19 OFICINA ESPAOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAA

11 Nmero de publicacin: 2 222 83321 Nmero de solicitud: 20030181351 Int. Cl.7: C07D 211/58

A61K 31/4468A61P 25/00

12 SOLICITUD DE PATENTE A1

22 Fecha de presentacin: 30.07.2003

43 Fecha de publicacin de la solicitud: 01.02.2005

43 Fecha de publicacin del folleto de la solicitud:01.02.2005

71 Solicitante/s:LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A.Avda. Mare de Deu de Montserrat, 22108041 Barcelona, ES

72 Inventor/es: Torrens Jover, Antoni;Mas Pri, Josep;Dordal Zueras, Alberto yFisas Escasany, Mara ngeles

74 Agente: Dvila Baz, ngel

54 Ttulo: Compuestos piperdinicos 1,4-disustituidos, su preparacin y su uso como medicamentos.

57 Resumen:Compuestos piperdinicos 1,4-disustituidos, su prepara-cin y su uso como medicamentos.La presente invencin se refiere a compuestos piperdini-cos 1,4-disustituidos de frmula general (1), a los mto-dos para su preparacin, a los medicamentos que contie-ne estos compuestos, as como a su uso para la prepara-cin de un medicamento para el tratamiento de humanoso animales.

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Venta de fascculos: Oficina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid

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DESCRIPCIN

Compuestos piperidnicos 1,4-disustituidos, su preparacin y uso como medicamentos.

La presente invencin se refiere a compuestos piperidnicos 1,4-disustituidos de frmula general (1), a los mtodospara su preparacin, a los medicamentos que contienen estos compuestos, as como a su uso para la preparacin de unmedicamento para el tratamiento de humanos o animales.

El neuropptido Y (NPY), aislado por primera vez en extractos de cerebro porcino (Tatemoto et. al. Nature 1982,296, 659), es un pptido de 36 aminocidos perteneciente a la familia de los polipptidos pancreticos, y es uno delos pptidos ms abundantes en el cerebro y en el sistema nervioso central. Adems, el NPY se encuentra distribuidotambin en varias partes del sistema nervioso perifrico.

Diversos estudios sugieren que el NPY juega un papel importante en la regulacin de la ingestin de alimentos yparticularmente en disfunciones alimentarias incluyendo, por ejemplo, obesidad, anorexia y bulimia. Concretamente,el NPY es un poderoso estimulante de la ingestin de alimentos. As, cuando se inyecta directamente al SNC deratones saciados provoca en estos un aumento significativo del apetito (Clark J. T. et. al. Endocrinology 1984, 115,427; Levine A. S. et. al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley B. G. et. al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley B. G. et. al. Proc.Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Por otra parte, el NPY puede jugar un papel en la regulacin de las funcionescognitivas, como por ejemplo la memoria, (Flood J. F. et. al. Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe J. P. et. al. Brain Res.1999, 848, 153) y ser activo en procesos de ansiedad (Heilig M. et. al. Reg. Peptides 1992, 41, 61) y depresin (HeiligM. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465). Por otro lado, el NPY se encuentra tambin distribuido en el sistemaperifrico. Algunos estudios indican que puede estar implicado, entre otros, en procesos de hipertensin (Michel M.C: et. al. J. Hypertens. 1995, 13, 385), y analgesia (Gehlert D. R. Life Sci. 1994, 55, 551).

Las protenas endgenas que constituyen los receptores que se ligan al NPY han sido ampliamente estudiadas.Varias han sido clonadas y expresadas. En la actualidad, son reconocidos seis diferentes subtipos de receptores, de-nominados Yl a Y6, (Hispkind P A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grundemar L. et. al. TiPS Reviews,15, 153,1994). Cada subtipo de receptor del NPY est generalmente asociado a una actividad biolgica diferente. Aspor ejemplo, el receptor Y2 se encuentra implicado en la induccin de convulsiones en ratas (Dumont Y. et. al. Brit. J.Pharmacol. 2000, 129, 1075).

El receptor que ha sido identificado ms recientemente es el Y5 (Hu et. al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315).Existen evidencias de que el receptor Y5 presenta un perfil farmacolgico relacionado con la ingestin alimenticia quees nico si se compara con los otros subtipos de receptores. El hecho de que el pptido [D-Trp32]NPY, un agonistaselectivo del receptor Y5, que no presenta afinidad por el receptor Y1, estimule la ingestin de alimentos en ratas(Gerald C. et. al. Nature, 1996, 382, 168), favorece la hiptesis que relaciona al receptor Y5 con el consumo exageradode alimentos. Consecuentemente, los compuestos que tengan afinidad por el receptor Y5 deben ser eficaces inhibiendola ingestin de alimentos y muy tiles en el control de enfermedades como la obesidad u otros trastornos alimentarioscomo anorexia, bulimia, caquexia o diabetes de tipo II. Adems, se ha sugerido que dichos compuestos son tiles paracontrolar enfermedades como artritis o epilepsia.

Se han descrito diversos antagonistas no peptdicos del receptor NPY5. As, se han preparado derivados de 2-aminoquinazolinas [PCT Int. Appl. WO 9720823, 1997 (Novartis AG)], sulfonamidas [PCT Int. Appl. WO 9719682,1997 (Synaptic Pharmaceutical Corp.)], pirazoles [PCT Int. Appl. WO 9824768, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd)], aminopiridinas [PCT Int. Appl. WO 9840356, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], N-aralquil-2-tetralina-minas [PCT Int. Appl. WO 0020376, 2000 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc.)], diversas amidas [PCT Int. Appl.WO 9835957, 1998 (Bayer Corp.)], derivados de piridina y pirimidina [PCT Int. Appl. WO 9940091, 1999 (AmgenInc.)], carbazoles [PCT Int. Appl. WO 0107409, 2001 (Astra Zeneca AB.)], espiroisoquinolinonas [PCT Int. Appl.WO 0113917, 2001 (Bristol-Myers Squibb Co.)].

As pues, fue objetivo de la presente invencin proporcionar compuestos nuevos que fueran particularmente ade-cuados como principios activos de medicamentos, preferiblemente en medicamentos para la regulacin de los recepto-res del neuropptido Y, ms preferiblemente del receptor del neuropptido Y5 (NPY5), para la mejora de la cognicin,para la regulacin de la ingestin alimenticia, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos alimen-tarios, como obesidad, anorexia, caquexia, bulimia o diabetes de tipo II (no insulino dependiente), para la profilaxisy/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso perifrico, trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, depre-sin, trastornos cognitivos, preferiblemente trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, dolor, epilepsia,artritis, sndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunolgicas y otros trastornos mediadospor NPY5 en humanos y animales, preferiblemente mamferos, ms preferiblemente en humanos.

Dicho objeto se cumpli proporcionando compuestos piperidnicos 1,4 disustituidos de frmula general (1),

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en la cual

R1, R2, R3, R4 son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrgeno, halgeno, unradical aliftico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical ci-cloaliftico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos unheterotomo como miembro del anillo, que puede enlazarse va un grupo alquileno opcionalmente al menos monosus-tituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policclicos opcionalmente al menos monosustituido,o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse va un grupo alquilenoopcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policclicos opcio-nalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR12, -O-(C=O)R13, -(C=O)-OR13, -SR14, -SOR14, -SO2R14,-NH-SO2R14, -SO2NH2 y -NR15R16,

R5 representa hidrgeno, un radical aliftico opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, linealo ramificado, o un radical cicloaliftico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,

R6, R7, R8, R9 son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrgeno, un radicalaliftico opcionalmente al menos monosustituido, saturado insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifticosaturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heterotomocomo miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo -COOR17,

A representa un miembro puente -CHR18- o -CHR18-CH2-,

B representa un radical aliftico opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramifi-cado, un radical cicloaliftico opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, un grupo COOR19, ungrupo -(C=O)R20 o un grupo -CH2OR23,

R10 representa hidrgeno, un radical aliftico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menosmonosustituido, un radical cicloaliftico opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, opcional-mente conteniendo al menos un heterotomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmenteal menos monosustituido, que puede enlazarse va un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/opuede condensarse con un sistema de anillos mono o policclicos opcionalmente al menos monosustituido,

R11 representa un radical aliftico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosusti-tuido, un radical cicloaliftico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conte-niendo al menos un heterotomo como miembro del anillo, que puede enlazarse va un grupo alquileno opcionalmente

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