Andrea Pluma Sanjurjo, MD Sección de Reumatología Hospital Universitari Vall d’Hebron

Manejo de la mujer en edad fértil con Artritis Reumatoide,

Espondiloartritis axial, Artritis Psoriásica y Psoriasis

Agenda

• Concepto general • Evolución de las Artritis Inflamatorias Crónicas en el embarazo

- Artritis Reumatoide - Artritis Psoriásica / Psoriasis - Espondiloartritis

• Evaluación del riesgo preconcepcional y conciliación de tratamientos farmacológicos - Analítica - Conciliación de fármacos - Manejo multidisciplinar

• Grupo de Trabajo FEM_Cat • Conclusiones

Concepto general

Concepto general

• El embarazo induce cambios en el sistema inmune y neuroendocrino materno para permitir la tolerancia del feto semialogénico. La inmunoregulación inducida por el propio embarazo influye en la actividad de las enfermedades inflamatorias crónicas y en concreto en las enfermedades reumáticas.

• Después del parto la madre nuevamente debe adaptar su sistema inmune a

un estado de no embarazo. Este proceso puede modificar el curso de una enfermedad ya establecida o ser el desencadenante del inicio de la enfermedad.

Amin S et al. (2011), Zrour SH et al. (2010), Ostensen M et al. (2002), Ostensen M et al

Imagen del artículo Ander et al./ Sci. Immunol. 4, eaat6114 (2019)

Evolución de las Artritis Inflamatorias Crónicas en el embarazo

Evolución de Artritis Reumatoide en el embarazo

• En la literatura hay varios estudios donde se describe una mejoría de la

actividad clínica durante el embarazo y una reactivación en el post parto. • La mejoría se mantiene con la progresión del embarazo. La remisión es

más frecuente en la segunda mitad del embarazo. • 2 estudios prospectivos. Evolución de la enfermedad de antes de la

concepción hasta seis meses posparto.

Barret et al.

Man et al.

N 140 84

Mejoría 62% 48%

Remisión 16% 27%

Man et al, (2008), Barrett et al, (1999); Oka et al, (1953); Ostensen et al, (2007); Ostensen et al, (1983); Unger et al, (1983); Nelson l (1997) H l l (2008)

Evolución de Artritis Reumatoide en el postparto

• 2 estudios prospectivos • Estudio de Barret et al.

- 66% de las pacientes presentaron un empeoramiento clínico en los primeros 6 meses después del parto

• Estudio PARA (Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis

study) - 39% de las pacientes embarazadas con AR presentaban una reactivación moderada

durante el posparto

Man et al, Arthritis Rheum. 2008, Barrett et al, Arthritis Rheum 1999

Evolución de la Artritis Psoriásica, Psoriasis en el embarazo

• En la literatura se describe una un curso favorable del componente articular en el 58.5% durante el embarazo y del 52.5 % durante el postparto.

• Se describe un curso desfavorable en el 31.7% de las pacientes durante el embarazo y del 40 % en el postparto.

• En relación al componente cutáneo 88,2% presentaron un curso favorable durante el embarazo y un 45.7% durante el postparto.

• Se describe un curso desfavorable en el 8.9% de las pacientes embarazadas y un 42.9% en el postparto.

Imagen del artículo A. Polachek et al. / Seminars in Arthritis and Rheumatism 46 (2017) 740–745 A. Polachek et al (2017)

Evolución de las Espondiloartritis en el embarazo

• Pocos estudios en la literatura.

• Se describe una persistencia de

la clínica hasta el segundo trimestre con una mejoría al final del embarazo.

• Se describe la reactivación postparto.

Østensen M et al (2014), Giovannopoulou et al (2017), Zbinden et al (2018),

Evaluación del riesgo preconcepcional y conciliación de tratamientos

farmacológicos

Actividad de la enfermedad

antes del embarazo

Moderada / Elevada

Postponer embarazo

Baja / Remisión Planificación del embarazo

Esquema cedido por Dra. F Förger, Inselspital, Bern University Hospital, Switzerland

Ajustar la medicación para

reducir la actividad

Ajustar la medicación para compatibilizar el

embarazo

Evaluación del riesgo preconcepcional y conciliación de tratamientos farmacológicos

Evaluación del riesgo preconcepcional y conciliación de tratamientos farmacológicos

• Anticiparse a que la paciente nos plantee que desea un embarazo. Preguntárselo directamente a las mujeres en edad fértil y recordar que nos avisen con aproximadamente con un año de antelación.

• La visita preconcepcional es una de las más importantes:

– Evaluación de la actividad inflamatoria de la enfermedad – Analítica

- Bioquímica, Hemograma, Estudio básico de coagulación, VSG / PCR, ANA, FR, CCP, ENA, ACL, SAF

– Tratamientos realizados

- Fármacos con circulación hepática - Conocer que moléculas has sido eficaces/ ineficaces/ pérdida de eficacia

– Tratamientos actuales - Conocer si el tratamiento actual es compatible con un embarazo - Cambio de plan terapéutico

Moléculas sintéticas

Fármaco Periconcepcional 1er trimestre 2o trimestre 3er trimestre Lactancia

Antimalaricos Si Si Si Si Si

Metotrexato Stop 3 meses No No No No

Sulfasalacina (suplemento de ácido fólico)

Si Si Si Si Si

Leflunomida Realizar lavado de colestiramina

No No No No

Azatioprina (< 2 mg/Kg/d)

Si Si Si Si Si

Ciclosporina Si Si Si Si Si

Tacrolimus Si Si Si Si Si

Ciclofosfamida No No* No* No* No

Micofenolato No No No No No

Flint J et al (2016), Götestam Skorpen C et al. (2016)

Fármacos Biológicos AntiTNFα Fármaco Periconcepcio

n 1er Trimestre 2o Trimestre 3er Trimestre Lactancia

Infliximab Si Si Si Si Si

Etanercept Si Si Si Si Si

Adalimumab Si Si Si Si Si

Certolizumab Si Si Si Si Si

Golimumab Datos insuficientes

Datos insuficientes

Datos insuficientes

Datos insuficientes

Datos insuficientes

Maleke A et al. (1994), Roopenian D et al. (2007), Weir N et al. (2006), Wakefield et al. (2013), Baker et al. (2011), Porter C et al. (2013), Marinette X et al. (2017), Flint J et al (2016), Götestam Skorpen C, et al. (2016)

Malek A et al. Am J Reprod Immunol 1994;32(1):8–14., Adapted from: Roopenian D, Akilesh S. Nat Rev Immunol 2007;7:71525

Distribución de IgG

*Last CZP dose was within 35 days prior to delivery **LLOQ (Covance assay) = 0.41μg/mL

‡21 CZP-treated mothers were screened CD: Crohn’s Disease, LLOQ: Lower limit of quantification, MSD: Meso scale discovery, SpA: Spondyloarthritis

Patients: 16 CZP-treated mothers (≥30 Weeks pregnant), entered sampling period‡ (11 RA; 1 axSpA; 1 PsA; 3 CD†)

CZP 200 mg Q2W

CZP 400 mg Q4W

Mariette X et al. Ann Rhem Dis. 2017. ePublication.

Objective: To assess whether there is transfer of CZP from pregnant women receiving treatment with CZP maintenance dose (either CZP 200 mg Q2W or CZP 400 mg Q4W) for an approved indication across the placenta to infants, by evaluating the concentration of CZP in the plasma of infants at birth

CRIB CZP Placental Transfer Study Design

Estudio CRIB

MothersInfantsWeek 4Week 8

Delivery [b] Week 4 [c] Week 8 [d]

LLOQ=0.032 μg/mL

100

10

1

0.1

CZP

con

cent

ratio

n (μ

g/m

L)

BLQ

(n=14 mother-infant pairs [a])

[a] 2/16 infant samples were excluded: 1 due to missing data, and 1 due to implausible PK data (i.e. data not consistent with a paediatric CZP PK model, based on the expected range of clearance, volume of distribution, and subsequent elimination half-life); [b] ±24 hours; [c] ±7 days (2 samples not collected); [d] ±7 days. BLQ: below the LLOQ (<0.032 μg/mL); LLOQ: lower limit of quantitation.

2. One infant had a minimal CZP level at birth of 0.042 μg/mL. The mother’s CZP level was 49.4 μg/mL (infant/mother plasma ratio: 0.0009)

3. No infants had quantifiable levels at Weeks 4 and 8

13/14 infants had no quantifiable CZP levels at birth (<0.032 μg/mL)

1. Maternal CZP plasma levels at delivery were within the expected therapeutic range

Mariette X et al. Ann Rhem Dis. 2017. ePublication.

CRIB Plasma CZP Concentration in Mothers and Infants

According to the CZP SmPC, CZP should only be used during pregnancy if clinically needed. The clinical significance of low plasma levels of CZP for

infants is unknown

*LLOQ (Covance assay) = 0.41μg/mL ‡18 CZP-treated mothers were screened

Open triangles in the CRADLE study design figure indicate inclusion criteria: Subject is on an established dosing regimen of CZP (at least the third dose of CZP since starting/restarting CZP)

Patients: 17 CZP-treated mothers (mother delivered term infant(s) [≥37 weeks gestation] and at least 6 weeks postpartum) entered sampling period‡ (7 RA; 2 axSpA; 3 PsA; SpA; 5 CD†)

Primary endpoints:

Exploratory post-hoc variable:

Relative infant dose (RID) % = ADID (mg/kg/day) Maternal dose (mg/kg/day)

• Concentration of CZP in breast milk on Day 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 and 28 • The calculated daily infant dose of CZP in breast milk on Day 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 and 28 and the Average Daily Infant Dose (ADID)

over the dosing interval on Day 14 and Day 28 ADID (mg/kg/day) = Caverage x 150 mL/kg/day

aDay 0 of the Sampling Period was ≥6 weeks post-delivery and when the patient was on an established CZP dose regimen (at least the third dose, regardless of CZP dosing schedule, but no maximum limit) †CZP is not approved for the treatment of Crohn’s Disease in the European Union

x 100

≥3 pre-study doses

Home health nursing visits = Breast milk sampling (sample taken pre-dose on Day 0 and Day 14 for Q2W dosing or on Day 28 for Q4W dosing)

Objective: To determine the concentrations of CZP in mature breast milk and to calculate the average daily infant dose (ADID), which is the daily CZP dose potentially ingested by the infant

CRADLE CZP Breast Milk Transfer Study

According to the CZP SmPC, CZP can be used during breastfeeding

Clowse MEB et al. Ann Rhem Dis. 2017;76(11):1890–1896.

// //

Estudio CRADLE

• 77 (56%) of the samples had no measurable CZP levels, 52 (38%) had minimal but measurable CZP levels (<0.064µg/mL) and 8 (6%) had low CZP levels (<0.096µg/mL)

• Median CZP RID was 0.15%; an RID of <10% is considered unlikely to be of clinical concern

BLQ: Below lower limit of quantification CI: Confidence interval

CRADLE Breast Milk CZP Concentrations (μg/mL)

According to the CZP SmPC, CZP can be used during breastfeeding

Clowse MEB et al. Ann Rhem Dis. 2017;76(11):1890–1896.

CZP

con

cent

ratio

n (μ

g/m

L)

RAPID 2 CZP concentration: 15.7 μg/mL (RAPID 2)

Max: 0.076 μg/mL

LLOQ: 0.032 μg/mL

2×LLOQ: 0.064 μg/mL

3×LLOQ: 0.096 μg/mL

Breast milk CZP concentration (n=17)

Fármacos Biológicos no AntiTNFα

Fármaco Periconcepcion

1er Trimestre 2o Trimestre 3er Trimestre Lactancia

Tocilizumab Si* Si* Si* Si* No

Abatacept Si* Si* Si* Si* No

Secukinumab No* No* No* No* No

Ustekinumab No* No* No* No* No

Rituximab Si* Si* No* No* No

Saito et al (2018), Yu et al. (2016), Kumar M et al (2015), Naureckas et al (2016), Rocha et al (2015), Hoffman et al (2015), Warren et al (2016), Chakravarty et al. (2011)

Moléculas sintéticas dirigidas

Preconcepcion

1er Trimestre

2o Trimestre

3er Trimestre

Lactancia

Apremilast No No No No No

Tofacitinib No No No No No

Bariticinib No No No No No

M Clowse et al. (2016) , Celgene Europe Ltd. United Kindom, Fridman JS et al. (2010)

Atención Multidisciplinar

Papel del Reumatólogo

- Informar - Tranquilizar - Plan terapéutico

- Facilidad de acceso

Visita bimensuales TTP Visita mensual hasta 8º mes Visita semanal hasta parto Visita espontánea

Relación con otras especialidades - Estrecha relación con ginecología y

pediatría Consulta compartida Enfermeras especializadas

- Papel del Ginecólogo/ Obstetra

Seguimiento del embarazo Tratamiento de las

complicaciones Contribuir a la adherencia

- Papel del Pediatra Calendario de vacunas Seguimiento estrecho

Grupo de expertos multidisciplinar

Grupo de Trabajo FEM_Cat

• Grupo de trabajo multidisciplinar de la Sociedad Catalana de Reumatología.

• Objetivos: Ampliar el conocimiento actual en relación a la evolución del embarazo en las

enfermedades reumáticas.

Ampliar el conocimiento actual de los tratamientos antirreumático tanto en la mujer como en el hombre durante la periconcepción y en la mujer durante el embarazo, el posparto y la lactancia.

Ampliar el conocimiento de la evolución de los hijos de padres con enfermedades reumáticas, especialmente aquellos en que la madre ha estado expuesta a fármacos biológicos durante el embarazo.

Traducir esta ampliación del conocimiento en una clara mejora de la calidad

asistencial en este ámbito.

Grupo de Trabajo “FEM_Cat”

FEM_Cat • M Abellan Montero, Hospital Santa Caterina

• L Alsina, Hospital Sant Joan de Déu-Hospital Clínic

• J Anton, Hospital Sant Joan de Déu-Hospital Clínic

• H Borrell, Hospital Sant Rafael

• M Casellas, Hospital Universitari Vall d’Hebron

• F Castillo, Hospital Universitari Vall d’Hebron

• R Castellanos, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

• T Claveguera, Hospital Universitari Dr. Josep Trueta

• H Corominas, Hospital Santa Creu i Sant Pau

• L De Prado, Hospital de Martorell

• N Del Castillo, Hospital de Granollers

• A Esteve, Hospital Sant Joan de Déu-Hospital Clínic

• P Estrada, Hospital Moisès Broggi

• A Erra, Hospital Universitari Vall d’Hebron

• R Ferrer, Hospital Esperit Sant

• D Grados, Hospital Igualada

• MV Hernández, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

• M Lopez Corbeto, Hospital Universitari Vall d’Hebron

• Lou , Hospital Sant Joan de Déu-Hospital Clínic

• B Magallares, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

• S Marsal, Hospital Universitari Vall d´Hebron

• A Martín, Hospital Universitari Vall d’Hebron

• E Moreno, Hospital Universitari Vall d’Hebron

• P Moya, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

• J Narváez, Hospital Universitari de Bellvitge

• V Navarro, Hospital Mútua de Terrassa

• A Olivé, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol

• V Ortiz, Hospital General de Granollers

• M Pascal, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

• C Pitarch, Hospital Dos de Maig

• A Pluma, Hospital Universitari Vall d’Hebron

• A Polo, Fundació Puig Verd

• A Ponce, Hospital General de Granollers

• E Quesada, Hospital Universitari Vall d´Hebron

• P Reyner, Hospital Universitari Dr. Josep Trueta

• E Riera, Hospital Mútua de Terrassa

• A Riveros, Hospital Universitari Germans Tries i Pujol

• S Rodriguez, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

• G Salvador, Hospital Mutua de Terrassa

• R Sanmartí, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

• P Santos, Hospital Sant Boi de Llobregat

• E Sirvent, Hospital Sant Boi de Llobregat

• M Torres, Hospital Universitari Vall d’Hebron

• J Yagüe, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

Conclusiones

Conclusiones

• Las Artritis Inflamatorias Crónicas presentan actividad inflamatoria durante el embarazo y el postparto; y frecuentemente requieren de tratamientos farmacológicos durante este periodo para controlar la actividad inflamatoria. Hoy en día existen fármacos compatibles con el embarazo y la lactancia.

• La planificación del embarazo en éstas pacientes es muy importante.

El objetivo de la estrategia terapéutica preconcepcional debe ser lograr la remisión o la mínima actividad inflamatoria.

• La atención multidisciplinar (Reumatología, Unidad de Alto Riesgo

Obstétrico, Pediatría) de las pacientes con Artritis Inflamatorias Crónicas embarazadas es esencial para su correcta evolución.

Muchas gracias por vuestra atención

apluma@vhebron.net