conceptos básicos de toxicología
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Versión Presentación
Marzo / 2017
Conceptos Básicos de Toxicología
CITOSTÁTICOS
“Técnicas de Manejo Seguro de Citostáticos”
“Manejo Seguro de Citostáticos”
Toxicidad Capacidad inherente a una sustancia química de producir
efecto adverso o nocivo sobre un organismo vivo.
El daño puede ser permanente o transiente.
La toxicidad de una substancia depende de la ruta deentrada, duración de la exposición y la reacción delcuerpo a esa substancia.
Toxicidad
Para referirnos a la toxicidad de una substancia o compararentre sí dos tóxicos necesitamos utilizar ciertos criterios oparámetros de toxicidad, que nos den una indicación de lapeligrosidad de dichos tóxicos sobre los humanos o cualquierotro organismo.
Órgano diana Es el órgano que se ve afectado en primer lugar o que se
ve más afectado por un agente tóxico.
Una vez que el tóxico está en el órgano diana es necesarioidentificar el hecho o hechos importantes que indican laintoxicación o daño, a fin de comprobar que el órgano seha visto afectado más allá de su variabilidad normal.
Toxicidad de las sustancias ¿Cuándo una substancia es tóxica?
¿Son muchas las substancias tóxicas?
¿Existe algún límite, o marco de referencia para saber silas sustancias nos producen daño?
TOXICIDAD DE LA SUBSTANCIA
TODAS LAS SUBSTANCIASSON TÓXICAS NO HAYNINGUNA QUE NO LO SEA.
LA DOSIS CORRECTADIFERENCIA A UN VENENODE UN REMEDIO.
DOSIS SOLA FACIT
VENENUM
Filipus Aureolus Theophrastus Bombastus Von Hohenheim
CUANTIFICACIÓN DE TOXICIDAD
Dosis Efectivas
Límites Permisibles
Límites de Tolerancia Biológica
DOSIS EFECTIVA
DOSIS TÓXICA MÍNIMA ( DTm )
DOSIS LETAL MÍNIMA ( DLm )
Dosis letal 50
DL50 - Dosis letal 50
Generalmente es el primer experimento con una nuevasustancia química
DL50 es la dosis de una sustancia química necesaria paracausar la muerte en el 50% de los animales enexperimentación
Concentración letal 50 CL50 (inhalación).
Dosis letal 50 cutánea DL50 cutánea.
Dosis letal 50 oral DL50 oral.
DOSIS EFECTIVA
Se requiere un marco de Referencia
Condiciones Sanitarias y Ambientales
Básicas en los Lugares de Trabajo
Decreto 594
15 de Septiembre de 1999
Principio fundamental de los Límites
Principio fundamental de los Límites
CONCEPTO DE LÍMITE PERMISIBLE
CONCENTRACIÓN DE UNA SUBSTANCIA EN EL LUGAR DETRABAJO, BAJO LA CUAL EXISTE UNA RAZONABLESEGURIDAD QUE UNA PERSONA PODRA DESEMPEÑARSUS LABORES EN FORMA INDEFINIDA, CUMPLIENDOUNA JORNADA NORMAL, DURANTE TODA SU VIDA DETRABAJO, SIN SUFRIR MOLESTIAS NI DAÑOS A SU SALUD.
TIPOS DE LÍMITES AMBIENTALES
LÍMITE PERMISIBLE PONDERADO.
LÍMITE PERMISIBLE ABSOLUTO.
LÍMITE PERMISIBLE TEMPORAL
TIPOS DE CONTAMINANTES Los que tienen un efecto que es directamente
proporcional a la cantidad presente en el ambiente detrabajo.
Aquellos en que no existe una relación cuantitativaclara entre los efectos que se presentan y lascantidades absorbidas.
RELACIÓN DOSIS - RESPUESTA
El efecto de un contaminante en el organismo
está dado por:
E = f (c,t)
TIPOS DE EFECTOS
Efectos no estocásticos
Efectos estocásticos
EFECTOS NO - ESTOCÁSTICOS(Determinísticos)
Existe una relación de causalidad entre Dosis - Efecto.
Tienen umbral determinado
EFECTOS ESTOCÁSTICOS(Probabilísticos)
La gravedad no depende de la Dosis.
Carecen de umbral.
Son de carácter probabilístico.
Una vez producidos son siempre graves
Efectos estocásticosLos Citostáticos presentan efectos estocásticos, tales como:
Efectos Carcinogénicos
Efectos Teratogénicos
Efectos Mutagénicos
Genotóxico Aquel agente, radiación o sustancia química que produce
una ruptura en el ADN, pudiendo causar mutación ocáncer.
Es perjudicial para el ADN.
Ejemplo:
radiaciones o sustancias químicas que rompen el ADNpudiendo causar mutaciones o cáncer.
Sustancias Carcinogénicas Sustancias y preparados que por inhalación, ingestión o
penetración cutánea, pueden producir cáncer o aumentarsu frecuencia.
Cáncer:
Proliferación de células que se escapan a las leyes de lahomeostasis tisular y cuyo resultado final es la formaciónde una masa tumoral.
LA CARCINOGÉNESIS La inducción de cáncer provocado por la exposición crónica a sustancias químicas
fue originalmente descrita por sir Percival Pott en 1775, quien descubrió laaparición de cáncer de escroto en algunos limpiadores de chimeneas.
El médico inglés estableció la inducción de tumores por exposición a agentescancerígenos (hollín), propuso la prevención por medio de la reducción a laexposición y comprobó la sensibilidad individual, ya que no todos losdeshollinadores desarrollaban cáncer de escroto.
LA CARCINOGÉNESIS A principios del siglo XX se hicieron experimentos con
animales de laboratorio, los cuales demostraron que elalquitrán, que contiene grandes cantidades dehidrocarburos aromáticos policíclicos, genera tumores.
Asimismo se demostró que otro grupo de compuestos, lasaminas aromáticas, producen cáncer de vejiga.
LA CARCINOGÉNESIS Se ha podido establecer que las células somáticas
normales, al transformarse en malignas, pasan pordiferentes fases.
Puede ocurrir una mutación, y la pérdida de laheterocigosis celular producto de la recombinaciónmitótica inducida, o los cambios en el número y en laestructura de los cromosomas, son factores que inician elproceso canceroso.
LA CARCINOGÉNESIS Las células iniciadas permanecen en el organismo en
latencia durante tiempos variables, y después crecen y sedesarrollan de manera autónoma, en presencia decompuestos químicos promotores, generándose así laprogresión tumoral o neoplasia.
CarcinogénicoAlgunos de los agentes citostáticos están consideradoscomo carcinógenos según la clasificación de la IARC(International Agency for Research on Cancer) quedetermina el riesgo carcinógeno de las sustancias químicasen humanos.
Clasificación de la IARCGrupo 1:
Carcinógeno para humanos, procesos industriales, compuestos químicos o grupos de los mismos.
Grupo 2:
Probables cancerígenos a humanos
Grupo 2A: Alta probabilidad.
Grupo 2B: Baja probabilidad.
Grupo 3:
No es clasificable según su carcinogenicidad para humanos.
Grupo 4:
Probablemente no es carcinógeno para humanos.
SUSTANCIAS CARCINOGÉNICAS
Clasificación de la ACGIH:A1 Cancerígeno humano confirmado.A2 Cancerígeno humano sospechoso.A3 Cancerígeno en animales.A4 No clasificable como cancerígeno
humano.A5 No sospechoso de ser cancerígeno
humano.
Clasificación en Chile, según el Dcto. 594
A1 Cancerígeno humano confirmado
A2 Cancerígeno humano sospechoso.
A3 Cancerígeno en animales.
A4 En estudio, sin información válida para clasificarla como cancerígeno humano o para animales de laboratorio, por lo que la exposición debe mantenerse lo más bajo posible.
SUSTANCIAS CARCINOGÉNICAS Dcto 594
Artículo 68
Las sustancias calificadas como ''A.1'' soncomprobadamente cancerígenas para el ser humano yaquellas calificadas como ''A.2'' son sospechosas de sercancerígenas para éstos, por lo cual en ambos casos sedeberán extremar las medidas de protección y de higienepersonal frente a ellas.
Artículo 68
Respecto de aquellas calificadas como ''A.3'', no se hademostrado que sean cancerígenas para seres humanospero sí lo son para animales de laboratorio y lasdesignadas como ''A.4'' se encuentran en estudio pero nose dispone aún de información válida que permitaclasificarlas como cancerígenas para el ser humano o paraanimales de laboratorio, por lo que la exposición de lostrabajadores a ambos tipos de ellas deberá ser mantenidaen el nivel lo más bajo posible.
SUSTANCIAS CARCINOGÉNICAS Dcto 594
Sustancias Teratogénicas
Sustancias y preparados que pueden producir lesiones en el fetodurante su desarrollo intrauterino.
i.e.: Dioxinas, Citostáticos.
La Talidomida, que en 1962 provocó el nacimiento de 10 000 niñoscon malformaciones en Alemania, Japón y otros países.
Teratogénesis
LA TERATOGÉNESIS
SUSTANCIAS MUTAGÉNICAS
Sustancias que pueden producir alteraciones en el material genético de las células.
Mutagénico Se entiende por mutación el cambio permanente en la
cantidad o en la estructura de material genético de unorganismo que produce un cambio de las características delfenotipo de dicho organismo.
Las alteraciones pueden afectar a un solo gen, a un conjuntode genes o a un cromosoma entero.
LA MUTAGÉNESIS Por esto, el nacimiento de un niño con alteraciones
genéticas no prueba que los padres estuvieron expuestosa un agente genotóxico.
Esto significa que es muy difícil establecer relacionescausa-efecto a partir de casos aislados.
Las investigaciones que se realizan con animales en ellaboratorio solamente permiten establecer estimacionesdel riesgo genético potencial.
LA MUTAGÉNESIS La gran mayoría de agentes genotóxicos se han podido
detectar a través de los cambios transmisibles a lasgeneraciones sucesivas.
Una vez que se fija una mutación, ésta resulta ser tanestable como la secuencia original.
LA MUTAGÉNESIS Sin embargo, entre los seres humanos no ha sido posible detectar los efectos de
ningún agente genotóxico en relación con el nacimiento de niños portadores dealteraciones genéticas.
La frecuencia espontánea de alteraciones genéticas en la población humana es muyalta.
Alrededor del 2% de los niños recién nacidos portan una mutación, sea puntual obien cromosómica.
LA MUTAGÉNESIS Para mostrar el efecto de algún compuesto genotóxico se requiere del análisis de
poblaciones muy grandes, y de la comparación con un grupo testigo que solamenteestuviera expuesto a "genotoxinas naturales".
Pero…., en el mundo moderno esta situación no se presenta, ya que prácticamentetodos los individuos estamos expuestos a diversos agentes químicos o físicosaltamente reactivos.
Tipos de Intoxicaciones
Agudas
Subagudas
Crónicas
Intoxicación aguda Se caracteriza por exposiciones de corta duración,
absorción rápida del agente químico, una dosis única ovarias dosis, en un período no mayor de 24 horas.
Los efectos aparecen en general rápidamente, y la muerteo la cura son el resultado inmediato.
Intoxicación subaguda
Se caracteriza por exposiciones frecuentes o repetidas,durante un período de varios días o semanas, al cabo delcual aparecen los efectos
Intoxicación crónica Se caracteriza por exposiciones repetidas durante largos períodos de tiempo.
Los efectos se manifiestan porque:
el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es mayor que laeliminada, o...
los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman sin acumulación del agentetóxico
VÍAS DE INGRESO DE LOS CONTAMINANTES
VÍA BUCAL O DIGESTIVA
VÍA DÉRMICA
VÍA RESPIRATORIA
Vías de ingreso de los contaminantes
Vía respiratoria
Vía dérmica
Vía digestiva
Vía parenteral
Vías de ingreso de los contaminantes Vía respiratoria: a través de
la inhalación. Las sustanciastóxicas que penetran poresta vía normalmente seencuentran en el ambientedifundidas o en suspensión(gases, vapores oaerosoles).
Es la vía mayoritaria depenetración de sustanciastóxicas.
VÍA RESPIRATORIA• Gran superficie alveolar.
• Difusión rápida de loscontaminantes en lasangre.
VÍA RESPIRATORIA
Vías de ingreso de los contaminantes
Vía dérmica:
Por contacto con la piel,en muchas ocasiones sincausar erupciones nialteraciones notables.
Vías de ingreso de los contaminantes
Vía dérmica:
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Vías de ingreso de los contaminantes
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Vía Oral o digestiva:
Por ingestión a travésde la boca, pasando aesófago, estómago e
intestinos, sangre.
Vías de ingreso de los contaminantes
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Vías de ingreso de los contaminantes
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FACTORES QUE PROVOCAN LAS ENFERMEDADES PROFESIONALES
TOXICIDAD DE LA SUBSTANCIA
CONCENTRACIÓN DE LA SUBSTANCIA
TIEMPO DE EXPOSICIÓN
SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL
FACTORES QUE PROVOCAN LAS ENFERMEDADES PROFESIONALESConcentración de la substancia…
A mayor concentración mayor riesgo de exposición.
Se definen valores limitantes para la concentración:
Los “Límites Permisibles” Dcto 594.
Para el caso de efectos probabilísticos como el cáncer, laexposición debe ser la más baja que razonablemente sepuede alcanzar.
FACTORES QUE PROVOCAN LAS ENFERMEDADES PROFESIONALESTiempo de Exposición
8 horas diarias
48 horas a la semana.
FACTORES QUE PROVOCAN LAS ENFERMEDADES PROFESIONALESSusceptibilidad individual
Este término describe las diferencias en los tipos de respuestas a las sustanciaspeligrosas entre las personas.
Cada persona es única y, por ello, la respuesta a la exposición difiere en granmedida.
La exposición puede no tener efecto alguno en una persona, mientras que puedeproducir enfermedad grave en una segunda persona y cáncer en una tercera.
Toxicología de la Ciclofosfamida La mayor parte de la ciclofosfamida es transformada a nivel hepático, donde se verifican
al menos dos vías metabólicas. La principal consiste en una hidroxilación que deriva en4-hidroxiciclofosfamida, metabolito activo que puede ser oxidado en 4-cetociclofosfamida, metabolito inactivo, o estar en equilibrio con su forma activaacíclica, la aldofosfamida. Esta a su vez, puede bioactivarse produciendo fosforamida,alquilante que se considera como el principal responsable del efecto anticanceroso, oinactivarse, bajo la acción del aldehído deshidrogenasa, produciendo carboxifosfamida.
La exposición se puede producir fundamentalmente por adsorción cutánea, encaso de salpicaduras o fraccionamiento de comprimidos se puede producir formación deaerosoles e incorporarse por vía inhalatoria, también en caso de ingestión accidentalo por falta de medidas de higiene (comer, beber en lugares en que se manipula o administra).
También puede haber exposición al manipular (residuos, jeringas o envases rotos, derrames,etc.) y excretas de pacientes sometidos a tratamiento con el fármaco en las últimas 48 horasdado que se elimina en orina y heces.
El 90% se elimina en orina sin metabolización y 10% por bilis.
Toxicología de la Ciclofosfamida
Ciclofosfamida
Ciclofosfamida
Metotrexato
Metotrexato