, desde
luego, esto es algo que está estrecha-
mente vinculado con la obesidad.
Esto es algo especialmente impor-
tante si se tiene en cuenta que no
sólo comemos demasiado, sino que
también hacemos poco ejercicio. En
nuestra clínica realizamos una im-
portante intervención no solamen-
te sobre la dieta, sino también en la
promoción del ejercicio.
Pero, además, coincidiendo con
usted, creo que aquí se abre un ex-
tenso y prometedor campo de in-
vestigación que surgió cuando se
descubrió que la célula muscular
produce citocinas. La primera que
se describió es IL-6, una interleu-
cina que ejerce múltiples funciones
de interés en este campo, como esti-
mular GLP-1. Es cierto, el músculo
es importante y no lo estamos de-
jando de lado. Pero tengo que decir
que si estamos ante un paciente con
160 kilos de peso, entonces para ser
eficaces vamos a necesitar otras co-
sas, como algunos de los fármacos
que se han mostrado aquí.
Barbara Cannon: En este sentido,
me gustaría insistir en la idea que ha
comentado el Prof. Tschöp y es que
los pacientes con diabetes tipo 2, al
igual que nuestros ratones, no ne-
cesariamente tienen inicialmente,
cuando se desarrolla la enfermedad,
una masa muscular disminuida, sino
que simplemente suelen mostrar una
insulinosensibilidad reducida.
Pregunta: Quería preguntar sobre
este cambio fisiológico sorprenden-
te que se produce en la cantidad de
tejido marrón durante el invierno.
¿Se sabe si es hiperplasia o es el teji-
do blanco que se vuelve marrón con
la activación de las células madre?
Barbara Cannon: No tenemos
evidencias al respecto en los hu-
La sede de la Fundación Ramón Areces acogió la sexta conferencia de este ciclo.
47
Debate
manos, solamente disponemos de
un único estudio con PET donde
se ha observado la actividad de la
grasa marrón, pero nada más. Ba-
sándome en los datos obtenidos en
animales, sospecho que se trata de
una hiperplasia combinada con una
diferenciación aumentada de las cé-
lulas viejas y de las nuevas, pero no
hay evidencia aún en los humanos
de que esto sea así.
Pregunta: Soy consciente de los
beneficios de la cirugía bariátrica,
pero me decepciona no poder con-
seguir en las personas los mismos
resultados utilizando medios más
fisiológicos. Incluso en España es-
tamos registrando un importante
aumento de la cirugía bariátrica
en niños. Es más, como pediatra,
me entristece comprobar diaria-
mente el acusado incremento de la
obesidad y el sedentarismo en los
niños españoles.
Matthias Tschöp: Comparto su de-
cepción. Personalmente, tengo una
experiencia muy parecida: he pasa-
do 8 años de mi vida en Cincinati,
en Estados Unidos, donde no sola-
mente hay una de las tasas de obe-
sidad infantil más altas, sino que
también cuenta con la triste fama de
tener el mayor número de cirugías
bariáticas hechas en niñas del mun-
do. Sin duda, éste no es el camino
adecuado, es un error.
Nuestro laboratorio intenta en-
tender y comprender por qué se
alcanza tanto grado de éxito con la
cirugía bariátrica para, a partir de
ahí, diseñar opciones de tratamien-
to menos traumáticas y más fisioló-
gicas. Estamos convencidos que sus
efectos beneficiosos sobre la obesi-
dad no solamente se deben a que se
hace más pequeño el estómago; hay
algo que ocurre en cuanto a la seña-
lización molecular que determina
en gran parte el funcionamiento de
este recurso y que también ayuda en
el manejo de la diabetes. Por ello,
queremos comprender mejor esto,
para poder limitar estas interven-
ciones arriesgadas, invasivas y hacer
algo que sea más farmacológico.
En un mundo ideal, sería fantás-
tico no tener que dar ni pastillas ni
administrar inyecciones para acabar
con la diabetes y la obesidad, utili-
zando como arma simplemente la
educación, una formación adecua-
da sobre el valor del ejercicio y de
una nutrición saludable. Sin em-
bargo, estamos lejos de este mundo
idílico: la epidemia sigue adelante
y no hemos visto ningún cambio
importante durante las últimas dos
décadas.
Pregunta: ¿Y a qué achaca princi-
palmente este fracaso?
Matthias Tschöp: Hay varias razo-
nes. Una de ellas tiene que ver con
el hecho de que una vez que hay
obesidad puede haber una repro-
gramación muy interesante. En este
sentido, hicimos en nuestro labora-
torio un experimento con ratones,
a los que convertimos en obesos y
luego en delgados; los compara-
mos con algunos que nunca habían
sido obesos y todo parecía igual.
Sin embargo, a aquellos que tenían
una historia previa de obesidad y a
los que nunca habían sido obesos
les sometimos a una dieta de tipo
McDonalds, comprobando entonces
que había un 100% más de ganancia
de peso y más apetito en aquellos
roedores que una vez ya fueron obe-
sos. Por lo tanto, hay una especie de
reprogramación, en el que pueden
desempeñar un papel esencial cier-
tos mecanismos epigenéticos.
En definitiva, creo que debemos
preocuparnos por el exceso de obe-
sidad infantil, pero no debemos
desanimarnos. Antes de abandonar
y asumir que nos enfrentamos a un
reto demasiado complicado, por lo
menos hay que intentar llegar a una
mejor medicina individualizada y a
expandir una educación pública en
la que se fomenten los correctos há-
bitos de vida.
Comentario: Sin duda, la dieta es
crucial, incluso la de los padres.
Matthias Tschöp: Así es. Un artículo
recientemente publicado en la re-
vista Cell demuestra que la dieta a
la que se expone la madre durante
el embarazo y durante la lactancia
importa muchísimo para los ca-
chorros del ratón y repercute enor-
memente en su vida futura. Gran
parte de esta influencia se debe a
DIABETES MELITUS TIPO 2
ciertas interacciones entre algunos
nutrientes y determinados genes,
y donde desempeñan una función
determinante las neuronas. Y es que
se ha confirmado que las neuronas
crecen de forma diferente en el ce-
rebro, que es donde se regula el ape-
tito, dependiendo de lo que ingiere
la madre durante la gestación y la
lactancia, todo lo cual tiene un gran
impacto sobre la secreción de insu-
lina en las crías. Es cierto que aún
no entendemos totalmente todos
estos mecanismos y que quizá no
se produzca una situación idéntica
en los humanos, pero son hallazgos
que nos hacen reflexionar.
De lo que no cabe duda es que nos
enfrentamos a un problema muy
complejo y, por lo tanto, la solución
no es solamente hacer más ejerci-
cio y estar más saludable: tenemos
una epidemia de obesidad y nuestra
programación genética se ha visto
ya afectada.
Juan Carlos López: Me gustaría aludir a un aspecto que no se ha abordado durante esta reunión y que guarda relación con el papel de la macrobiótica y el rol del mi-crobioma. Hay muchas personas que están muy entusiasmadas con el hecho de que los genes que lle-vamos dentro de nuestro organis-mo no son nuestros, sino que son del microbioma. Se han hecho muchos estudios en los que, en-
tre otras cosas, se ha evidenciado que las bacterias de nuestro intes-tino contribuyen a la regulación del metabolismo de la glucosa. De hecho, muchos estudios de-muestran que esta flora intestinal influye en la obesidad, las reac-ciones inflamatorias, el asma e, incluso, en el sistema nervioso. Es una idea tan buena y tan intere-sante que todo el mundo se está entusiasmando con este abordaje. ¿Qué les parece?Matthias Tschöp: Personalmente no
estoy entusiasmado con los datos
que existen hasta el momento, ya
que no me parecen muy concluyen-
tes. Sinceramente, creo que es una
moda que va a desaparecer.
Juan Carlos López: La microbiota es
un campo nuevo en el no se había
reparado anteriormente. Desde una
perspectiva terapéutica, hay dife-
rentes formas de abordar esta cues-
tión; una es si existe una correlación
entre diferentes tipos bacterianos
y la incidencia de patologías como
asma o colitis, y lo que se puede ha-
cer es cambiar la flora intestinal con
probióticos o trasplantes fecales,
es decir, con tratamientos relativa-
mente simples. Otro enfoque tera-
péutico se basa en que si entende-
mos cómo influyen las bacterias en
el desarrollo de la enfermedad, todo
llevará a identificar nuevas dianas
terapéuticas que se pueden explotar
para obtener nuevos tratamientos.
Este asunto es de interés porque
no sólo afecta a cuestiones intesti-
nales y metabólicas, sino también
a problemas inmunológicos. Aquí
se puede establecer una cierta re-
lación entre diabetes y microbiota.
La relación más fuerte se ha en-
contrado entre la flora intestinal y
la obesidad, y ésta es un factor de
riesgo para la diabetes. Por tanto,
sí se puede establecer una relación
entre el síndrome metabólico y la
microbiota, aunque los mecanismos
precisos por los que sucede esto no
se conocen bien, y es un campo en
el que muchos científicos están in-
vestigando.
Pregunta: En relación con la mi-
crobiota intestinal, algunos ar-
tículos muestran que una dieta
alta en grasa reduce la micro-
biota intestinal y produce una
endotoxemia metabólica, que es
el inicio del proceso inflamato-
rio que puede llevar al desarrollo
de diabetes tipo 2. A mi juicio,
el eje cerebro-intestino no se li-
mita sólo a las incretinas, sino
que también hay otros elemen-
tos en la microflora que son muy
complejos. Considero que es un
campo de mucho interés y que
sería necesario investigar estos
aspectos. Por eso sugeriría que,
junto con la medición de los mar-
cadores proinflamatorios (como
la PCR), estaría bien medir en
49
Debate
obesos la presencia de endotoxe-
mia metabólica, cuya presencia
se ha confirmado en el síndrome
metabólico. Si se divide en cuar-
tiles, se observa que cuantos más
componentes haya de síndrome
metabólico, mayor endotoxicidad
hay en la microflora, lo que esta-
ría sugiriendo que la microbiota
intestinal se ha descompuesto; y
esto se produce incluso antes de
que se desarrolle el proceso de
inflamación. Estudios llevados
a cabo recientemente en Francia
han demostrado muy claramente
en animales que existe una rela-
ción muy estrecha entre la endo-
toxemia y los marcadores de in-
flamación, y esto hay que tenerlo
en cuenta también cuando se pla-
nifique el abordaje terapéutico.
Matthias Tschöp: Soy muy escéptico
también sobre estas teorías, aunque
reconozco que son muy intrigantes.
No estoy en absoluto convencido
de estas teorías basadas en las fugas
gástricas intestinales que causan in-
flamación; me llamaron mucho la
atención al principio, pero en los
últimos cinco años no he visto datos
que me hayan convencido.
Marc Donath: En cualquier caso,
coincido en la trascendencia de las
incretinas y por eso nos hemos inte-
resado en el estudio de este campo.
Hay muchos elementos implicados
en la diabetes y el reto es conseguir
identificar los agentes correctos y
desarrollar una prevención ade-
cuada. Cada investigador tiene que
tomar sus propias decisiones; yo
puede que cometa un error, pero
insisto en que toda esta teoría de la
microbiota se ha exagerado.
Cuando hablamos de la diabe-
tes tipo 2, está claro que se trata de
una enfermedad heterogénea y que
resulta imposible saber con certe-
za cuál es la causa más importante
que está detrás de este trastorno. En
conjunto, no creo que haya una cau-
sa más importante que otra: en un
paciente puede haber un factor más
determinante, mientras que en otro
el factor más sobresaliente puede
ser otro distinto. Por eso, en algunos
pacientes es posible que las endo-
toxinas desempeñen una función
crucial, pero no en todos.
Juan Carlos López: A modo de
conclusiones, ¿cuáles serían sus
mensajes finales?
Marc Donath: Creo que todos esta-
mos de acuerdo en que la solución
de la diabetes tipo 2 debe proceder,
primero, de la reducción de peso
en los obesos y de la prevención. Y
en ese objetivo estamos trabajando
los investigadores presentes en este
foro.
Matthias Tschöp: A pesar de las frus-
traciones de las últimas 2-3 décadas,
donde ha sido complicado avanzar
y se ha apreciado un aumento de
esta epidemia, estamos haciendo
cosas muy interesantes y abordajes
muy diferentes. Se ha progresado
en el conocimiento de las bases in-
flamatorias y en los mecanismos
inmunológicos. También somos
conscientes de que nos enfrentamos
a una enfermedad heterogénea,
donde es necesario identificar los
biomarcadores correctos para saber
quién necesita qué. Aceptamos que
es preciso individualizar los fárma-
cos para que haya menos efectos se-
cundarios, debiendo administrar el
fármaco necesario a la persona más
indicada. Esto es lo que tenemos
que hacer en los próximos años.
Barbara Cannon: No ha sido posi-
ble abordar con mucho detalle en
esta reunión un aspecto esencial:
el hecho de por qué la gente se
vuelve obesa. No es simplemente
que hacen menos ejercicio; yo creo
que ése es un aspecto demasiado
trivial. Si embargo, es cierto que la
dieta de la población, sobre todo en
los países occidentales, ha cambia-
do sustancialmente en los últimos
años. Ojalá pudiera prohibir la co-
ca-cola, por ejemplo; ésa sería una
buena forma de empezar, así como
reducir el tamaño de las comidas.
Pero también es cierto que esta-
mos ante un problema muy com-
plejo, donde intervienen infinidad
de factores intrísecos y extrínse-
cos; así, incluso, hay investigado-
res para los que quizá la obesidad
sea un problema vírico o para los
DIABETES MELITUS TIPO 2
que los principales responsables
del aumento de la epidemia son los
conservantes que se les están aña-
diendo a los alimentos... Yo creo
que hay muchos más factores que
podrían tener un efecto impor-
tante; en concreto, personalmen-
te me parece de enorme interés
la función de la grasa marrón. Se
abren grandes posibilidades con el
análisis de lo que llamamos “grasa
del ser humano maduro”, es decir,
cuando uno empieza a engordar en
la madurez; sin embargo, no creo
que esta línea de investigación vaya
a darnos la solución definitiva en el
tratamiento de la obesidad genera-
lizada.
51
Typ
e 2
dia
bet
es m
ellit
us
pre
senta
tion
Federico Mayor Zaragoza
Chairman of the Scientific Council of
the Ramón Areces Foundation
José María Medina
Member of the Scientific Council of
the Ramón Areces Foundation
Javier Cazaña Aguilar
Managing Director of
Nature Publishing Group Iberoamérica
53
Presentation
T his sixth annual meeting that we hold jointly with Nature Publishing Group
Iberoamérica is extraordinarily important and is of great relevance to the
Fundación Ramón Areces. As in the five previous editions, the selected to-
pic, type 2 diabetes mellitus, represents a relevant and prevalent health problem.
Illnesses such as this one have been a constant motivation for our institution,
which, from its origin and because of the will of Mr. Ramón Areces, has been devoted
to promote scientific investigation, because knowledge should be applied to “mitigate
or avoid human suffering”. Thus, many of the investments made by the Ramón Areces
Foundation target biomedicine; there is no doubt that it is the most important chapter
in the actions undertaken by this institution.
It is a source of great satisfaction for Ramón Areces Foundation to hold a new
edition of this cycle of Conferences and Debates in Science because of its high
scientific level and the great interest it generates due to the prestige and quallity
of the speakers. We want to thank both the speakers and the personnel of Nature
Publishing Group, specially Dr. Juan Carlos López, editor of Nature Medicine, and
Mr. Javier Cazaña, managing director of Nature Publishing Group Iberoamérica,
for organizing this event and achieve its maximum diffusion.
Federico Mayor Zaragoza
Chairman of the Scientific Council of the Ramón Areces Foundation
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
I n the fourth edition of the Cycle of Conferences and Debates in Science held in
2012, which addressed autoimmune diseases, professor Pickman from King’s Col-
lege gave an excellent paper on the molecular aetiology and new treatments of di-
abetes mellitus type 1. He summarised the main ideas recently published in a review
by Nature Medicine on the new treatments that might be termed “self-vaccinations to
overcome this disease”, targeted to erradicate this illness.
Both Ramón Areces Foundation and Nature Publishing Group Iberoamérica thought
that we ought to extend and further our attention in this field, this time addressing diabe-
tes mellitus type 2. The reason is simple: this disease is suffered by approximately 5% of
the world’s population, making it the most frequent metabolic disease in the world; this,
plus the new denomination that includes diabetes and other disorders that make up the
metabolic syndrome, allows us to consider that it is currently the most important disease
from the social standpoint.
The idea was to benefit from the most excellent scientific and clinical approaches
to type 2 diabetes, which is a substantially more benign disease than diabetes type 1,
although it affects many more people and above all still poses many question marks,
such as the fact that the disease’s exact aetiology continues to elude us. Although great
progress has been made in recent years in intestinal peptides and their role in insulin
secretion, we are still a long way from knowing how the disease originates and develops,
because it is a complex and multifactorial condition involving not only the pancreas, but
also the central and peripheral tissues.
In this context, the symposium recaps on many of the breakthroughs already made,
and ventures some clinical solutions that are of enormous interest and which are gener-
ating great expectations. The Fundación Ramón Areces and Nature Publishing Group
Iberoamérica have made a huge effort to approach a totally current topic and one that is
also of great sociological interest, for which purpose it has secured the help of speakers
who enjoy worldwide prestige and are leaders in their respective fields of research.
José María Medina
Member of the Scientific Council of the Ramón Areces Foundation
55
Presentation
A ccording to the latest World Health Organisation (OMS) report, almost 10%
of the adult population has diabetes, a disease determined by a concentration
of fasting blood glucose equal to or greater than 126 mg/dl. The risk of heart
diseases and cerebrovascular accidents are but some of the consequences derived from
diabetes, as well as kidney failure, poor eyesight, blindness, amputation of the lower ex-
tremities and a long list of other conditions.
In recent years, the prevalence rate of diabetes in Europe has increased significantly,
and in some countries the figure of 12% of the adult population with this disease has
been surpassed.
Diabetes mellitus type 2 accounts for 90% of the total cases of diabetes in the world. It
is a disease that can largely be prevented, since the risk of insulin resistance is increased
by being overweight, lack of activity and by a high intake of saturated fats; however, its
development is also associated with other factors such as ethnic group, socio-economic
factors and early-life experience. The high prevalence and the percentage of the popu-
lation with type 2 diabetes have made prevention and treatment one of the priorities of
most of the world’s health systems.
In this new edition of the cycle of conferences and debates, once again we are ad-
dressing a topic of great interest to science with a great impact on society due to the high
level of incidence of this pathology. This is the sixth consecutive year that the agreement
between the Fundación Ramón Areces and Nature Publishing Group Iberoamérica has
made this event possible, featuring the participation of some of the world’s most ac-
claimed experts in this field.
This time, professors Marc Donath, from the University Hospital of Basel, Matthias
Tschöp, from the Technical University of Munich, and Barbara Cannon, from the Uni-
versity of Stockholm will be contributing their expertise. Finally, and due to unexpected
weather problems, Dr. Pere Puigserver, professor of cell biology of the School of Medi-
cine of the University of Harvard, Boston (USA), is unable to be with us.
Once again, the presentation is by Dr. Juan Carlos López, editor in chief of Nature
Medicine, the journal with the greatest Impact Factor in its category.
As in previous years, I would like to thank the Fundación Ramón Areces, represented
here by Drs. Federico Mayor Zaragoza and José María Medina, for their commitment to
this collaboration agreement between both companies, likewise thanking the director,
the communication team and the Foundation’s whole Scientific Council for their highly
successful work in organising these conference cycles.
Javier Cazaña Aguilar
Managing Director of Nature Publishing Group Iberoamérica
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intr
oducti
on
Juan Carlos López
Editor of Nature MedicineHe received his degree in biomedical research at
the Universidad Nacional Autónoma de México
and obtained his PhD in neurobiology and beha-
viour at Columbia University (New York), where
he studied the cellular and molecular mecha-
nisms of simple forms of memory in Eric Kandel’s
laboratory. Before entering the publishing world,
Juan Carlos worked for the Instituto Cajal (CSIC,
Madrid), studying the functional aspects of inhi-
bitory neurotransmission. In November 1999 he
was honoured with the “Estudi General” Euro-
pean Award for scientific dissemination, for his
book El Taller de la Memoria. He is currently edi-
tor in chief of Nature Medicine, a post he had held
previously at Nature Reviews Neuroscience.
59
T he field of diabetes is a very broad one, since
different organs perform different functions
in metabolic control. Not only do the pan-
creas and adipose tissue regulate metabolism, so too do
the muscle, brain and liver perform crucial functions in
this disease, hence a holistic vision of the metabolic syn-
drome is necessary.
Currently, 25% of the population above the age of
20 years has metabolic syndrome, although the mean
age profile of these patients has diminished drastical-
ly in recent years. Will this trend be maintained in the
future? Are current treatments effective? Are new ther-
apeutic targets being investigated?
Many of these questions will be answered in the
course of this meeting, which is analysing a very serious
disease which nevertheless, from the intellectual stand-
point, I regard as a very interesting problem. For a long
time, the only thing that could be done with regard to
diabetes was to act on very limited aspects and on spe-
cific disorders related to insulin resistance and the liv-
er. We knew there were problems with fats, but did not
know how these disorders affected the origin and the
development of diabetes.
The last ten years have been crucial in understand-
ing diabetes. We now know that the disease is much
more complicated than we thought: the brain plays a
crucial role, as does the muscle, and the immune sys-
tem also seems to be very important; we also know a
great deal more about the adipose tissue and how it
contributes to diabetes and also how we can fight the
disease. All these findings have been progressive and
revolutionary, and it seems that every week we learn
something more about the interaction between the
different organs and how their dysfunction causes the
pathology.
This is the good news, that we know increasingly
more about diabetes mellitus type 2 (DM2). The bad
news is that the more we learn, the more difficult it be-
comes to develop new therapies, because it is not easy
to fight on all the fronts that cause this disorder or in-
terfere in its development at the same time. We do not
know if, when we attack a specific target, we are going to
bring about an overall therapeutic effect.
Moreover, it is very difficult to achieve suitable
disease control, since it is a chronic condition. Finding
a safe treatment that can be taken on an everyday and
Introduction
“25% of the population above the age of 20 years has metabolic syndrome, although the mean age profile of these patients has diminished drastically in recent years”.
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
lifelong basis without triggering side effects is also com-
plicated. This is why the approval of each new drug for
diabetes is always subject to a great deal of pressure.
However, there is room for optimism, and even
more so when this forum will benefit from the presence
of three international experts who are going to solve
many of these problems. I am convinced that one day
we will reach an efficacious and safe therapy for dia-
betes, largely thanks to the contribution of these three
clinical investigators.
61
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lectu
res Targeting inflammation in the treatment
of type 2 diabetes
Marc Y. Donath
Professor and Head of Department of Endocrinology, Diabetes and
Metabolism of the University Hospital of Basel, Switzerland
Novel therapies for diabetes and obesity
Matthias Tschöp
Director of the Helmholtz Institute for Diabetes and Obesity, Chair of the
Metabolic Diseases Department and Professor of Medicine of the Technical
University of Munich, Germany
Human brown fat is on fire
Barbara Cannon
Professor of Physiology and Director of the Wenner-Gren Institute, University
of Stockholm, Sweden
63
In recent years, significant progress has been made
in the field of diabetes mellitus, a disease that affects
millions of people all over the world and whose pre-
valence is growing exponentially.
New knowledge has been progressively accumula-
ted in this area, much of it by now classic, albeit not
yet fully applied in clinical practice. Thus, for example,
for years we have known the basic function of β cells
in diabetes mellitus type 2 (DM2); they are pancreatic
cells located in the islets of Langerhans, which synthe-
sise and secrete insulin, the hormone that controls
blood glucose levels.
Dr. Marc Y. Donath summarised some key aspects
for the development of new drugs for DM2 based on
the modulation of inflammation and the immune sys-
tem. This expert pioneered the therapeutic use of the
inhibition of interleukin 1 (IL-1) in patients with DM2,
and is the principal investigator in pivotal studies pu-
blished in leading medical journals all over the world.
A dynamic diseaseIn DM2, there is a reduction in the action of insulin,
with an alteration of the β cell’s function, which is ini-
tially capable of responding with an increase in the
production of insulin (hence its levels are high or nor-
mal with a view to offsetting the deficit of its action),
although subsequently, if the disorder continues, the
production of insulin will eventually be insufficient.
Targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes Marc Y. Donath
Professor and Head of Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism of the University Hospital of
Basel, Switzerland
Together with the alteration of β cells, insulin re-
sistance is another characteristic trait of diabetes. It is,
as Dr. Donath defined it, “a process which means that
with the same amount of glucose more insulin is re-
quired to produce tissue absorption”. For many years,
insulin resistance was regarded as being synonymous
with DM2.
Insulin resistance is a very common and wides-
pread disorder affecting millions of people all over the
world. There are multiple comorbid pathologies asso-
ciated with this insulin disorder, such as obesity. Possi-
bly, as the speaker estimated, “it would not be far-fet-
ched to say that in a population such as Spain’s, at least
50% of adults are insulin-resistant”. Although diabetes
is a widespread disease, it does not reach these high
prevalence rates. The reason lies, in the Swiss expert’s
opinion, “in the adaptation of the β cell that produces
insulin, which was overlooked for many years”; and
Biography outline
Professor and chief of the De-partment of Endocrinology, Diabetes and Metabolism at University Hospital Basel, Switzerland, Marc Y. Donath is a pioneer in the therapeu-tic use of IL-1 inhibition in patients with Type 2 diabetes and principal investigator
Marc Y. Donath
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
the fact is, he asserted, that “these cells have a tremen-
dous capacity to adapt: they may increase their mass
and insulin production, which in many cases makes it
possible to overcome the problem of insulin resistance.
If these cells fail to perform this crucial task, and ins-
tead of increasing their functionality and mass they die
through apoptosis, this causes diabetes”.
DM2 is a progressive disease, with a distinct develo-
pment that involves different stages ranging from pre-
diabetes to established diabetes, when there is total de-
pendence on exogenous insulin intake. The dynamism
of diabetes is due fundamentally to the changes in the
insulin producing-cells, whereas insulin resistance in
the same individual is relatively constant over time.
Why do the insulin producing-cells fail?In recent years, Dr. Marc Donath’s work group has en-
gaged in intense and extensive research, through nu-
merous preclinical trials, focusing on finding the main
reasons that would explain why the insulin producing-
cells fail. This work has not only made it possible to go
deeper into the analysis of these precipitating factors,
but also to study the subsequent inflammatory effect of
this cell failure.
The initial research focused on investigating how
β cells fail, the finding being that nutrients may be di-
rectly involved in producing the death of these cells
(by means of apoptosis). The next target was to un-
derstand why glucose induced apoptosis in β cells and
why glucotoxicity was caused (if the β cell was exposed
to high levels of glucose it ceased to produce insulin).
The main observations yielded by this investigation
showed that the greater the exposure to glucose (in a
situation of metabolic stress), the higher the produc-
tion of the IL-1β cytokine; in vivo functional tests fina-
lly ruled out the possibility of this effect being related
to osmosis.
Initially, these findings were not accepted by part
of the scientific community, since the latter was sceptic
as to the possibility of a metabolic change producing
an immunological phenomenon in the area of the pan-
creatic islets, the usual domain of diabetes 1, but not
of DM2.
Despite this reticence, and as Dr. Donath explained,
“we proceeded with this line of research and verified
that not only were some cytokines involved in this
process, but rather that this triggered a very impor-
tant inflammatory process in the pancreatic islets”. The
Langerhans islets of patients with DM2 were already
known to contain the white areas, which are indicative
of amyloid fibrosis, a disorder that may be interpreted
as a chronic inflammatory process. In fact, this eviden-
ce should have given helped, according to the speaker,
“to bring the hypothesis that M2 masked a chronic in-
flammatory process forward many years”.
In order to corroborate this idea, Dr. Donath’s re-
search group started up a study to evaluate, in the grea-
test possible detail, the possible existence of metabolic
stress-induced chronic inflammation in the pancreatic
islets. This led to the identification of the so-called in-
flammasome, a set of cytoplasmic proteins that was
shown to be a good sensor for the immunological sys-
tem with regard to important changes or metabolic
stress situations.
The signalling of IL-1 is controlled by this inflam-
masome, which favours the maturation and secretion
of proinflammatory cytokines such as IL-1β and IL-18.
The inflammasome related to cryopyrin, or NLRP3
(NLR family, pyrin domain containing 3) is the one
that has been studied most to date. NLRP3 can be acti-
vated by different agents, such as pathogenic microor-
“Determining the role of inflammasome is crucial to the development of suitable therapies against inflammatory processes”.
65
Targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes | Marc Y. Donath
ganisms, extracellular ATP, silica, inhaled asbestos,
stress factors, and exogenously through monosodium
urate crystals.
These stimulus signals enter the monocytes and ma-
crophages, activating the NLRP3, which is deployed and
is assembled with other protein components of the in-
flammasome. This oligomerisation induces the cleavage
of procaspase 1 to form active caspase 1, which in turn
cleaves pro-IL-1β to produce IL-1β, which is released.
IL-1β is a proinflammatory cytokine that is produced
mainly in the myeloid cells and has pleiotropic effects.
Its synthesis and release are regulated by the IL-1 recep-
tor antagonist (IL-1Ra), an IL-1β and IL-1β antagonist.
The binding of the IL-1β to its type I receptor (IL-1RI)
leads to intracellular signalling and to the transcription
of other pro-inflammatory genes, hence down-regula-
tion in the production of IL-1b has pathological conse-
quences. IL-1β acts as a mediator of peripheral immune
response during infection and inflammation. The IL-1β
released from the cell gives rise to numerous inflamma-
tory responses.
The definition of inflammasome, its structural and
functional characteristics have made it possible to as-
sociate mutations in specific LRRK2 protein genes to
human inflammatory disorders such as vitiligo (mu-
tation in the NPL1 gene), Muckle-Wells syndrome
(mutation in the NPL3 gene), Chrohn’s disease, gout or
Alzheimer’s disease.
The treatment of patients with some of these di-
seases with IL-1 receptor antagonists reverses clinical
symptoms, suggesting a cause-effect relationship bet-
ween the production of IL-1β and the disease. Recently,
evidence of a close relationship between the inflam-
masome and metabolic diseases such as obesity and
DM2 has been found. “Determining the role of inflam-
masome in these diseases is of paramount importance
in the development of suitable therapies and in unders-
tanding the mechanisms that modulate the inflamma-
tory processes”, said the speaker.
Clinical translationIn the event of a threat, the immunological system
triggers a metabolic stress process that eventually cau-
ses an inflammatory disease. If this process becomes
chronic, a vicious circle of “autoinjection” of IL-1β is
eventually generated. Once this inflammatory process
has been initiated, and although there is a subsequent
reduction in the metabolic stress that causes this alte-
ration, it no longer stops and tends to become chronic.
This is why, as Dr. Donath insisted, “we believe that
DM2 is progressive, although the level of glucose even-
tually normalises, since once the inflammatory process
has been initiated it continues, regardless of whether
the level of glucose is regularised”.
This perpetuation of the inflammation also involves
the activation of numerous chemical changes (alteration
of cytokines, chemokines, etc., that recruit macrophages
and activate other immunological cells), aggravating
even further the inflammatory load in the beta cells, the
adipose tissue and throughout the organism.
Having observed glucose’s capacity to induce the
release of IL-1β from the pancreatic islets and pro-
voke the beginning of an inflammatory cascade, the
following step was to try to translate this evidence to
clinical practice in order to determine its real implica-
tions in diabetic patients.
Since IL-1β has proinflammatory effects, it inhibits
the function of the beta cells and promotes their death,
it is postulated that its blockade could increase the pro-
duction of insulin, improve sensitivity to the latter and
reduce disease progression.
“In the event of a threat, the immunological system triggers a metabolic stress process that eventually causes an inflammatory disease”.
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
On the basis of preclinical evidence and these hy-
potheses, the evaluation of the possible effect of a
known drug used in rheumatoid arthritis on diabetes
was addressed. Since high concentrations of glucose
in patients with DM2 induce the production of IL-1 in
pancreatic beta cells, impairing the secretion of insulin
and reducing cell proliferation, the possibility of using
anakinra (a recombinant antagonist of the human IL-1
receptor) to treat patients with DM2 was deemed ac-
ceptable.
A double-blind randomised clinical trial recrui-
ted 70 patients with DM2 (of a total of 312 contacted
and 124 screened), who were given anakinra (100 mg
sc every 24 hours for 13 weeks) or placebo. After 13
weeks, the level of glycosylated haemoglobin (HbA1c)
was the same in both groups (8.37), but the reduction
was even more substantial in the anakinra group (0.33;
p = 0.03), since the baseline level was higher (8.7 ver-
sus 8.2). Baseline glycaemia was 1 mmol/l lower in the
anakinra group, although as of week 4 the differences
were reduced (0.5 mmol/l), albeit without statisti-
cal significance. Insulin resistance, serum adipokine
and body mass index were similar in both groups. As
Dr. Donath highlighted at this forum, “this was the first
demonstration that a purely immunological interven-
tion yielded an improvement in diabetes; we also sub-
sequently demonstrated that this immune intervention
not only improves insulin production, but also its qua-
lity (the process of evolution from proinsulin to insulin
was also optimised)”. A significant reduction was also
discovered in the level of C-reactive protein (a protein
currently regarded as a “thermometer” of systemic in-
flammatory activity) and of IL-6 (another important
inflammatory marker).
In a subsequent study (following up the previous
one), the patients were treated for 3 months, the me-
dication was then discontinued and patient evolution
was followed up for a further 9 months. After this time
period, a relevant improvement was maintained in
insulin secretion, as well as a reduction in glucose and
systemic inflammation.
More recent studies have shown that the adminis-
tration of a human IL-1 receptor antagonist to people
in the pre-diabetic phase also yields benefits. In these
cases of diabetes in the very early development phase,
in which deteriorated insulin secretion is observed, this
disease can be treated efficaciously, since the adminis-
tration of the IL-1β receptor antagonist significantly
increases insulin secretion.
A study by Sloan-Lancaster et al confirmed that the
LY2189102 antibody against IL-1β is safe and well to-
lerated, yielding modest benefits in patients with DM2.
The results of this phase II study suggest that the blo-
ckade of cytokine activity is a very promising adjuvant
therapy for diabetes, although larger and longer tests
are needed to establish this therapeutic option. More
specifically, they studied this antibody, comparing it to
placebo in a multicentre and randomised double-blind
trial intended to determine its efficacy, safety and tole-
rability.
Between June 2009 and November 2010, a total of
106 patients with diabetes were assigned randomly to
different treatment groups, receiving placebo subcuta-
neously once a week for 12 weeks, or one of the three
doses of antibody (0.6, 18 or 180 mg). The primary ob-
jective was the change, from the beginning, of mean
glucose concentration in plasma, measured by HbA1c,
but the investigators also analysed fasting glucose,
postprandial glycaemia and inflammatory biomarkers, as
well as the safety and tolerability of each regimen given.
The primary objective was measured in the sub-
group of patients (total of 79) that received at least 11
doses of the study drug or placebo. The investigators
found that, in comparison with placebo, the dose of
0.6 mg of the drug was associated with a 0.27% fall in
HbA1c after 12 weeks, while the dose of 18 mg produ-
ced a reduction of 0.38% and the dose of 180 mg caused
a reduction of 0.25%.
67
Targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes | Marc Y. Donath
The effect was partially reversed at the end of fo-
llow-up, 12 weeks after the end of the treatment. Fas-
ting glucose diminished during treatment, but it was
also recovered after the treatment. Moreover, postpran-
dial glycaemia was significantly reduced at the end of
the dosage of the antibody, but there was no longer a
significant effect at the end of the 12 weeks of follow-
up. Up to 52% of the patients that were given doses of
0.6 reached an HbA1c of less than 7, a goal that was
only reached by 31% of the patients treated with do-
ses of 18 mg and 26% of those who took a treatment
with 180 mg. An increase in insulin secretion was also
recorded with the use of LY2189102. The investigators
observed a significant and rapid reduction in C-Reacti-
ve Protein at week 4, reaching an average reduction of
77% at the end of therapy and which persisted until the
end of treatment. Sloan-Lancaster et al also observed
apparent falls in IL-6, although this only reached signi-
ficance in the 180 mg group at weeks 4 and 12.
As for the safety analysis, the antibody was well to-
lerated, with similar rates of adverse events emerging
both in the placebo group and in the groups treated
with LY2189102 (74.1 and 77.2%, respectively). The
most common adverse events for all the combined
doses of LY2189102 were headache, nasopharyngitis,
arthralgia and diarrhoea. Five patients were lost to
treatment due to adverse events, but the only three se-
rious adverse events were regarded as not related to the
study drug.
Summarising the main outcomes of this study,
Dr. Donath indicated that “the weekly subcutaneous
administration of LY2189102 for 12 weeks was well to-
lerated, produced a modest reduction in HbA1c and
fasting glucose, and was associated with significant
antiinflammatory effects in patients with diabetes”.
The study authors affirm that neutralisation of IL-1β
is a promising and convenient option for adjuvant
treatment with DM2.
Canakinumab is a totally human anti-IL-1β mono-
clonal antibody whose mechanism of action is based
on the neutralisation of IL-1β signalling, which leads
to the suppression of inflammation in patients with
autoimmune-origin disorders. By means of antigen-
antibody binding, canakinumab inhibits the action of
IL1-β, avoiding its proinflammatory effects.
In patients with cryopyrin-associated periodic syn-
drome (CAPS), rheumatoid arthritis and DM2, canaki-
numab produces a rapid and sustained inhibition of the
acute phase response that leads to substantial reduc-
tions in C-reactive protein (CRP) and IL-6. Moreover,
this antibody only has marginal effects on lipid levels,
and therefore provides a new method for directly tes-
ting the inflammatory hypothesis of atherothrombosis
through the inhibition of inflammation.
At the moment it is being evaluated as a new pos-
sible targeted agent against IL-1β, with a view to redu-
cing the rate of cardiovascular events and recent-onset
diabetes. In the CANTOS study, which aims to include
more than 10,000 participants (although it had initially
been designed to recruit about 17,000) and is schedu-
led to last longer than 4 years, the primary objective is
to determine the impact of this treatment (50, 150 or
300 mg subcutaneous every three months in compari-
son with placebo) on cardiovascular events (determine
the recurrence of major cardiovascular events, defined
as non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke or
cardiovascular death). As secondary objectives, the test
aims to evaluate the effect of the treatment on the risk
of appearance of new cases of diabetes (the parameter
being whether the patient has normal or altered fasting
“Although the level of glucose eventually normalises, the inflammatory process continues, because diabetes is a progressive disorder.”
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
glycaemia) or disease progression; the impact of thera-
py with canakinumab on total mortality in post-infarc-
tion patients and its relationship with vascular events
will also be analysed, including hospitalisation due to
unstable angina with the need for revascularisation.
Different paths, the same evidenceAs Dr. Marc Donath highlighted during his conferen-
ce, “findings similar to those obtained in this area by
our work group have been found by different studies.
We focused mainly on the field of pancreatic islets,
but other scientists who have addressed different areas
reached observations and conclusions very similar to
our own with regard to the inflammatory component
of diabetes”.
Other works focusing on the adipose tissue have
evaluated the possible benefit of salsalate, a drug used
to treat rheumatoid arthritis, capable of reducing blood
glucose and of improving blood sugar control in DM2.
Many of these works have been led by Steven Shoelson,
who identified inflammation as a key factor in the de-
velopment of DM2.
In an early phase (in 2010), different doses of sal-
salate were evaluated in a hundred participants with
DM2 for 14 weeks. These results were tested again in a
second stage, when almost 300 patients with DM2 were
evaluated for 48 weeks. After this treatment period, the
level of glycosylated haemoglobin was 37% less. Mo-
reover, the patients that were given salsalate needed less
additional medication to control their blood sugar than
the patients that were not given it. It is therefore con-
cluded that salsalate may play an important role in the
treatment of diabetes and can also help us to unders-
tand more about how inflammation contributes to the
development of DM2. Moreover, stressed the speaker,
“these findings definitively corroborate the hypothesis
that inflammation plays a crucial role in the pathoge-
nesis of DM2”.
All in all, it has recently been demonstrated that the
patients that used salsalate presented modest increases
in cholesterol and albumin in urine, and had a slight in-
crease in weight, which might indicate negative effects
on the heart or the kidneys.
There is also promising evidence with tumour
necrosis factor alpha antagonists (TNFα). Evidence
obtained more than two decades ago already indica-
ted the decisive role of TNFα in insulin-sensitivity,
findings that were subsequently confirmed in animal
studies. However, the possible repetition of the results
in humans has been controversial, “above all because
observations made in animal models cannot always be
extrapolated to humans and also because the right ex-
periment is not always performed in the most suitable
population”, warned Dr. Donath.
Marc Donath’s work group is designing an am-
bitious study (Inflacomb Study) to evaluate different
treatment options for diabetes. The study includes up
to 8 different 8 regimens, with 6 months of treatment
and 3 of follow-up: placebo; anti-TNFα; anti-IL-1β;
salsalate; salsalate + anti-TNFα; salsalate + anti-IL-1β;
anti-IL-1β for 3 months and replace it with anti-TNFα;
triple therapy with salsalte+anti-IL-1β for 3 months
and then 3 months of treatment with salsalate + anti-
TNFα.
The idea for this study, as the speaker said, “came
from the solid and broad body of evidence we already
have in this field”. Indeed, he added that “we already
have numerous clinical examples that corroborate the
involvement of these inflammation mediators in the de-
velopment of multiple diseases”. More specifically, the
positive effect of anti-TNFα has been confirmed in dia-
betes, psoriasis or colitis, as well as that of anti-IL-1β in
“Current control measures could be useful against these new transmissible viruses”.
69
Targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes | Marc Y. Donath
diabetes and gout, that of anti-TNFα or anti-IL-1β
in diabetes and rheumatoid arthritis, that of salsalate in
diabetes and articular pain, and there has also been
speculation as to a possible effect of anti-IL-1β in dia-
betes and cardiovascular disease.
Wrapping up, Dr. Donath asserted that “there is
a great deal of experimental evidence and emerging
clinical findings that demonstrate the important role
of inflammation in diabetes. This does not mean that
inflammation is the only key to understanding and
treating diabetes, although this inflammatory load does
seem to be particularly important in some patients,
hence clinical management targeting this inflamma-
tory process could be very useful”.
On a final note, the speaker presented one of his
own clinical cases, a patient who came to this office
with diabetes type 1 and who went on to develop
Chrohn’s disease. Due to this comorbidity, the decision
was taken to begin treatment with a TNFα antagonist
immediately (infliximab, a monoclonal antibody with
a potent antiinflammatory action). The improvement
in the autoimmune disease was rapid and efficacious,
accompanied by a significant improvement in insulin
secretion and insulin sensitivity.
71
O ne of the most promising basic and clinical
research lines in diabetes mellitus type 2
(DM2) focuses on discovering new thera-
peutic targets that are capable of providing a more effi-
cacious combined approach to this problem. This is a
field in which Prof. Matthias Tschöp has excelled, and
who showed at this meeting some of the most outstan-
ding work conducted at his laboratory over the last se-
ven years, based on an innovative approach. They have
also tested a combination of three drugs targeting the
adipocytes and the gastrointestinal system that has de-
monstrated unprecedented benefits in metabolic control
and weight control in diabetes and obesity models. Mo-
reover, their combination of a peptide and steroid has
been capable of reversing the main symptoms of meta-
bolic syndrome without causing adverse effects or toxici-
ty induced by the use of estrogens. This heralds an enor-
mous advance in multiple drug therapy for the treatment
of metabolic diseases such as diabetes and obesity.
From leptin to the new findingsWith the now classic works by Friedman et al., who
identified leptin and its implications in obesity and dia-
betes, a new approach was undertaken in the study of
and approach to these health problems.
Leptin is a hormone produced by fat that acts on
the brain’s hypothalamus to regulate food intake, energy
expenditure and the amount of fat accumulated in the
Novel therapies for diabetes and obesityMatthias Tschöp
Director of the Helmholtz Institute for Diabetes and Obesity, Chair of the Metabolic Diseases
Department and Professor of Medicine of the Technical University of Munich, Germany
organism; it has also been demonstrated that the lack of
this substance or of its receptor (the biochemical area
that receives it in the brain) leads to obesity. The disco-
very of this mechanism, identified in mice and human
beings, has opened up new channels of investigation into
the biological foundations of obesity and brought about
an important change of paradigm, by demonstrating
that excess weight is not due exclusively to unsuitable
behaviour but rather that it is the consequence of an im-
balance in a hormonally regulated process.
This scientific landmark was discovered by the Ca-
nadian-North American chemist Douglas Coleman and
the North-American Jeffrey Friedman, who was tasked
with demonstrating the Coleman’s scientific hypothe-
ses were correct. At the end of the 1970s, Coleman had
suggested that there had to be a hormone, unknown at
Biography outline
Dr. Tschöp received his MD from Ludwig-Maximilians University in Munich, Ger-many, in 1994. He currently leads the NEON laboratory for pre-clinical obesity re-search at the University of Cincinnati. In parallel, he is head of a study group at the Department of Pharmacology of the Institute of Human Nutrition in Potsdam (DIfE), Germany.
Matthias Tschöp
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
that time, that regulated food intake and body weight. By
means of tests with laboratory mice that carried a mu-
tation that made them extremely obese, it was sugges-
ted that this defect was located in a single gene. In 1994,
Friedman identified the gene of the hormone leptin,
which functions as Coleman had predicted. It was thus
confirmed that this hormone is designed to control body
weight; it circulates in the blood and acts on the brain
centres that regulate appetite.
These findings prompted Prof. Matthias Tschöp’s
team to go deeper into this field, and they found a hor-
mone that acts as an endogenous opponent of leptin:
ghrelin. Ghrelin is a peptide hormone secreted mainly
by the stomach that the body uses to stimulate hunger
and increase food intake. Ghrelin normally rises before
a meal and falls shortly after the nutrients begin to be ab-
sorbed by the body. As the intake of food and fatty mass
in a diet increases, ghrelin levels increase, fat loss dimi-
nishes and the risk of recovering weight increases. As the
German expert summarised, “this hormone, which also
acts on the central nervous system, is associated with
body weight, appetite and hunger, it has effects on glu-
cose metabolism and, in a few words, does exactly the
opposite to what leptin does.”
This new information on leptin and ghrelin opened
up the possibility of addressing new therapeutic strate-
gies in endocrine weight control and in glucose metabo-
lism. The modulation of the function of these hormones
(delivering more leptin and/or blocking ghrelin) has
made it possible to examine new options for tackling
metabolic syndrome and DM2.
However, the initial results obtained in humans were
disappointing. As Prof. Tschöp recalled, “obese insulin-
resistant humans who were type 2 diabetics were re-
sistant to leptin, and the blockade of ghrelin was very
complex in these cases.” This, he continued to explain,
“led us to think that there were other actors involved in
this process, which encouraged us to consider the role of
the PYY peptide”. Ghrelin is closely related to the PYY
hormone, with both of them acting on the same nerves
of the hypothalamus.
In healthy subjects, high levels of ghrelin have been
detected in wakefulness statuses; however, people with
anorexia nervosa, a reduction in the diet or bariatric
surgery also present elevations of this enzyme. Ghrelin
is related to obesity, since it functions as a regulator of
other orexigenic enzymes such as the neuropeptide Y,
which suggests that a decompensation in the produc-
tion of ghrelin or in the receptors located in the arcua-
te nucleus of the hypothalamus could predispose to
weight gain. The common purpose of all these enzymes
is the homeostasis of the gut-brain axis, regulating food
intake directly and indirectly, body weight reduction or
gain, energy expenditure and the digestion of the diffe-
rent macromolecule from foods, which suggests that
changes in the synthesis of these enzymes and the ex-
pression of their respective receptors at central nervous
system level may predispose individuals to be over-
weight or obese.
Learning with bariatric surgeryIn view of the difficulties in finding the determining
factor for interfering satisfactorily in obesity and dia-
betes, Prof. Tschöp’s work group focused on one of the
few interventions that is nowadays associated with good
outcomes in morbid obesity and serious insulin resis-
tance: bariatric surgery. “We knew that bariatric surgery
and gastric bypass or the placement of a gastric band
have an immediate impact on glucose and lipid metabo-
lism, even long before patients have begun to lose body
weight. Patients undergoing this type of surgery tend to
present such significant and positive changes in gluco-
“Obesity is not due exclusively to unsuitable food habits, as it can also be the consequence of hormone imbalance.”
73
Novel therapies for diabetes and obesity | Matthias Tschöp
se metabolism that they are capable of dropping out of
their insulin treatment”, said the speaker. In his opinion,
and although the details of the intrinsic mechanisms
involved in this phenomenon are as yet unknown, “en-
docrine and neuroendocrine signalling appear to have
an essential function in these effects caused by bariatric
surgery.” Therefore, he added, “our objective was to ge-
nerate a less aggressive therapeutic resource than baria-
tric surgery but which would actually trick the brain and
lead it to believe that the stomach had undergone this
type of operation.”
To this end, they began to design and develop a less
traumatic intervention than bariatric surgery. Scientists
from the University of Cincinnati and the Helmholtz
Institute of Munich studied the concentration of intesti-
nal glucose-like protein-1 (GLP-1) in a model of rodents
with diet-induced obesity.
Active and total GLP-1 were measured by means of
an electrochemiluminescence study. Following the gas-
tric bypass surgery, the concentration of intestinal GLP-1
rose significantly in blood. GLP-1 increases insulin se-
cretion and contributes to improving the levels of glu-
cose and lipids in blood. In the study with rodents, the
response of the GLP-1 varied considerably with regard
to glucose metabolism and, what is more important, it
transpired that the more sensitive the animals were to
GLP-1 the greater the efficacy of gastric bypass was in
improving glucose metabolism.
The authors conclude their study by stating that the
GLP-1 system can offer an untapped potential and may
become a new biomarker for personalised methods in
the treatment of DM2 and obesity, recommending the
implementation of clinical trials in obese patients and
with DM2 to test whether this novel biomarker has the
same, or even greater promise, in human beings and
may be used to predict benefits as well as to avoid the
unnecessary risks of bariatric surgery.
Following this line of work, it has also been demons-
trated that the combination of gastric band placement
surgery and GLP-1 is associated with a greater reduction
in body weight compared to the sole use of the gastric
band (and similar to that which is achieved with bypass).
According to the speaker, “although for obvious reasons
this type of experiment could not be performed in hu-
man beings, it did help us to demonstrate the benefits
that could be offered by combining several key hormo-
nes (such as GLP-1 or glucagon) that act on the brain,
pancreas and/or the stomach; this therapeutic strategy
could be associated with results similar to those obtained
with surgery and might therefore spare us these more
aggressive operations.”
On the basis of this work, and in collaboration with
the chemist Richard DiMarchi, Matthias Tschöp’s re-
search group took yet another step in this field, “with the
ultimate goal of incorporating the different signals iden-
tified, including them in a molecule which could target
different pathways at the same time, thus obtaining a
more efficacious and safer treatment for diabetes.”
By way of clarification, the speaker stated that
although glucagon increases glucose production, it is
still one of the main glycaemia-increasing hormones
in the body, “it is also true that it promotes lipolysis or
thermogenesis (it helps to burn calories).” This is why
they thought about the possibility of selecting only that
function of glucagon for burning calories and, in combi-
nation with the positive actions derived from GLP-1 (it
promotes insulin secretion, the sensation of satiety…),
create a single molecule, a “superhormone” that would
simultaneously generate all the beneficial effects requi-
red: break down fat, reduce the sensation of hunger and
improve glucose metabolism, imitating all the advanta-
ges offered by bariatric surgery.
“Leptin and ghrelin have opposite effects on glucose metabolism, body weight, appetite and hunger.”
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Based on the idea that the metabolism and homeos-
tasis of glucose are controlled mainly by the pancreatic
hormones, insulin and glucagon, different medicinal
products have been designed targeting the modulation
of the actions of glucagon at the level of their receptor.
The identification of glucagon as a hormone capable
of regulating insulin has promoted the study of other
effects derived from glucagon agonism, such as its role
in lipid metabolism, energy balance, body adipose tis-
sue mass or food intake. Glucagon’s capacity to stimulate
energy expenditure, together with its lipid-lowering and
satiating effects, make this hormone an attractive phar-
macological target. Its combination with GLP-1 has con-
firmed the benefit that can be accomplished, for example
in the treatment of metabolic syndrome.
The treatment was based initially on the identifica-
tion of important similarities in the chemical structure
of the GLP-1 and the gastric inhibitory peptide (GIP),
hormones formed by the digestive apparatus and which
control food intake and numerous metabolic processes.
These similarities suggested the possibility of creating a
single molecule. Scientists from the Helmholtz Institute
and the Technical University of Munich, in collaboration
with Richard DiMarchi of the University of Indiana and
other experts from the University of Cincinnati, suc-
cessfully developed a molecular structure that combined
the effects of the two hormones.
This new molecule simultaneously stimulates two re-
ceptors (GLP-1 and GIP) and therefore maximises meta-
bolic effects versus the separate use of each one of the gut
hormones. The GLP-1/GIP co-agonists discovered indu-
ce an important improvement in blood sugar levels and
cause a significant weight reduction, as well as a reduc-
tion in blood fat. The investigators observed that the new
substance greatly improves metabolism in human beings,
as well as having other positive effects. At the same time,
this therapeutic approach is associated with fewer adver-
se effects (fewer gastrointestinal adverse effects) in com-
parison with each hormone used separately.
Works led by John Day evaluated the effect of the
selection of the co-agonists glucagon/GLP-1R on the
treatment of metabolic syndrome. They thus reported
the efficacy of a new peptide with agonism for gluca-
gon and the GLP-1 receptors which has potent lipolytic
effects and induces maintained satiety. The selective che-
mical modification of glucagon has permitted a loss of
specificity with minimal changes in its inherent activi-
ty. As this work shows, the structural basis for this co-
agonism seems to be a combination of local positional
interactions and a change in the secondary structure.
Two co-agonist peptides that differ only in their le-
vel of agonism of the glucagon receptor were studied in
experimental mouse obesity models. Pegylated peptides
were given once weekly, achieving normalisation of adi-
posity and glucose tolerance in obese mice (fattened by
means of a fat-rich diet). The reduction in body weight
was achieved through body fat loss caused by the re-
duction in food intake and increased energy expendi-
ture. Different treatment alternatives with this peptide
were tested in the study, with different proportions of
glucagon and GLP-1R. As Prof. Tschöp highlighted, “it
proved particularly spectacular to see how in only one
month these obese mice on this treatment with gluca-
gon/GLP-1R lost weight at a proportion similar to that
which is documented with bariatric surgery. Moreover,
we found that weight reduction was greater when the
peptide contained a greater amount of glucagon.”
Apart from the evident and significant weight loss,
the experiments show that insulin levels are reduced and
“The objective of combined therapies to trick the brain and lead it to believe that the stomach had undergone a bariatric surgery, avoiding this more aggressive operation”.
75
Novel therapies for diabetes and obesity | Matthias Tschöp
glucose tolerance is improved. The long-term effects of
the glucagon/GLP-1R co-agonists are currently being
studied in rat models.
An evaluation has also been made of what would
happen if the GLP-1 receptor’s agonism was elimina-
ted from this double agonist, it transpiring that some of
the benefits observed are maintained. It may therefore
be concluded that the glucagon receptor’s agonism also
achieves major reductions in fatty mass, albeit lower
than those obtained when the agonism of the GLP-1 re-
ceptor and of the GLP-1R are used jointly.
Approaching clinical practiceOn the basis of the promising findings obtained, a fur-
ther step has been taken in this new strategy for the
treatment of obesity and DM2 based on the combination
of gut hormones with a direct effect on the brain.
The idea was to ascertain the possible effect that
would be obtained through the combination of two
incretins, in the knowledge that the pharmacological
effects of GIP (glucose-dependent insulinotropic po-
lypeptide) are complementary to those obtained with
GLP-1. Here, the aim was to further our knowledge of
the effects that could be achieved with the combination
of two hormones that are capable of stimulating insulin
secretion or of interfering satisfactorily in the biosynthe-
sis of insulin, the proliferation of beta cells or the actual
survival of the beta cells.
Incretins are gut hormones that participate in the
homeostasis of glycaemia and are released into the
blood stream after food intake, regulating the insulin
and glucagon secretion in glucose-dependent fashion
(the increase in insulin and reduction in glucagon redu-
ce the hepatic production of glucose). Moreover, they are
insulin-secreting agents that have an interesting mecha-
nism of action for the treatment of patients with DM2 in
combination with oral antidiabetics or insulin, and their
efficacy in reducing hyperglycaemia in these patients
has been amply demonstrated. The relationship between
these substances and the endocrine secretion of the
pancreas (which produces insulin) was described back
in 1932, when the term “incretin” (acronym of intesti-
nal secretion of insulin) was used, and the term “incretin
effect” was coined in 1964.
Located in the intestine, the incretins participate in
the release of the insulin produced after eating, and in
recent years they have become one of the most promi-
sing pharmacological targets for the development of new
antidiabetics. The problem is that the drugs developed
hitherto are not very effective if they are not given in lar-
ge doses, which can cause side effects (such as nausea).
To solve this, a molecule that activates both receptors
(GLP-1 and GIP) instead of stimulating only the recep-
tor of one of the incretins was designed. A new model
that included both peptide hormones was created, as
they are both fundamental in the body’s regulation of the
metabolism. The findings demonstrate that when GLP-1
and GIP are combined in a single molecule they produ-
ce a synergy capable of controlling glucose and reducing
body weight in animal models.
According to the authors of these studies, led by
Brian Finan, combining these two physiological hormo-
nes is a unique and beneficial approach for the treatment
of the so-called metabolic syndrome, and constitutes an
important step forward in the search for more effica-
cious therapeutic alternatives. In the speaker’s opinion,
“the key to the innovation lies in having a molecule that
delivers the best of both incretins (GLP and GIP); it is
not merely a question of mixing both hormones and
binding them in a single molecule, because there is a so-
phisticated and refined chemistry at work that allows us
to enhance their synergy.”
After testing the new compound in obese rodents and
monkeys with DM2, which showed that the treatment
achieved a maintained reduction in body weight and an
improvement in the animals’ blood glucose (in compa-
rison with liraglutide), a small study in human beings
was initiated. They designed a clinical trial and tested the
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
product in 53 obese patients with DM2 over a 6-week pe-
riod. The results demonstrated that the treated patients
secreted more insulin, but that they also presented better
glucose levels and had greater weight loss in compari-
son with the patients not treated with this molecule; they
also found that the single-molecule GIP-GLP treatment
improves HbA1c in humans dose-dependently. Never-
theless, the investigators acknowledge that the data after
6 weeks are not significant enough to provide definitive
evidence of obesity control in human beings.
Another positive aspect of the clinical trial is that
neither were side effects observed, above all due to the
drug’s pharmacokinetic enhancement. Its pegylation
promotes a reduction in dosage frequency, and peak ex-
posure to the drug is diminished, and, in combination
with less drug dependence mediated by GLP-1, the gas-
trointestinal adverse effects characterised by the GLP-1
agonists are averted. Moreover, the molecule’s greater
potency suggests that it could be given at lower doses
than the incretins initially developed, thus reducing side
effects (such as nausea and vomiting).
The single-molecule dual incretins correct two cau-
sal mechanisms of diabetes and obesity, namely obesi-
ty-induced insulin resistance and pancreatic insulin
deficiency, and do so with greater efficacy than the selec-
tive single-agonist agents. As was summarised by Prof.
Matthias Tschöp, “the dual action of these drugs presents
a promising approach to diabetes, since these molecules
achieve effective control of glucose in human beings and
also promote weight loss.”
From double to triple therapyContinuing in this research line, and following the con-
cept of using endogenous hormones and combining
agonism to more than one receptor in a single peptide
(including a pathway capable of reducing food intake
and another one that targets increasing energy expendi-
ture), the effect derived from a triple-acting agonist pep-
tide including three components was evaluated recently:
GLP, glucagon and GIP. Using the animal model of mice
based on a diet rich in calories and sugar, it was observed
that the triple-acting agonist peptide offers differential
advantages over the subcutaneous injections of the co-
agonist approach.
These works demonstrate that when a single mole-
cule that acts on the three pathways at the same time is
given, it yields marked weight loss, reaching, once again,
a highly similar effect to that which is achieved through
bariatric surgery. As the speaker graphically summari-
sed, “while we have yet to understand other important
factors, generally speaking it appears that the beneficial
effects of gastric surgery can also be achieved by inclu-
ding a triple-agonist therapy in a syringe”; in his opinion,
it seems that we have managed to unravel a part of the
key molecular aspects involved in surgery and put them
in a drug.
Adding estrogensThe possibility of combining another two components
in a single molecule has also been successfully tested: a
peptide with metabolic benefits and a steroid that also
delivers other additional positive metabolic effects.
Works by Richard DiMarchi and Matthias Tschöp have
demonstrated that the estrogen, a female hormone, may
be manipulated to be more efficacious in the treatment
of obesity and diabetes. The initial hypothesis was that
the combination of the estrogen with a glucagon-like
peptide-1 (GLP-1) would make it possible to create a
single molecule with fewer side effects.
The rationale of this combination is clear. GLP-1 is a
digestive system peptide hormone used in drugs to treat
DM2, drugs that improve blood glucose control and can
lead to weight loss, although not enough to be used as
medicinal products for weight loss.
Similarly, estrogen is another hormone that can cause
weight loss by regulating some of the brain’s receptors. It
77
Novel therapies for diabetes and obesity | Matthias Tschöp
is also a hormone with essential actions in different areas
of the body: in the hypothalamus, an increase in energy
expenditure and reduction in food intake; in the liver, an
increase in insulin sensitivity, a reduction in lithogenesis
and in the production of glucose; in the adipose tissue, a
reduction in lithogenesis and in the accumulation of tri-
glycerides; and in the pancreatic islets, a reduction in the
apoptosis of β cells, an increase in the survival of β cells,
an increase in insulin secretion and production. Howe-
ver, it is also true that its effect may be harmful in other
sites: for example in the breast tissue and in the uterus,
the estrogens induce an increase in oncogenic potential.
These possible side effects related to the increased risk of
cancer, particularly breast and ovary, limit their use in
reducing weight and/or in fighting diabetes.
For this reason, the possibility of including these es-
trogens in a GLP-1 was addressed, carrying them to the
pancreas but without reaching the other sites where the
accumulation of estrogens is potentially oncogenic; in a
nutshell, the idea was to carry powerful nuclear hormo-
nes to specific tissues without affecting the rest.
More specifically, a peptide capable of binding
reversibly to the estrogen was designed, combining
GLP-1 with estrogen conjugates, which was given to
obese laboratory mice. The use of natural gut peptides
targeting the cell membrane receptors, including small
peptides, made it possible to reach the exact site where
their specific peptide receptor is expressed on the cell’s
surface. Elaborating on some of the details pertaining
to how the combination works, the German scientist
explained “the theory of selective release”: a chemica-
lly stable conjugate was synthesised, namely a GLP-1
hormone loaded with estrogen (GLP-1 + β-estradiol-
3-ether), aimed exclusively at the target cells; once the-
re, this molecule binds to the membrane receptor, it is
internalised and is broken down in the cells, it activa-
tes the core receptor and begins to deploy its effect. In
the case of the uterus and the breast, in the absence of
GLP-1 receptors, this chemical binding at these sites
will not take place and the estrogen effect will therefo-
re not be triggered.
The authors of the research found, in the mice analy-
sed, that the combination was more efficacious than
using any of the compounds separately. Treatment with
stable GLP-1/E2 (estradiol) significantly increases the
effects of GLP-1; in fact, the use of stable GLP-1 + es-
trogen (400 μg/kg/day) is the regimen that is associated
with a greater reduction in body weight, with statistically
significant differences established with regard to the rest
of the options evaluated (low and high doses of GLP-1
agonist, fragile GLP-1 + estrogen at low or high doses…).
GLP-1 acts as a kind of guide for the estrogen, ca-
rrying it to the hypothalamus and to the pancreas to be
metabolised. However, and moreover, the highly preci-
se cooperation between the peptide and the hormone,
combined in a single molecule, reduces the probability
of the estrogen developing tumour growth or cancer.
For example, it has been confirmed that the use of stable
GLP-1/E2 avoids uterotrophic actions and does not have
an oncogenic effect on the breast tissue.
“This constitutes a major breakthrough, since two
benefits are obtained, weight loss and the administration
of glucose without the toxicities associated with estro-
gens, maximising the metabolic benefits and minimi-
sing potential toxicity thanks to the fact that the mole-
cule specifically targets a subgroup of estrogen receptors
in the GLP-1 receptor carrier cells”, asserted Prof. Tschöp
at this forum.
The next step, as this expert says, “would be to test
other combinations of peptide hormones and steroids
with a view to discovering new treatments for more di-
seases, although for the moment further exhaustive re-
search to verify safety has not been ruled out.”
All these works have made it possible to conceive
a new class of drugs capable of releasing steroids and
small molecules by means of “turbocharged” hormone
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
hybrids through specifically targeted membrane recep-
tors. “Now we can consider the development of drugs
that act on a specific target, without interfering in other
areas which, for different reasons, we do not want to mo-
dify”, said the speaker, who also referred to other work
that has just been initiated to develop this concept. For
example, they are currently evaluating the effect obtai-
ned on adding a glucocorticoid to a GLP-1 with a view
to efficaciously acting upon the inflammatory cascade
present in diabetes.
79
T he discovery of brown fat and subsequent
works that have led to the definition of its
functions, as well as its supposed capacity to
prevent and attack obesity, constitute a new incentive
in the fight against diabetes and obesity. The impact
of this discovery and its importance are such, that at
this very meeting, Dr. Barbara Cannon asserted that
“brown adipose tissue is now acknowledged as a new
organ in human beings. In this regard, it is as if we
were now living in the Middle Ages and said that we
had discovered a new organ, the heart, and that it wor-
ked like a pump”.
In recent years, it has been discovered that brown
fat not only keeps the human organism warm, but that
it plays a crucial role on “burning” surplus energy,
thus offsetting the effects of metabolic syndrome, for
which there is no other mechanism. This function is
now being investigated to be able to leverage it in the
development of new drugs.
A before and afterBefore 2007, brown adipose tissue had only been detec-
ted in newborns. Its existence was subsequently identi-
fied in adults, a finding that could constitute the basis for
a treatment for obesity in the near future if the definitive
way of increasing the activity of this fat is found. Brown
adipose tissue may be metabolically important in hu-
man beings, and the fact that it is reduced, although still
present in the majority of overweight or obese patients,
may be fundamental in the treatment of obesity.
Brown fat is a tissue that uses energy to increase
body temperature. It is a special type of fat with a lar-
ge concentration of mitochondria (they are dark, hence
this tissue’s brown colour) that burns energy to deliver it
to the organism in order to raise the body’s temperature
when it is cold. As Dr. Barbara Cannon explained, “the
main function of brown fat is to produce heat, either to
regulate heat or to regulate energy balance”.
Until fairly recently, its existence in mice and chil-
dren was known, and it had been documented that
newborns presented a considerable amount of brown
fat. However, it was thought that this tissue did not exist
in adults or that it was inactive.
Brown fat in adults tooRecent independent works have shown that this tissue
is also present in adults in different amounts and with
Human brown fat is on fire Barbara Cannon
Professor of Physiology and Director of the Wenner-Gren Institute, University of
Stockholm, Sweden
Biography outline
Trained in biochemistry at London University, Barbara Cannon took a PhD in phy-siology at Stockholm Uni-versity and, after postdocto-ral training in Ottawa, has been professor of physiology in Stockholm since 1983. She has been dean of the subfaculty of biology at Stockholm University, vice pre-sident of the Royal Swedish Academy of Sciences and chairman of the Trustees of the Nobel Foundation. Cu-rrently she is the director of the Wenner-Gren Institute.
Barbara Cannon
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
different degrees of activity. These works (by the Joslin
Diabetes Centre of Boston, the University of Maastricht
in Holland and other centres in Finland and Sweden)
have been published in The New England Journal of Me-
dicine.
The basic tool for being able to identify this tissue
and measure its level of activity has been the combi-
nation of positron emission tomography (PET) and
computed axial tomography (CAT). For example, it
has been demonstrated that the uptake of this tissue in
all patients was clearly located in the fatty tissue of the
shoulders.
Moreover, the new imaging techniques, such as fluo-
rodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-
PET), have provided a collateral and surprising finding:
it shows areas with brown fat in adults in the supracla-
vicular and neck regions, with additional paravertebral,
mediastinal or paraaortic and suprarenal deposits, but
not interscapular (such as those that exist in newborns).
It has been established that the deposits originally
observed with FDG-PET are actually deposits of brown
fat tissue, because they are enriched in uncoupling pro-
tein 1 (UCP-1). It may be deduced that the low preva-
lence of brown fat tissue, on the basis of retrospective
studies of archive FDG-PET images in hospitals, is due
to the underestimation of the true prevalence, since it
only reflects an acute activity status; consequently, the-
se retrospective studies do not allow us to conclusively
analyse the factors that impact the activity and amount
of brown fat tissue.
The combination of innovative imaging techniques
has allowed us to learn that the presence of brown fat
tissue varies greatly between individuals depending on
age (it diminishes over the years), level of glucose (there
are larger amounts in individuals with normal levels)
and gender (more in women than in men). But the most
important relationship is with body mass index (BMI),
since brown fat diminishes as obesity increases. This
clearly indicates that the presence of this tissue could
protect against excess weight. Similarly, a cold environ-
ment is known to activate brown fat, as was to be expec-
ted, to produce more heat.
ThermogenesisClassically, as Dr. Cannon explained, “we knew that
brown fat performed certain basic functions in new-
borns and in mammals, such as maintaining tempe-
rature after birth, counteracting the stress involved in
changing from a warm environment to a colder one.
Similarly, in animals that hibernate, this fat is mainly
responsible for keeping them at a stable and accepta-
ble temperature, playing a basic role in waking them
up after this long dormant period”. Brown fat performs
an important function in the foetus and new-born, re-
presenting between 2% and 5% of their body weight;
its main role is thermogenic during the first year of life,
after which it was believed to practically disappear in its
entirety, turning into white or yellow fat.
Earlier works had also pinpointed the most common
location of brown fat in newborns, the main ones being
between the shoulder blades, the armpits, nape of the
neck and around the major vessels of the torso. It was
later confirmed that the distribution of this fatty tissue
is also disseminated in other parts of the human body.
The brown fat tissue is characterised by presenting
adipocytes or fatty cells with a large main core, a broad
cytoplasm and very numerous rounded mitochondria
with crests that are very close together and well deve-
loped. These mitochondria contain cytochromes that
give them this characteristic dark colour. The cytoplasm
contains disperse droplets of fatty acids of different si-
zes, which during routine histological preparation dis-
“ The brown fat acts as a kind of central heating for the new-born, keeping it warm immediately after birth”.
81
Human brown fat is on fire | Barbara Cannon
solve and are lost in the different alcohols, providing
the typical perforated appearance when viewed under
the microscope. The adipocytes are polygonal and lar-
ge, although they are smaller than white adipose tissue
cells. These distinctions are not absolute, since the adi-
pocytes may be unilocular and have a reduced number
of mitochondria when thermogenesis levels are low.
Brown fat is characteristically lobulated, gland-like.
It has more capillaries than the white adipose tissue, as
well as numerous sympathetic nerve endings. After pro-
longed fasting, the cells take on an epithelium-like ap-
pearance, and their gland-like similarity is accentuated.
The fatty acids stored in the brown fat are used di-
rectly by the tissue they are stored in, although they can
also move and be used by other tissues in critical situa-
tions.
Mammals must keep their body temperature within
very a strict temperature range. In embryonic and foetal
development, the new being is isolated from the am-
bient temperature and therefore has no heat regulation.
At the time of birth, the newborn must make use of the
obligatory thermogenesis of cell metabolism and su-
perficial heat dissipation, for which purpose it has the
brown fat tissue that performs an essential thermogenic
function that will be used after birth.
As the speaker detailed, “the abundant brown fat tis-
sue in the newborn is there for a reason, as it can work
as a kind of central heating that keeps the foetus warm
in the immediate post-partum period”.
After birth, postnatal hypothermia produces a sti-
mulus in the nervous system, which innervates the tis-
sue due to an activation of the cold-sensitive receptors
in the hypothalamus and in the spinal cord. This tissue
is stimulated by the noradrenalin secreted by the auto-
nomous nervous system, which produces the increased
hydrolysis of adipocyte triglycerides. The fatty acids are
then oxidised with heavy oxygen consumption, and the
heat produced heats the blood stream, which in turn
keeps the newborn warm.
In newborns with retarded intrauterine growth and
a short gestational age, hypoglycaemia and hypoxia are
observed, and heat production is also involved. This gi-
ves rise to thermal instability, which is harmful to the
newborn’s well-being, as it has not yet developed brown
fat tissue. The energy deposits of these newborns are
very low, since the amount of fatty acids stored is in-
sufficient. This all permits heat dissipation, helping the
newborn to withstand the change in environmental
temperature and surface heat loss.
In this context, and elaborating on the interrelation-
ship between fatty tissue and the thermogenesis process,
Dr. Barbara Cannon drew attention to the function of
the mitochondrial uncoupling protein, which “is essen-
tial to the thermogenesis induced by norepinephrine in
brown fat (experimental animal studies have shown that
the elimination of UCP-1 in these models is associated
with the absence of heat production). UCP-1 is the only
protein that is capable of mediating heat production
through a mechanism called non-shivering thermoge-
nesis”. By way of example, she indicated that “if human
beings enter a very cold environment, we soon begin to
shiver; on the other hand, if we spent a couple of weeks
in this cold environment these tremors would probably
cease, and this effect has a lot to do with brown fat”.
The modification of brown fat induced by a drastic
temperature change has been demonstrated in wild-
type mice. Following exposure to a hot environment
(30º), the mice were switched to a cold environment (at
a temperature of 4º). Their muscle activity was intensi-
fied and increased considerably, they shivered ostensi-
bly; however, after remaining in this cold environment
for a couple of weeks the shivers disappeared completely
and their muscle activity waned substantially, although
they continued to produce heat. This effect was not re-
produced in animals that do not have the UCP-1 pro-
tein: they shiver with cold when they are relocated to
a cold environment, but they continue with this same
muscle activity three weeks later if they are kept in this
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
environment, i.e. they cannot develop any kind of ther-
mogenesis process because they lack the UCP-1 protein.
Therefore, as the speaker highlighted, “it is currently as-
sumed that one of the main functions of brown fat is the
stimulation of thermogenesis by means of the activation
of UCP-1, generating heat from the fatty acids”.
A similar phenomenon to that which was detected
in animal models has been observed in animal models
with regard to the process of non-shivering thermoge-
nesis. The presence of UCP-1 has been identified in ac-
cumulations of human brown fat, and its existence has
been confirmed in very exact locations of the human
body (neck, mediastinum and suprarenal). Moreover,
two recent and independent studies have verified that
people who are subjected to a cold environment present
a different energy expenditure depending on their level
of brown fat: those who have brown adipose tissue use
up to between 200 and 400 calories a day more, which
constitutes an increase of 10% to 20% in their baseline
metabolism. This effect is so important that, as Dr. Can-
non stated, “if people could maintain this metabolic rate
over time it would probably be sufficient to guarantee a
suitable body weight”.
Like mice, human beings have a mechanism of non-
shivering thermogenesis, and also have the capacity to
adapt to the cold. Recent studies by Saito and Tsujisaki
on the Japanese population have confirmed that brown
fat can be formed: whereas in summer the population
presented less presence of brown fat, in winter, and
thanks to novel imaging techniques, a significant increa-
se in brown adipose tissue was detected. Thus, a very
simple stimulus such as a cold environment generates an
impact and activates this “good” fat that consumes calo-
ries and reduces weight.
The next question is to know how to use this me-
chanism to reduce the risk of obesity and of other asso-
ciated diseases. And the fact is, as the expert from the
University of Stockholm stated, “we have an activation of
the UCP-1 protein that induces the production of heat,
leading to the burning of fat. Can you imagine how great
it would be to burn fat or food inside these brown adi-
pocytes, converting this food into heat and not into fat,
using it instead of storing it?”
If we have a proper energy balance, the food we eat
becomes heat and is not stored as fat; however, if we eat
more than the energy that we use up, there is a risk of
the energy accumulating in the form of fat. “If we had
an additional fat combustion mechanism that increased
energy expenditure, perhaps we would be more efficient
in burning surplus fat and the latter would not accumu-
late in the organism”. In Dr. Cannon’s opinion, “diet-in-
duced thermogenesis exists and is totally located in the
brown fat tissue”.
Health consequencesOne of the most important consequences derived from
the lack of thermogenesis induced by the brown adipose
tissue is the development of obesity. “If we do not have
UCP-1 and therefore do not have active brown fat, the
risk of accumulating more fat, and subsequently obesi-
ty, is heightened”, clarified Dr. Cannon, who opines that
“there is already enough evidence in animals and human
beings to endorse this hypothesis”.
In animals with UCP-1 (-/-), in comparison with
those that are UCP-1 (+/+), a greater body weight in-
crease is documented, even although they were on the
same fat-rich diet: the mouse without brown fat even-
tually becomes fatter. This was in comfortable environ-
mental and temperature conditions for these animals. In
summary, explained the speaker, “the animals that do
“Brown fat seems to have a certain anti-diabetic function, providing protection against obesity and hypertriglyceridaemia”.
83
Human brown fat is on fire | Barbara Cannon
not have UCP-1 and therefore have a deficit in brown
fat are more prone to becoming fatter on the same fat-
rich diet than those that have the UCP-1 (+/+) protein.
Therefore, we have to conclude that active brown fat
provides a certain degree of protection from the risk of
developing obesity”.
In thermogenesis, the brown tissue uses, firstly, the
lipids stored as a substrate to generate heat. This early
phase of thermogenesis corresponds to the release of
noradrenalin from the sympathetic nervous system,
activating the release of fatty acids from the triglyceri-
de droplets. Some of these fatty acids activate UCP-1,
whereas the remaining fatty acids are imported into the
mitochondrion, where thermogenesis take place, and
the energy is dissipated in the form of heat due to the
activation of UCP-1. As the brown fat tissue constitutes
a small percentage of total body weight, circulating tri-
glycerides have to be imported and burnt to maintain
sustained thermogenesis.
Recent works have demonstrated that the brown adi-
pose tissue, besides being implicated in thermogenesis,
could play a leading role in lipid metabolism. Studies by
Bartelt and Heeren investigated the effect of the admi-
nistration of radioactive-labelled lipid particles in mice
kept in a cold environment, showing that practically half
of these particles penetrated the brown fat, suggesting
that the brown adipose tissue provides protection aga-
inst hypertriglyceridaemia.
Repercussions on metabolic syndromeA possible effect of brown fat on metabolic syndrome
has been suggested, and it is regarded as a factor that
may be capable of reducing the impact of this syndrome,
which involves disorders such as obesity, hypertriglyce-
ridaemia and hyperglycaemia. According to the Swedish
researcher, “brown fat can improve obesity, triglycerides
and perhaps hyperglycaemia”.
With regard to the effect of brown fat on glucose
availability, studies in mice have shown that the stimu-
lation of brown fat is not only associated with an ac-
tivation of the process of thermogenesis, but that the
glucose absorption process is also activated in parallel.
It therefore transpires that brown fat activates the des-
truction of glucose and, in certain circumstances (still
not properly clarified), it has an enormous potential
for absorbing glucose from the blood (an absorption
process performed by different glucose carriers, such
as GLUT-1 or GLUT-4). Indeed, as Dr. Cannon indi-
cated, “brown fat not only has the capacity to absorb
glucose, it also absorbs fat from blood; what is more,
we now know that it burns glucose and fat to convert
them into heat”.
The findings obtained when radioactive-labelled
glucose particles are given in these animal models are
no less relevant. It is estimated that up to 75% of the-
se particles are absorbed by the brown fat, and that the
latter is also capable of absorbing up to 50% of the lipid
particles. “This is truly surprising, particularly if we take
the scant space occupied by brown fat in mice into ac-
count”, the speaker remarked. It is confirmed that both
lipids and carbohydrates are oxidised when the UCP-1
protein is activated. It has also been demonstrated that
mice that lack the UCP-1 protein are sensitive to insulin
and yield a poorer response when they are subjected to
a glucose overload test, and that mice with UCP (-/-) on
normal feeding have higher fasting glucose than mice
with UCP (+/+). Therefore, brown fat is fundamental
for the homeostasis of glucose, even in normal mice
(non-hyperglycaemic and on a normal diet).
On the basis of these findings, Dr. Barbara Cannon
surmised that “brown fat seems to have a certain anti-
diabetic function, and may also protect against obesi-
ty and hypertriglyceridaemia”. In mice, she asserted,
“brown fat has an anti-metabolic syndrome function”.
And in human beings?However, now the challenge is to try to transfer this evi-
dence to human beings and endorse their clinical appli-
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
cability. In the speaker’s opinion, “these observations are
applicable, to a certain extent, to human beings”.
In collaboration with a group of Italian investigators,
led by Zingaretti, Dr. Cannon has sought to discover if
brown fat does in fact play a crucial role in the develo-
pment of obesity in human beings and, more specifica-
lly, if a deficit of this adipose tissue really does make us
more prone to having this disease. Among other results,
the authors of this work have reported that, on compa-
ring human beings with brown fat to others lacking it,
major differences in body density are obtained, and that
there is also a significant correlation with age. It was
found that the absence of brown fat can cause obesity
and that this type of obesity is lost with age.
It is currently accepted that the presence of brown
fat in young adults is high, but its activity is reduced be-
cause it is inversely related to BMI and the presence of
body fat, especially in older individuals. The signal for
the activation of the brown adipocytes is a temperature
below that which is regarded as neutral (34ºC for mice,
28ºC for rats and 20-22ºC for human beings). The diet
could also activate the brown adipose tissue, which is
responsible for food-induced thermogenesis, in the
same way.
Which comes first?However, are people obese because they have a brown
fat deficit or do they lack brown fat because they are
obese? Or is a combination of both factors possible?
In view of the impossibility of answering these ques-
tions with total certainty, Barbara sought to provide one
final idea on bariatric surgery, posing the question as to
whether its effects on obesity are achieved because this
surgery physically or chemically (hormonally) activates
(or reactivates) the brown fat. In any case, she affirmed
that “we have definitely been able to show that after gas-
tric bypass surgery, for example, an obese subject with
practically no brown fat goes on to present a conside-
rable increase (demonstrated by means of sophisticated
imaging techniques)”.
On another interesting note, the Swedish expert
acknowledged that “currently the only functional evi-
dence for a possible significance of brown fat in human
beings is genetic”. Numerous studies have established
significant associations between polymorphisms of the
UCP-1 gene and obesity-related alterations, such as pro-
neness to weight gain over time (in normal and already
obese individuals).
The UCP-1 gene is located in the chromosome 4
(4q28-q31). The role of UCP1mediated thermogenesis
in human beings is not clear, although the presence of
the –3826 A/G variant of the UCP-1 gene promoter has
been associated with a reduction in the expression of
UCP-1 messenger RNA, a lower weight loss in subjects
on a low-calorie diet and other metabolic disorders of
the obese phenotype. Moreover, an interaction bet-
ween the β3-adrenergic receptor gene and the UCP-1
gene with regard to baseline metabolic rate has been
described. “If we are lucky enough to have received the
–3826 A/A variant from our progenitors in the region
of the UCP-1 gene promoter, we will express a grea-
ter amount of this protein; on the other hand we will
not be so lucky if our parents bequeath us the –3826
G/G polymorphism”, stated Dr. Cannon. The fact is
that it has even been demonstrated that people with
A/A have a higher energy expenditure at rest and also
burn more fat when they are on a high-calorie diet (as
compared to those who express the A/G variant and
with G/G).
New studies conducted in Japan have also conclu-
ded that these genotype replacements accelerate the
“Keeping the brown adipose tissue activated throughout our life could provide protection against the effects of obesity and diabetes”.
85
Human brown fat is on fire | Barbara Cannon
age-related reduction in brown fat activity and may
therefore be associated with the accumulation of gut fat
that occurs over time.
Finally, a study published recently by a group of in-
vestigators from the Czech Republic shows that people
with the A/A genotype are more likely to be in a lower
BMI quartile than those with the A/G or G/G genotype;
this would explain why people with the A/A variant can
eat more than those with a G/G without putting on so
much weight.
On the basis of these studies, Dr. Barbara Cannon
opined that “the extrapolation of the data obtained in
mice to human beings leads us to think that the abs-
ence of brown fat in these people is a factor that causes
obesity”.
But why do we lose it with age? Young adults have a
certain amount of brown fat and burn most of the food
they eat through this adipose tissue and have a small
amount of white fat. On the basis of this reality, the
speaker asserted that “brown fat is not only regulated by
the sympathetic nervous system, it is also negatively re-
gulated by cortisol and positively by the sex hormones.
People with Cushing’s syndrome are known to expe-
rience an increase in cortisol and a significant reduction
in active brown fat. As we get older, cortisol levels do
not change, but sex hormones diminish: this might be a
reason why the amount and activity of brown fat dimi-
nishes as people get older”.
As a take-home tip, Dr. Cannon concluded that
“brown fat must be kept active, and this can be done
through simple measures such as reducing bedroom
temperature”. The fact is that keeping the brown adipose
tissue activated throughout our life could provide pro-
tection against the effects of obesity and diabetes.
87
Typ
e 2
dia
bet
es m
ellit
usdis
cuss
ion
Moderator:
Juan Carlos López
Round table:
Marc Y. Donath , Matthias Tschöp and Barbara Cannon
89
Question: My congratulations on
a fantastic session. I would like to
begin with a question about brown
fat. Dr. Cannon recommended
that we keep the brown fat active.
But how do we accomplish this?
Barbara Cannon: There is no doubt
that brown fat must be kept active.
The easiest way, without resorting
to drug therapy or bariatric surgery,
is to reduce the temperature in the
bedroom, keep it colder, and this
will probably help: and I mean that
seriously, very seriously.
Question: You have studied a very
interesting group model in clinical
practice, I mean the metabolically
healthy but obese person. In our
experience, this group of patients
accounts for approximately 25% of
the people we see. We follow them
up for years, and in fact they do not
tend to present major changes be-
cause although they have metabolic
syndrome they do not have hyper-
triglyceridaemia. What should we
do in these cases?
Barbara Cannon: Regarding the
healthy obese patient, I am not a
clinician so I am sorry I cannot
give you a clear answer there. Un-
doubtedly, being a researcher, these
people fascinate me, but I really do
not know what we could do in these
cases and what role brown fat plays
in this regard.
Question: Another spontaneous
model would be comprised of for-
mer sports-persons or athletes,
such as Sumo wrestlers. It appears
that when they retire they con-
tinue to be fine, and it has been
sug gested that this might have so-
mething to do with the change in
the brown adipose tissue, because
apparently they were not origina-
lly obese but became so.
Barbara Cannon: In the last
two years, a great deal has been
said about Sumo wrestlers when
they stop exercising. Particular at-
tention has been paid to things re-
lated to proteins and the role of the
protein-secreting muscles that are
capable of activating white fat do to
turn it into brown fat. This is theo-
retically possible; however I doubt
that it has an important effect…
Possibly, these people continue to
eat more without doing any exer-
cise, but I have no information in
this regard and neither is there any
consistent documentation on it in
the literature.
Discussion
Drs. Donath, Tschöp and Cannon during the discussion.
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Marc Donath: With regard to the
question of the healthy obese, I
think that the question we really
have to answer is to what extent
being obese is healthy. In any case, it
would appear that these obese and
apparently healthy people have quite
a few complications, since they tend
to suffer more disorders derived
from their body weight than thin
people. These healthy obese might
not have a significantly greater risk
of having diabetes than thin people,
but things change if we consider
other complications. Therefore, in
these cases I would still continue to
advise them to lose weight.
On a different tack, I would also
like to make a further comment on
another topic that has come up du-
ring the forum. We usually associate
obesity with insulin resistance, but
we should also realise that there is
a great degree of heterogeneity. In
any case, we know that the fatty tis-
sue is the target of insulin and that if
you have more healthy fat then you
are more insulin-sensitive and so is
the PPARgamma activator; but in
the long terms the system reaches
a limit, and at a given point the fat
increases, it will continue to in-
crease and will become unhealthy.
Hence, some healthy obese people
may have good fat for a certain pe-
riod, but this time is limited and
the situation may change radically
at some point; they will also have a
phenotype that is not so healthy.
Comment: In our experience, which
is detailed in a prospective stu-
dy, the so-called Segovia study, we
found absolutely no indication of
inflammation. We have follow-ups
with some markers, such as C-reac-
tive protein, and they do not change
over time; our follow-up has now re-
ached 6 to 7 years. Neither have we
managed to directly associate obe-
sity with any candidate genes and
have found no significant relation-
ship. Even on applying corrections
for any factor of interest, such as the
diet or physical activity, we did not
find anything important. This may
be because as yet we do not have a
long-term follow-up; in fact, we do
not even know if they eventually
have as many complications as the
metabolically unhealthy.
Question: I would like to know a bit
more about the effect of the beta-
adrenergic agonists, which are anti-
diabetics and anti-obese agents in
rodents, but the studies per formed
in humans are neither as extensive
nor as conclusive.
Barbara Cannon: If someone is obe-
se, they will probably have only a
small amount of brown fat, so for it
to work there must be more tissue
and tissue must be active, it needs to
be active. We know that even in stu-
dies in rodents, β1 and not β3 must
be activated to obtain more brown
tissue, because the progenitor cells
only have β1 receptors; therefore, β3
will only work in people who already
have brown fat. If we take a close
look at certain studies by some of the
Type 2 diabetes generated a great expectation.
Discussion
91
pharmaceutical companies, such as
Takeda, we can see that there are in-
dications of positive effects of the β3
agonist, and they would probably be
more significant if it had been possi-
ble to divide the patients into two co-
horts: the negative brown fat group
and the positive brown fat group.
There may be a potential for this
type of treatment. But I am worried
that these studies that are now being
conducted with patients treated with
normal doses of the beta-blocker
propanolol to eliminate the signal in
the PET so the radiologists can see
the metastases. These people res-
pond to a normal dose of propanolol,
which would indicate, considering
the sensitivity to β3, a lack of sensiti-
vity to propanolol. This would all de-
monstrate that human brown fat may
be more activated by β1 than by β3.
Unless we can demonstrate a good β3
response, I personally do not believe
that the beta-adrenergic agonists are
a good option in this field for human
beings. The key undoubtedly lies in
maintaining the brown fat active so
as not to become obese.
Question: Regarding the white tis-
sue that gradually turns brown,
recent studies have given us some
pointers on secreting proteins and
brown fat. What is your opinion
on that?
Barbara Cannon: Several groups
of investigators have been working
for years in search of brown fat-
secreting proteins; there are many
white ones but not so many brown
ones. Unfortunately we have found
nothing specific for brown fat.
Question: If I understood properly,
Prof. Tschöp ascribes the effects of
GLP-1 of the agonist conjugates
to the nuclear receptors. Can you
rule out the possibility of some of
these effects being mediated by
GPR30?
Matthias Tschöp: That is a very
good question. The oestrogen-me-
diated effects are a very complex
field in which we have performed
a series of experiments with a loss
of function in genetic models (for
example, eliminating the alpha and
beta receptors). With these function
losses we see less benefit of the oes-
trogen in GLP-1, but it never disap-
pears completely. We have not been
able to do a double knock-out and
we cannot do the knock-out for the
GPRC1. Of all the data we have seen
to date, I might deduce at least that
there is an internalisation process
and that it occurs in the cells, but
I do not have enough data to really
prove it. Perhaps GPCR does provi-
de some additional benefit.
Question: We have heard about di-
fferent drug treatments, and even
surgery, to address obesity and
diabetes, and the important role
of brown fat has been emphasised.
We have been looking for solutions
to these problems for decades using
drugs, on the other hand we have
solid A1-type evidence, with emi-
nent physiologists, that clearly cer-
tify that the key to these disorders
is sarcopenia, i.e. the degenerative
loss of muscle mass and strength
from aging or from leading a se-
dentary life. If we do not have mus-
cular mass, we will never be able
to metabolise fats and glucose as
a source of energy. In this context,
what value do you attach to muscle
activity and the increase in muscle
mass to fight these health problems?
Matthias Tschöp: None of the inves-
tigators participating in this forum
have studied the muscle as a way of
earning a living, but I see that the
models that we use, the animals we
use, do not generally come with less
muscle mass, they gain more fat but
do not tend to lose muscle mass. Ha-
ving said that, if muscle mass is lost,
this is definitely not good for overall
metabolism.
In any case, on the basis of the
little that is known about this field,
I would say that this is not the main
cause of the epidemic of diabetes
type 2; I mean that I am sure that it
is not the main determining factor
of this epidemic, although neither
would I deny its importance. Basica-
lly, I agree with you that the muscle
is very important for several reasons.
Firstly, the muscle uses a lot of ener-
gy and of course this is something
that is closely related to obesity. This
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
is particularly important if we consi-
der that not only do we eat too much,
but also that we do little exercise. In
our clinical practice not only do we
act upon the diet, we also promote
exercise.
Moreover, and here I agree with
you, I think that an extensive and
promising field of research is ope-
ning up here, which began when
it was discovered that the muscle
cell produces cytokines. The first
one to be described was IL-6, an
interleukin that performs multiple
functions in this field, such as sti-
mulating GLP-1. It is true that the
muscle is important and we are not
neglecting it. But I must say that if
we are dealing with a patient who
weighs 160 kg, then to be effective
we are going to need other things,
such as some of the drugs that have
been addressed here.
Barbara Cannon: In this regard, I
would like to underscore the idea
commented by Prof. Tschöp, na-
mely that patients with diabetes type
2, like our mice, do not necessa-
rily initially have a reduced muscle
mass , when the disease develops,
but rather that they simply tend to
present reduced insulin resistance.
Question: I wanted to ask about
this surprising physiological chan-
ge that takes place in the amount of
brown fat in winter. Do we know if
it is hyperplasia or the white tissue
that turns brown with the activa-
tion of the stem cells?
Barbara Cannon: We have no evi-
dence in humans; we only have a sin-
gle study with PET where the brown
fat activity was observed, but nothing
else. On the basis of the data obtained
in animals, I suspect that it is hyper-
plasia combined with an augmented
differentiation of the old cells and the
new ones, but there is still no evidence
that this is so in human beings.
Question: I am aware of the bene-
fits of bariatric surgery, but I am
disappointed that we cannot get
the same results in people using
more physiological media. Even
in Spain we are witnessing an im-
portant increase in bariatric sur-
gery in children. What is more, as
a paediatrician it is sad to see the
marked increase in obesity and se-
dentariness in Spanish children.
Matthias Tschöp: I share your di-
sappointment. I share a similar ex-
perience: I have lived in Cincinnati,
United States, for 8 years, which not
only has one of the highest child
obesity rates, but it also has the du-
bious honour of having the world’s
highest rate of bariatric surgery in
children. This is obviously not the
right road, it is a mistake.
Our laboratory tries to unders-
tand and comprehend why such a
high degree of bariatric surgery is
achieved so that we can then design
Ramón Areces Foundation held the sixth conference of this cycle.
Discussion
93
less traumatic and more physiologi-
cal treatment options. We are con-
vinced that its beneficial effects on
obesity are not only due to the fact
that stomach size is reduced; there
is something that happens in terms
of molecular signalling that lar-
gely determines how this resource
works and also helps in the mana-
gement of diabetes. To this end, we
need to have a better understanding
of this in order to limit these risky
and invasive operations and do so-
mething more drug-based.
In an ideal world, it would be fan-
tastic not to have to give tablets or
injections to do away with diabetes
and obesity, using only education
as our weapon, suitable training on
the value of exercise and of healthy
nutrition. However, we are nowhere
near this perfect world: the epide-
mic continues and we have not seen
any major change over the last two
decades.
Question: And how would you ex-
plain this failure basically?
Matthias Tschöp: There are several
reasons. One of them is related to
the fact that once there is obesity
there can be a very interesting re-
programming. In this sense, our
laboratory performed an experi-
ment with mice, which we made
obese and then thin; we compared
them to some that had never been
obese and everything seemed the
same. However, we gave the ones
that had no previous record of obe-
sity a McDonalds-type diet, veri-
fying that there was a 100% greater
weight gain and greater appetite
in those rodents once they were
obese. Therefore, there is a kind of
reprogramming in which certain
epigenetic mechanisms may play a
pivotal role.
In a nutshell, I believe that we
should worry about the excess of
child obesity, but that we should
not lose hope. Before giving up
and assuming that we are facing
an over-complicated challenge, we
should at least try to reach a better
personalised medicine and expand
a public education that promotes
better lifestyle habits.
Comment: There is no doubt that
the diet is crucial, even the parents’.
Matthias Tschöp: That’s right. A
recently published article in the
Cell journal shows that the diet the
mother is exposed to during preg-
nancy and during breastfeeding is
very important for the mice’s lit-
ter and has an enormous impact
on their future life. A large part of
this influence is due to certain in-
teractions between some nutrients
and certain genes, and in which the
neurons play a decisive role. It has
been confirmed that neurons grow
differently in the brain, which is
where appetite is regulated, depen-
ding on what the mother eats du-
ring pregnancy and breastfeeding,
which all has a major impact on in-
sulin secretion in the litter. It is true
that we still do not fully understand
all these mechanisms and that per-
haps the situation is not identical in
human beings, but they are findings
that give us food for thought.
There is no doubt that we face a
very complex problem and therefo-
re that the solution is not just about
doing more exercise and being
healthier: we have an obesity epide-
mic and our genetic programming
is already affected.
Juan Carlos López: I would like
to refer to one aspect that has
not been addressed at the mee-
ting and which is related to the
role of macrobiotics and the role
of the microbioma. Many people
are very enthusiastic about the
fact that the genes we have in
our organism are not ours, but
the microbioma’s. Many studies
have been conducted which have
shown, among other things, that
the bacteria of our intestine con-
tribute to the regulation of glucose
metabolism. In fact, many studies
have demonstrated that this in-
testinal flora has an influence on
obesity, inflammatory reactions,
asthma and even on the nervous
system. It is such a good and in-
teresting idea that everyone is ex-
cited with this approach. What do
you think?
Matthias Tschöp: I personally am
not so excited about the data cu-
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
rrently available, since they do not
strike me as very conclusive. I sin-
cerely think it is a passing fashion.
Juan Carlos López: The micro-
biota is a new field which hitherto
had received little attention. From
the therapeutic standpoint, there
are different ways of tackling this
question; one is whether there is a
correlation between different bac-
terial types and the incidence of
pathologies such as asthma or coli-
tis, and what we can do is change
the intestinal flora with probiotics
or faecal transplants, i.e. relatively
simple treatments. Another thera-
peutic approach is based on if we
understand how bacteria impact
the development of the disease, it
will all lead to the identification of
new therapeutic targets that can be
exploited to obtain new treatments.
This matter is interesting, becau-
se not only does it affect intestinal
and metabolic questions, but also
immunological problems. Here,
it is possible to establish a certain
relationship between diabetes and
microbiota. The strongest relations-
hip has been found between the in-
testinal flora and obesity, and this is
a risk factor for diabetes. Therefore,
it is possible to establish a relation-
ship between metabolic syndrome
and the microbiota, although the
exact mechanisms that cause this
are not properly known, and it is a
field that many scientists are inves-
tigating.
Question: On the question of gut
microbiota, some articles show
that a high-fat diet reduces the
gut microbiota and produces me-
tabolic endotoxaemia, which is
the beginning of the inflammatory
process that can lead to the deve-
lopment of diabetes type 2. In my
opinion, the gut-brain axis is not
limited only to the incretins, there
are other highly complex elements
in the microflora. I see it as a very
interesting field, and these aspects
need to be investigated. That is
why I would suggest that along
with the measuring of proinflam-
matory markers (such as CRP), it
would be convenient to measure,
in the obese, the presence of meta-
bolic endotoxaemia, the presence
of which has been confirmed in
metabolic syndrome. If it is divi-
ded into quartiles, it transpires
that the greater the number of me-
tabolic syndrome components the-
re are, the greater the endotoxicity
there is in the microflora, which
would be suggesting that the intes-
tinal microbiota has decomposed;
and this occurs even before the in-
flammation process develops. Stu-
dies conducted recently in France
have clearly demonstrated in ani-
mals that there is a very close re-
lationship between endotoxaemia
and inflammation markers, and
this must also be taken into accou-
nt when planning the therapeutic
approach.
Matthias Tschöp: I am also very
sceptical about these theories,
although I do admit that they are
very intriguing. I am not at all con-
vinced that these theories based on
intestinal gastric leaks that cause
inflammation; initially attracted
my attention a great deal, although
in the last five years I have seen no
convincing data.
Marc Donath: In any event I agree
that the incretins are very impor-
tant, which is why we have studied
this area. There are many elements
involved in diabetes and the challen-
ge lies in managing to identify the
right agents and developing suitable
prevention. Each investigator has to
take their own decisions; I may be
wrong, but I would insist that this
whole microbiota theory has been
exaggerated.
When we talk about diabetes type
2, we are clearly talking about a hete-
rogeneous disease, and it is impossi-
ble to know with any certainty what
the most important cause behind
this disorder is. In general, I do not
think that any single cause is more
important than another: one factor
may be more decisive in one patient
whereas the most outstanding factor
may be different in another patient.
This is why endotoxins may perform
a crucial function in some patients,
but not in all of them.
Juan Carlos López: By way of con-
clusion, what would your take-ho-
me messages be?
95
Discussion
Marc Donath: I think that we all
agree that the solution in diabe-
tes type 2 must come, first of all,
through weight reduction in the
obese and prevention. And the in-
vestigators attending this forum are
working towards this goal.
Matthias Tschöp: Despite the frus-
trations of the last 2-3 decades,
when it has been difficult to make
progress, and this epidemic has in-
creased, we are doing very interes-
ting things and taking very different
approaches. Progress has been made
in the knowledge of the inflamma-
tory bases and immunological me-
chanisms. We also realise that we
are facing a heterogeneous disease,
where it is necessary to identify the
correct biomarkers to know who ne-
eds what. We accept that we have to
personalise drugs to guarantee fewer
side effects and give the right drug
to the right patient. This is what we
have to do in the coming years.
Barbara Cannon: There is one es-
sential aspect that it has not been
possible to address in great detail at
this meeting: why people become
obese. It is not simply that people
do less exercise; I think this aspect
is too trivial. However, it is true that
the diet of the population, parti-
cularly in the western countries,
has changed substantially in re-
cent years. I wish I could ban Coca-
Cola, for example; that would be a
good beginning, and reduce meal
sizes.
But it is also true that we are
dealing with a very complex pro-
blem involving numerous intrinsic
and extrinsic factors; thus, there
are even investigators who regard
obesity as a viral problem or who
believe that the preservatives that
are being added to food are the
main culprits of the increase in
the epidemic... I believe that there
are many more factors that might
have an important effect; more
specifically, I personally believe
that the function of brown fat is of
enormous interest. The analysis of
what we call the “fat of the mature
human being” opens up great pos-
sibilities, in other words when one
begins to become fatter when one
reaches maturity; however, I do not
believe that this line of research
will give us the definitive solution
in the treatment of widespread
obesity.
ciclo deconferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUP
El campo de la diabetes es muy amplio, pues diversos órganos tienen diferentes
funciones en el control metabólico. No sólo el páncreas y el tejido adiposo regulan
el metabolismo, sino que también el músculo, el cerebro y el hígado tienen papeles
cruciales en esta patología, por lo que es necesario tener una visión holística sobre el
síndrome metabólico.
En la actualidad, un 25% de la población mayor de 20 años padece síndrome
metabólico, pero el perfil de edad media de estos pacientes ha disminuido de
forma dramática en los últimos años. ¿Se mantendrá esta tendencia en el futuro?
¿Son eficaces los tratamientos actuales? ¿Se están investigando nuevas dianas
terapéuticas?
The field of diabetes is very broad, as different organs have different functions in the metabolic control. Not only the pancreas and adipose tissue regulate metabolism, but also muscle, brain and liver have crucial roles in this disease, so it is necessary to take a holistic view on the metabolic syndrome.
At present, 25% of the population over 20 years is suffering from metabolic syndrome, but the average age profile of these patients has decreased dramatically in recent years. Will this trend continue in the future? How effective are the current treatments? Are new therapeutic targets being investigated?
Diabetes mellitus tipo 2 / Type 2 diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo 2TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Control metabólico en los tejidos
TISSUE METABOLIC CONTROL