clínica y neurobiología de la esquizofrenia

DR. RICARDO BUSTAMANTE QUIROZ

Profesor del Departamento de Psiquiatra y de la Maestra en Neurociencias

Universidad Nacional Mayor de San Marcos

ASPECTOS CLNICOS Y NEUROBIOLGICOS

DE LA ESQUIZOFRENIA

1

SUMILLA

1. Aspectos Clnicos: Clasificaciones categoriales

y dimensionales

2. Hiptesis del neurodesarrollo y de la

neurodegeneracin

3. Aspectos Genticos: Endofenotipos

4. Patogenia

5. Aspectos Bioqumicos: Neurotransmisores

2

3Esquizofrenia

Expresin concomitante de un amplio rango de sntomas y

signos que indican alteraciones en los procesos cognitivos,

emocionales, perceptuales y motores (Lewis & Lieberman,

2000).

Heterogeneidad en caractersticas clnicas, severidad y curso;

por tanto, gran dificultad para explorar la neurobiologa

subyacente.

La informacin actual indica que factores genticos,

ambientales e influencias del neurodesarrollo, todos

contribuiran al desarrollo de la esquizofrenia.

Cho R, Gilbert A & Lewis D. The neurobiology of schizophrenia. En Neurobiology of Mental illness. Editado por Dennis Charney & Eric Nestler; segunda edicin. Oxford University Press 2004.

ESQUIZOFRENIA: SNTOMAS NUCLEARES

1. Sntomas positivos

Ideas delirantes

Alucinaciones

Alteraciones en el habla

Agitacin, Catatonia

II. Sntomas negativos

Aplanamiento afectivo

Alogia

Abula

Anhedonia

Disfuncin social/ocupacional

Relaciones interpersonales

Autoestima

III. Sntomas cognoscitivos

Atencin

Memoria

Funciones Ejecutivas

(e.g., abstraccin)

IV. Sntomas afectivos

Disforia

Suicidio

Desesperanza

4

EL FENOTIPO MULTIDIMENSIONAL

DE LA ESQUIZOFRENIA

Presenta gran heterogeneidad clnica y etiolgica

Desde la descripcin de la Demencia Precoz por Kraepelin los intentos de subdividir la enfermedad en

categoras o subtipos ha fracasado.

BLEULER (1911)

Paranoide

Hebefrnica

Catatnica

Simple

DSM-IV (1994)

Paranoide

Desorganizada

Catatnica

Indiferenciada

Residual5

MODELO DIMENSIONAL

Plantea que pueden ser descritos distintos sndromes en la esquizofrenia y que cada uno puede ser asociado a un

proceso patolgico especfico

Explica la relacin entre sntomas y alteraciones de la funcin cerebral

6

CROW (1980)

TIPO I (Sntomas Positivos) Delirio

Alucinaciones

Trastorno formal del pensamiento

Comportamiento bizarro

TIPO II (Sntomas Negativos)

Pobreza del discurso

Aplanamiento afectivo

Disminucin de actividades voluntarias7

Observ que los sntomas positivos tienden a ser transitorios mientras que los negativos persistentes.

Propuso que los sntomas positivos estaban asociados a hiperactividad dopaminrgica y los negativos asociados a una alteracin estructural (aumento del tamao ventricular).

Consider que los dos procesos podan ocurrir en un mismo individuo y representaban dimensiones de la misma enfermedad.

CROW (1980)

8

LIDDLE (1984-1987)

Sndrome de distorsin de la realidad (tmporo lmbico)

- Delirios

- Alucinaciones

Sndrome de desorganizacin (fronto basal ventral)

- Alteraciones formales del pensamiento

- Afecto inapropiado

- Conducta inapropiada

Sndrome de pobreza psicomotriz (fronto basal dorsal)

- Pobreza de discurso

- Aplanamiento afectivo

- Disminucin de actividad voluntaria9

HIPTESIS DEL NEURODESARROLLOPostulados Bsicos

Trastorno prenatal del desarrollo cerebral que afectara

principalmente a las redes neuronales temporolmbicas y de

la corteza prefrontal y sus conexiones.

Interaccin gentica y medio ambiental que afecta el

desarrollo en el segundo trimestre del embarazo en

momentos claves de la migracin celular.

Concepto de Encefalopata crnica estable

10

La maduracin cerebral no termina en la adolescencia sino que continua en la edad adulta.

Un evento o lesin prenatal podra alterar el proceso normal de la cascada en el desarrollo cerebral.

Las manifestaciones clnicas del trastorno no se haran visibles hasta la pubertad, especialmente aquellas que dependen de

zonas del cerebro que tardan en completar su desarrollo.

P.e. zonas de la corteza prefrontal no completan su mielinizacin hasta los 20-30 aos y la reduccin sinptica (pruning) es ms

activa en la segunda dcada de la vida.

HIPTESIS DEL NEURODESARROLLO

Weinberger, 1980, 199511


Evidencias actuales de neuroimagen estructural sugieren que los cambios en el volumen cerebral en esquizofrenia pueden ser progresivos.

La propia actividad psictica y otros factores ambientales pueden afectar la plasticidad neuronal y provocar efectos neurotxicos adversos a largo plazo sobre el cerebro.

A una alteracin primaria del neurodesarrollo se agregara un proceso neurodegenerativo mediado por fenmenos de apoptosis y excitotoxicidad.

Estos hechos podran explicar la evolucin de la enfermedad hacia el deterioro, aunque se trate de un deterioro relativamente estable despus de un curso inicial fulminante que puede durar entre 2 y 5 aos.

12


Tres elementos fundamentales en su evolucin

1. Aceptacin tcita del

involucramiento necesario de

factores genticos.

2. Consenso razonable que la

ventana crtica para la exposicin

cae dentro del perodo pre-natal y

perinatal.

3. Consenso razonable que una vez

establecido el evento inicial existe

vulnerabilidad a la exposicin de

otros eventos.

Eventos tempranos que producen

displasia de la vas neurales.

Excesiva eliminacin de sinapsis que

llevan a alteracin de la actividad

dopaminrgica y glutamatrgica.

Si no hay tratamiento la cadena de

eventos neuroqumicos puede llevar

a procesos neuro degenerativos por

excitotoxicidad

MODELO DE TRES EVENTOS (HITS)(Keshaven 1999, 2003)

13

MODELO DEL NEURODESARROLLO

METODOS PARA PROBAR MODELO NEURODESARROLLO

ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS INFLUENZA HAMBRUNA

ESTUDIOS NEUROHISTOLOGICOS ORIENTACIN CELULAR UBICACIN CELULAR

ESTUDIOS OBSERVACIONALES DE ARCHIVOS PELICULAS CASERAS

MARCADORES DE DESARROLLO ANORMAL ANOMALIAS FSICAS MENORES

DERMATOGLIFOS

14


Estudios Epidemiolgicos

Epidemia de Influenza A2 en Helsinki en 1957

Guerra del Invierno de 1939

La hambruna Invernal Holandesa entre 1944 - 1945

15


Estudios Neurohistologicos

Irregularidad de las clulas piramidales en el hipocampo izquierdo.

Mayor agrupacin de clulas en la capas profundas y menor agrupacin de clulas en las capas

superficiales en regiones pre frontal y temporal

16


Estudios Observacionales

En Gemelos mayores emociones negativas y disfunciones neuromotoras

Marcadores del Neurodesarrollo

Anormalidades en manos, pies, rostro.

Dermatoglifos. Se ha encontrado asimetria en los esquizofrenicos

17

Evidencias somticas sugerentes de

alteracin prenatal

Incremento de riesgo de esquizofrenia en personas

con:

Mayor cantidad de anomalas fsicas menores (p.e.

alteraciones en dermatoglifos, derivados tambin del

ectodermo)

18

Evidencias de estudios longitudinales

Antes del inicio del trastorno las personas que ms tarde desarrollan esquizofrenia presentan alteraciones

en un rango de variables que incluye:

Desarrollo ms tardo para caminar.

Dificultades en el lenguaje.

Dficit en los procesos sensorio-perceptivos tempranos

Menores habilidades motoras.

Cambios en la conducta social reportados por profesores y familiares.

19

Cambios Neuropatolgicos

Comparados con personas controles sanos las

personas con esquizofrenia presentan:

Ventriculomegalia.

Lbulos temporales ms pequeos.

Anormalidades del septum pellucidum.

Anormalidades en la citoarquitectura cerebral.

Ausencia de gliosis.

20

INFLUENCIAS BIOLOGICAS

Genticas, Infecciosas, Traumticas

INFLUENCIAS PSICOSOCIALES

Estilo de Comunicacin Familiar

VULNERABILIDAD PREMORBIDA

(Trastorno en el Procesamiento de la Informacin)

Estrs inespecfico

(Acontecimientos vitales)

SINTOMAS PRODROMICOS

Sntomas negativos

BROTE PSICOTICO

Sntomsa positivos y negativos

RASGO

ESTADO

MODELO DE TRES FASES DE LA ESQUIZOFRENIA (Ciompi, 1992)

Tratamiento

Influencias ambiental

POTENCIAL DETERIOROREMISION ESTADOS RESIDUALES 21

Neurodegeneracin como epifenmeno

En esta hiptesis se implica al complejo del receptor NMDA del glutamato que es el que media tanto la neurotransmisin excitadora como la excitacin neurodegenerativa.

El complejo NMDA-calcio tiene mltiples receptores que rodean al canal de calcio y que actan como moduladores alostricos (glicina, poliaminas, zinc, magnesio o PCP).

La hiperactividad glutamatrgica hara que entrara demasiado calcio intracelular que produce radicales libres los cuales tienen accin txica sobre la membrana y dems estructuras intracelulares hasta que se produce la muerte de la clula.

22

Patognesis de la Esquizofrenia:

Rol de la neurodegeneracin

El progresivo deterioro sintomtico y los cambios neuropatolgicos observados en la esquizofrenia ocurren a

travs del curso de la enfermedad.1-2

La esquizofrenia se asocia a prdida de volumen cortical, particularmente en reas corticales prefrontales.3-5

Marcadores patolgicos de muerte celular an no son conocidos

1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry 1990;27:341-352.2. De Lisi LE, et al. Psychiatry Res 1997;48:129-140.3. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.

4. Convit A, et al. Psychiatry Res 2001;107:61-73.

5. Narr KL, et al. Cereb Cortex 2005;15:708-719.

23

Prdida de sustancia gris en adolescentes con esquizofrenia

Varones

Mujeres

Prdida anual promedio

0%

-1%

-2%

-3%

-4%

-5%

Adolescentes normales (n = 12)

Adolescentes con esquizofrenia (n = 12)

Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:11650-11655.24

REGIONS OF FRACTIONAL ANISOTROPY

(FA) REDUCTIONS IN SCHIZOPHRENIA

Relative to healthy comparison subjects, patients with first-

episode schizophrenia showed trend-level FA reductions in

the left and right inferior longitudinal fasciculus. Patients with

chronic schizophrenia showed significant FA reductions in

the right forceps minor and the left inferior longitudinal

fasciculus. ILF=inferior longitudinal fasciculus

GCC=genu of corpus callosum; SCC=splenium of corpus

callosum.

Csernansky JG, Cronenwett WJ, Am J Psychiatry 165:8, 2008

25

Los cambios en el volumen de la sustancia gris pueden ser debidos a reduccin del neuropilo4

Neuropilo: red compleja y ordenada de

prolongaciones dendrticas, axnicas y gliales,

cuya estructura y relaciones proporcionan un

esqueleto para una actividad organizada.

Hiptesis: Igual # de neuronas

pero del neuropilo

La disminucin del neuropilo en axones

terminales (elemento pre-sinptico) o dendritas

(elemento post sinpticos) probablemente

contribuyen a la prdida del volumen cortical 2-4

1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.2. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.

3. Mirnics K, et al. Trends Neurosci 2001;24:479-486.4. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.

Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999

26

Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.

Reduccin de las espinas dendrticas en la esquizofrenia

Espinas dendrticas: rea 46,

Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia

Individuo con esquizofrenia #1

Individuo con esquizofrenia #2

27

Esquizofrenia: trastorno complejo determinado tanto

por genes como por factores ambientales

Factores genticos

Influencias del neurodesarrollo

Factores ambientales

Estudios de familia, concordancia y de adopcin. Estudios de gentica molecular

Estacionalidad del nacimiento, Complicaciones obsttricas, otros

Factores de riesgo causales

Esquizofrenia

Alteraciones de la funcin

Alteraciones de la estructura:

Arquitectura, tamao, neuropilo, volmenes, etc.

Circuitos cerebrales

Se desconoce los detalles precisos de como se combinan estos factores y como se traducen

en alteraciones de la estructura y/o de la funcin 29

Expresin Gentica

Va a depender de:

Factores intrnsecos de cada gen

Influencia recproca entre los genes enpaquetados en la cromatina.

Factores epigenticos


30

ASPECTOS GENTICOS DE LA

ESQUIZOFRENIA

Patrn de herencia multifactorial

Agregacin familiar no mendeliana

Concordancia en gemelos MZ vs. DZ

Riesgo en familiares de primer grado: 10%

Personalidad esquizoide en familiares:25%

Genoma: 66 genes relacionados

Diferentes en cada familia e individuo

31

Riesgo de desarrollar

esquizofrenia

Gottesman, 1994) 32

COMT

DISC1

34

Genes

predisponentes


Riesgo alto bajo moderado enfermedad

Alelo de riesgo

36

GENE LOCUS FUNCIN

COMT 22q11 Degradacin de Dopamina en CPF

DTNBP1 6p22 Posible accin sobre estructura y funcin presinptica de Glu.

NRG1 8p12-21 Regula proliferacion, migracion y diferenciacion de neuronas y glia

RGS4 1q21-22 Protena activadoras de la GTPasa que regula la proteina Gi y Gqde los receptores D2, 5HT2 y Glu

GRM3 7q21-22 Receptor metabotrpico de glutamato .

DISC1 1q42 Formacin del citoesqueleto. Migracin neuronal

G72 13q32-34 Activa DAAO que modula glutamato

DAAO 12q24 Modulador de glutamato

PPP3C 8p21 Regulador sinptico?

CCHRNA7 15q13-14 Codifica receptor de nicotina

PRODH2 22q11 Prolina deshidrogenasa

Akt1 14q22-32 Regulador sinptico?

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IDENTIFICADOS EN ESQUIZOFRENIA

Harrisron & Weinberger 200537

PROBABLES MBITOS DE EXPRESIN DE LOS FACTORES GENTICOS

38

ENDOFENOTIPOS Y VULNERABILIDAD

Cannon et al (2001), Miranda A et al. (2003), Tabars y Balanz (2007)

Marcador de rasgo Indica que una caracterstica de la enfermedad

est presente antes del inicio de sta y permanece

a lo largo del tiempo. .

Los marcadores de rasgo son indicadores de

vulnerabilidad.

Endofenotipos Son alteraciones subclnicas que estn

determinadas por factores genticos y que en

conjunto muestran los procesos fisiopatolgicos

subyacentes a la enfermedad, y son la expresin

de la vulnerabilidad.

39

CRITERIOS PARA LOS ENDOFENOTIPOS

Son heredables

Son estables en el tiempo, independientes del estado clnico.

Se asocian significativamente con la enfermedad.

Son replicables, medibles y cuantificables a travs de estrategias estndar.

Asociacin familiar

Se encuentran en miembros de la familia no afectados por la enfermedad en proporcin mayor que en la poblacin

general.

Cannon et al (2001), Miranda A et al. (2003), Tabars y Balanz (2007)40

Alelos de susceptibilidad

de efecto menor

Neuronas con alteraciones muy sutiles

Alteraciones fisiolgicas medibles

Cognicin

SntomasSgnos

neurolgicos menores

SECUENCIA EN LA IDENTIFICACIN DE

ENDOFENOTIPOS Y GENES CANDIDATOS

GENES CLULAS SISTEMAS

Tabars & Balanz (2007)41

ENDOFENOTIPOS EN ESQUIZOFRENIA

COGNITIVOS

Atencin

Funciones Ejecutivas

Memoria de trabajo

Memoria episdica

Reconocimiento de rostros

NEURO

FISIOLGICOS

Onda P50

Onda P300

N100, N200

Inhibicin prepulso

NEUROIMGENES

Hipofrontalidad

Dilatacin ventricular

Disminucin en volumen del hipocampo

Mc Donald C et al (2006) Am J Psychiatry 163 ; Thaker G . (2008) Schizophr Bull34(4):

Hill S et al. (2008) Schizophr Bull34(4)):

42

ENDOFENOTIPOS COGNITIVOS

Estudio de sntomas en pacientes esquizofrnicos estabilizados: S. positivos : 30%, S. negativos: 50%,

S. cognitivos : 85%

El dficit cognitivo est presente desde antes del inicio de los sntomas clnicos.

Se encuentra tambin, aunque menos acentuado, en familiares de primer grado y en otros trastornos del

espectro esquizotipal.

Las reas ms comprometidas son las funciones ejecutivas, la atencin y la memoria.

Relativamente estable durante los estadios clnicos y a lo largo de la vida.

Breier et al. 1991, Green 1996, Keefe 1997, Harvey 1999, Cuesta 2001, Green 200543

El 85% de pacientes con esquizofrenia presenta algn

tipo de dficit cognitivo y en 40% es grave 1

El deterioro cognitivo parece ms estable en el tiempo

que los sntomas positivos 2

Los antipsicticos atpicos tienen un mejor perfil que los

tpicos en la evolucin del deterioro cognitivo 3

El grado de dficit cognitivo tiene importantes

implicancias en la evolucin y en el pronstico 4

(1)Gold & Harvey Clin of NA, 1993; (2) Rund. Schiz Bull 1998; (3) Keefe et asl. Sciz Bull 1999; (4) Sharma & Harvey Oxford Unive Press 2000

INVESTIGACIN CLNICA DEMUESTRA:

44

Gur et al Am J Psychiatry 2007; 164:813819

45

GENES CANDIDATOS ASOCIADOS CON

DOMINIOS COGNITIVOS EN ESQUIZOFRENIA

GENES LOCALI

ZACIN

FUNCIN METABLICA DOMINIO COGNITIVO

COMT

Catecol-O-metltransferasa

22q Degradacin de

Dopamina en CPF

Funciones

Ejecutivas

BDNF

Factor neurtrfico derivado del

cerebro

11p Potenciales a largo

plazo

Memoria episdica

CHRNA7

Receptor nicotnico A7

15q Receptor colinrgico Atencin

Memoria episdica

DRD4

Receptor dopamnico 4

11p Receptor dopamnico Atencin

DAT1

Transportador dopamnico 5p

Recaptacin de

dopamina

Atencin

RGS4

Regulador de la protena G en

receptores

1q Regulacin de protena

G en receptores en D2,

5HT y Glu

Memoria episdica

Tabars R . et al (2006) Neurosc; 139: 1289-300

46

COMT (Catecol O- metiltransferasa)

La enzima COMT interviene de un modo significativo en la regulacin del sistema dopaminrgico, especialmente en la

corteza prefrontal.

El gen COMT contiene un polimorfismo funcional que ocasiona, en la posicin 158 el cambio de Valina por Metionina y la

modificacin de la actividad enzimtica.

La COMT-Valina muestra una capacidad de degradacin postsinptica de la dopamina significativamente superior a la

COMT-metionina en corteza prefrontal.

Los polimorfismos Val / Met y Val / Val se relacionan con una reduccin en la memoria de trabajo.

Goldberg T et al. (2003) Arch Gen Psychiatry.;60:889-896;

Craddock N et al (2006) Mol Psychiatry; 11 : 446-58

47

1 27kb

COMT-S START CODON

COMT-MB START CODON

TRANSMEMBRANE SEGMENTSTOP CODON

PROMOTER

5

22q11.2222q11.23CHROMOSOME 22

NlaIIINlaIII NlaIIINlaIIINlaIII

5-GATGACCCTGGTGATAGTGG5-CTCATCACCATCGAGATCAA

210 BP

PCR

CATG

..AGMKD...

CGTG

..AGVKD..

high-activitythermo-stable

ancestral allele

low-activitythermo-labile

human allele

G1947 A1947

COMT-MB/S:

Val158/108 Met158/108

Gen COMT

PROMOTER

48

GENOTIPOS POSIBLES

VAL/VAL VAL/MET MET/MET

Actividad enzimtica

alta en CPF

Actividad enzimtica

media en CPF

Actividad enzimtica baja

en CPF

VALINA (High)

Actividad metablica superior

Disminucin de concentracin

sinptica de dopamina

METIONINA (Low)

Actividad cuatro veces menor

que Valina

POLIMORFISMO DEL GEN COMT - Posicin 158

DISMINUCIN DE LA MEMORIA DE TRABAJOGoldberg T et al. (2003) Arch Gen Psychiatry.;60:889-896;

Craddock N et al (2006) Mol Psychiatry; 11 : 446-58

49

COMT y Dopamina (DA) en Corteza Preprontal (CPF)

COMT se encarga de ms del 60% de la degradacin de DA en CPF pero slo del 15% en regiones subcorticales

(estriado) (Karoum et al 1994)

COMT se expresa en forma ms abundante en neuronas corticales (Matsumoto et al 2002)

Reduccin de COMT en ratones knockout incrementa la DA en corteza frontal y mejora la memoria. (Gogos et al 1998; Houtari et al 2002; Kneavel et al 2000)

Inhibidores de COMT mejoran la memoria de trabajo. (Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997)

50

vv alta actividad COMT Baja dopamina sinptica

vm actividad intermedia

mm baja actividad COMTAlta dopamina sinptica

Efectos del polimorfismo de COMT sobre

la funcin prefrontal

51

Turetsky et al, 2007

ONDA P50 EN ESQUIZOFRENIA

53

CCHRNA7 15q13-14 Receptor de nicotina

El endofenotipo de la fallta de supresin del potencial evocado P50 ha sido relacionado con el locus de gen

CHRNA7 que codifica la subunidad a-7 del receptor

nicotnico.

La presencia de un polimorfismo de un solo nucletido en el locus 15q14 se asocia significativamente con dficit

en la supresin de la onda P50.

54

Gottesman 2003

55

MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY)

Sistema de memoria que

involucra simultneamente

procesos de atencin y

memoria a corto plazo que

permite mantener de forma

transitoria representaciones

mentales por un periodo

corto de tiempo mientras se

procesa la informacin

necesaria para realizar una

accin y dirigir la conducta

. Baddelley 1986, 1999

56

FUNCIONES EJECUTIVAS

Working memory: CPFDL

Control de impulsos: COF

Fluencia verbal: CPFDL izq.

ATENCIN

Atencin sostenida: Circuito basal-

fronto-parietal (derecho)

Atencin selectiva: Corteza PF

MEMORIA

Aprendizaje: Circuto fronto-lmbico

Memoria a largo plazo: Hipocampo,

Corteza PF

TOPOGRAFA ESQUEMTICA DE LA ACTIVIDAD COGNITIVA

57

MAGNITUD DE LOS DFICITS COGNITIVOS EN ESQUIZOFRENIA

Healthy Comparison Mean

Los mayores dficits se

observaron en memoria,

atencin y funciones ejecutivas.

Mientras que la memoria

remota y las tareas viso

perceptuales estuvieron

relativamente conservadas.

SD Units

Meta-Anlisis; 204 estudios, 7420 pacientes y 5865 controles

Heinrichs & Zakzanis (1998)Neuropsychology58

ALTERACIONES EN LA ATENCION

Lentitud en la capacidad de respuesta.

Rendimiento deficiente en tareas de atencin sostenida.

Fallas en seleccin y focalizacin de un estmulo (atencin

selectiva)

Dificultad para priorizar informacin importante e ignorar

estmulos irrelevantes (interferencia).

Incapacidad para procesar grandes cantidades de datos

Alteracin en circuitos reticular-tlamo-basal-prefrontal

Gpoldberg & Green, ( 2002), Keefe R. (2005).59

DFICIT ATENCIONAL Y SNTOMAS CLNICOS

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Off Meds

(>2wks)

On Meds

(6m)

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Off Meds On Meds

(6m)

SANS

SAPS

CPT A'

Neuroleptic Withdrawn Neuroleptic Naive

Finkelstein et al. (1997), J Abnormal Psychology

60

ALTERACIONES EN FUNCION EJECUTIVA

Lentitud en iniciar una accin y en dirigir una conducta

Fallas en la planificacin y organizacin de tareas

Fallas en la capacidad de inhibir respuestas

Fallas en recuperarse de errores cometidos

Mayor frecuencia de perseveraciones tanto en tareas

conceptuales como motrices

Falla en reiniciar la conducta cuando esta es interrumpida

Compromiso de corteza prefrontal dorsolateral y rbitomedial


Cameron et al. (1998) Functional Hypofrontality and Working Memory Dysfunction in Schizophrenia, Am J Psychiatry 155:1285-1287

Se aprecia una significativa

diferencia entre la activacin en

regiones corticales en respuesta

a una tarea de memoria de

trabajo (N-Bck Task) entre

pacientes con esquizofrenia y

controles

Los pacientes con esquizofrenia

muestran una significativa menor

activacin en la corteza prefrontal

dorsolateral derecha y en la

corteza parietal posterior.

MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY) Y

ACTIVIDAD CORTICAL EN ESQUIZOFRENIA

62

El procesamiento del contexto, o la habilidad para representar y mantener informacin

relevante se relaciona con la corteza dorso lateral (segunda circunvolucin frontal). El

dficit en el procesamiento contextual en esquizofrenia se asocia a la inhabilidad para

activar esta regin, lo cual no ocurre en pacientes con psicosis no esquizofrnica ni en

controles normales.

Angus W. et al.. (2005) Specificity of Prefrontal Dysfunction and Context Processing Deficits to Schizophrenia in

Never-Medicated Patients With First-Episode Psychosis Am J Psychiatry 162:475-484

MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY) Y

ACTIVIDAD CORTICAL EN ESQUIZOFRENIA

63

ALTERACIONES EN LA MEMORIA

Involucra casi todos los procesos de memoria descritos.

Falla principal en la memoria de trabajo.

Dficit en memoria inmediata.

Falla primaria en el recuerdo y menor en reconocimiento.

Ms acentuada en memoria verbal que en visual

Fallas leves en memoria remota y procedimental

Compromiso de corteza prefrontal y tmporo-lmbica


Meta anlisis de 60 estudios que

comparan funciones de memoria

entre paciente esquizofrnicos y

controles (segn tamao del

efecto).

Se observ un dficit significativo

en esquizofrenia. El dficit fu

estable, presente en una amplio

rango de mediciones y no afectado

por factores potencialmente

interferentes como la severidad de

los sntomas o la duracin de la

enfermedad.

Aleman A. et al. (1999) Memory Impairment in Schizophrenia: A Meta-Analysis, Am J Psychiatry 156:1358-1366

DFICIT DE MEMORIA EN ESQUIZOFRENIA

65

Meta anlisis de 18 estudios de RM (522 pacientes y 426 controles ) indica

reduccin significativa en el volumen del hipocampo y la amgdala

Nelson et. al. (1998) Arch Gen Psychiatry.;55:433-440

ALTERACIONES EN EL HIPOCAMPO EN ESQUIZOFRENIA

Snyder et al. (2003) MICCAI proceedingsLNCS 2879: 464-471

El estudio del hipocampo en pacientes esquizofrnicos se diferencia

significativamente del grupo control por la deformacin en la regin de la cola.

66

FUNCIONES DE COGNICIN SOCIAL ALTERADAS EN

LA ESQUIZOFRENIA

Dificultad en la percepcin emocional: interpretacin de gestos

o palabras de otros (percibir correctamente lo que sucede en la

relacin interpersonal) (CPF-V)

Dificultad en la resolucin de conflictos: no encontrar soluciones

a conflictos interpersonales concretos (saber que hay que

hacer) (CPF-DL)

Dificultad en la ejecucin de soluciones: dificultad para llevar a

cabo, ejecutar, las soluciones que se encontraron para el

problema concreto (ser capaz de hacerlo) (CPF-DL)

Grupo GOEPTE Actas Esp Psiquiatra 200267

PERFORMANCE NEUROPSICOLGICA Y SNTOMAS

PERSISTENTES

Hiptesis: relacin entre cada uno de los sndromes y alteracin de la funcin cerebral

Liddle y col. realizaron estudios neuropsicolgicos a pacientes con sntomas persistentes

Demostraron que cada uno de los sndromes estaba asociado a un modelo especfico de dficit cognitivo

68

SNDROME DE POBREZA PSICOMOTRIZ

Enlentecimiento del procesamiento mental, deterioro de las tareas que requieren planificacin (ejecutivas)

Disminucin del flujo verbal y de la velocidad de reaccin

Similitud con Sndrome Pseudodepresivo

Disfuncin de las proyecciones prefrontales-estrio-talmicas, va dorsal

69

SNDROME DE DESORGANIZACIN

Deterioro de la atencin en la actividad mental: Stroop test, Fluencia verbal y Trail making parteB

Similitud con Sndrome Seudopsicoptico

Disfuncin de la proyeccin prefronto-estriotalmica, va ventral

70

SNDR. DISTORSIN DE LA REALIDAD

Falla la evaluacin y control del contexto de la actividad mental

Similitud con Psicosis asociada a la Epilepsia del lbulo temporal

Asociada a disfuncin tmporo-medial, con mayor alteracin en la memoria verbal

71

Una explicacin neuropsicolgica viable para la

esquizofrenia requiere en primer lugar que los signos y

sntomas sean entendidos en trminos de procesos

psicolgicos subyacentes, y en segundo lugar, que estos

procesos subyacentes estn relacionados a sistemas

cerebrales.

C. Frith, 1979

MODELO

NEUROPSICOLGICO

72

Modelo del defecto en el filtro y control de los contenidos de la conciencia (I)

Informacin automtica pre-consciente se hace consciente.

Autoconciencia excesiva.

Dificultad para seleccionar y ejecutar un curso apropiado de la

accin.

Los sntomas tpicos de la esquizofrenia (alucinaciones y

delusiones) se iniciaran a partir de procesos automticos

normalmente pre-conscientes que invadiran la conciencia.

Frith, 1979, 199873

Modelo del defecto en el filtro y control de los

contenidos de la conciencia (II)

Los sntomas negativos reflejaran un defecto en el inicio de la

accin espontnea, dependiente de sistemas que conectan la

corteza prefrontal con los ganglios basales.

Los sntomas positivos reflejaran un defecto en el control interno o

monitoreo de la accin, dependiente de los circuitos fronto-lmbicos

(corteza prefrontal, hipocmpica, parahipocmpica y cingulada).

Frith, 1979-1998

74

Esquema general etiopatognico de la vulnerabilidad a

las alucinaciones auditivas en la psicosis

75

Louis Wain (1860-1939),

77

PATOGENIA

Investigaciones de imagen funcional han sealado disfunciones en regiones subcorticales con fallas en la

integracin tlamocortical, con impacto en la corteza, sistema

lmbico y, segn Andreasen(1997), el cerebelo

O` Donnell (1999) seala que los sntomas en la esquizofrenia pueden ser la expresin de una alteracin funcional en los

circuitos que unen las estructuras corticales y subcorticales, en

particular aquellos que incluyen el cortex prefrontal y la regin

lmbica del estriado, el ncleo accumbens

79

Andreasen habla de una dismetra cognitiva debida a una desconexin del circuito cortico-cerebelo-tlamo-

cortical

Este modelo abarca los sistemas dopaminrgicos y otros sistemas cerebrales.

El n. accumbens es un centro de integracin y recibe aferencias del cortex prefrontal, del hipocampo

(informacin espacial y contextual) y de la amgdala

(informacin emocional)

80

Los sntomas positivos estaran vinculados a un aumento en la liberacin fsica de dopamina en el accumbens con posterior impacto en el hipocampo

La disminucin de la liberacin tnica de dopamina en el accumbens producira:

Sntomas de desorganizacin, por interferencia con el ncleo talmico reticular

Sntomas negativos por impulso cortical insuficiente con disminucin de la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL)

81

Disfuncin dopaminrgica primaria:

Aumento de actividad a nivel meso-lmbico (D2 - D4):

Relacionado con sntomas positivos.

Disminucin de actividad meso-cortical prefrontal (D1)

Relacionado con sntomas negativos y cognitivos.

Disfuncin gluatmatrgica prefrontal

Disfuncin serotoninrgica prefrontal

DISFUNCION EN ACTIVIDAD DE

NEUROTRANSMISORES

82

Los pacientes con Esquizofrenias presentan mayor densidad de receptores dopaminrgicos D2 estriales en comparacin con controles.

Estos estudios han implicado la accin de los receptores D2 y otros: 5HT2, D1, D4

El trastorno en la neurotransmisin glutamatrgica, especialmente el receptor NMDA ha sido implicado en la gnesis de los sntomas negativos y deterioro cognitivo

83

Glutamato (Glu)

El GLU es el NT excitatorio ms abundante en el SNC.

Se ha identificado diversos tipos de receptores de GLU

en neuronas y en gla

84

Glutamato (Glu)

El GLU tiene que ser removido rpidamente del espacio extracelular.

En casos de injuria o enfermedad cerebral se puede acumular GLU extracelular, que al estimular los receptores NMDA

favorecen la entrada del in Ca++ a la clula lo cual puede

llevar a dao y muerte neuronal.

Este fenmeno se conoce como Excitotoxicidad.

La excitotoxicidad produce dao mitocondrial y puede alterar las cascadas de apoptosis y antiapoptosis

85

Hiptesis del Glutamato en la Esquizofrenia

La exposicin aguda a dosis bajas de antagonistas del NMDA (i.e.fenciclidina [PCP], ketamina) causa sntomas psicticos en

voluntarios sanos e induce exacerbacin psictica en pacientes con

esquizofrenia1

La funcin del receptor NMDA estara reducida en la esquizofrenia1-2

El bloqueo de receptores NMDA lleva a un aumento del tono del Glutamato actuando a travs de receptores ionotrpicos AMPA y

Kainato.

Dficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y activacin incontrolable de neuronas glutamatrgicas, pueden ocasionar

neurodegeneracin2

1. Javitt DC, et al. Am J Psychiatry 1991;148:1301-1308.

2. Olney JW, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52:998-1007.

3. Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550. 86

Las alteraciones en el Sistema GABA pueden estar implicado en la

patofisiologa de la esquizofrenia

Dficit del desarrollo de las inter-neuronas inhibitorias GABA (puede

ocasionar un activacin incontrolable de las neuronas glutamatrgicas)

Anormalidades en la migracin: Mayor en

sustancia blanca que gris

Reelina: secretada por neuronas Cajal-Retzius

(GABA). Responsable de migracin y

posicionamiento de neuronas; reelina y GAD

en capa I y II.Controles Esquizofrenia

Olney JW, et al. J Psychiatric Res 1999;33:523-533.

.

Benes F & Berreta S Neuropsychoph2001; 25(1): 1-2787

Disfuncin del circuito tlamo-cortico-estriatal y dficit

de sustancia gris en esquizofrenia

Csernansky JG, Cronenwett WJ Am J Psychiatry 165:8, 2008

89

Factores neurotrficos crticos para el desarrollo cerebral normal

Varios factores neurotrficos han sido identificados como crticos para el desarrollo cerebral normal y su mantenimiento a lo largo de

la vida.1-3

Intervienen en la proliferacin celular, migracin, diferenciacin y supervivencia de las neuronas1.

NGF, BDNF, bFGF, NT-3, EGF y recientemente, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus siglas en ingls)

Son necesarios para mejorar la neuroplasticidad bajo una variedad de condiciones neuropatofisiolgicas 4

1. Barde YA. Prog Clin Biol Res 1994;390:45-56. 2. Dono R. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284:R867-R881. 3. Rosenstein JM, et al. Exp Neurol 2004;187:246-253. 4. Thoenen H. Science 1995;270:593-598.

90

Hipofuncin del factor neurotrfico en la

neuropatofisiologa de la esquizofrenia

1. Aloe L, et al. Behav Pharmacol 2000;11:235-42.

2. Durany N, et al. Eur Psychiatry 2004;19:326-337.

3. Parikh V, et al. Schizophr Res 2003;60:117-123.

Investigaciones en modelos animales y humanos

sugieren un rol en el Factor de crecimiento neural

(NGF) y el Factor de crecimiento neural derivado

del cerebro (BDNF) en la esquizofrenia1-5

4. Durany N, et al. Schizophr Res 2001;52:79-86.

5. Weickert CS, et al. Mol Psychiatry 2005;10:637-650.

91

BDNF (Brain Derived Neurotrofic Factor)

El gen que codifica el BDNF ha sido implicado como un factor

de riesgo para esquizofrenia

Se ha hallado un polimorfismo que produce una sustitucin de

Valina por Metionina resultando val66met

Las personas con estos cambios muestran :

Disminucin en sus procesos de memoria y aprendizaje

Disminucin del rCBF en el hipocampo durante las pruebas

de memoria y aprendizaje

Alteracin en la formacin de las vesculas sinpticas de

neurotransmisores.

Egan M y col, Am J Psychiatry 160:7, 200392

FACTORES CONVERGENTES

DNA EXP GEN EXPERIENCIAS

SICOSOCIALES

NUTRICIONVIRUS INJURIA

NACIMIENTOO

TOXINAS

DESARROLLO CEREBRAL

CONCEPCIN - ADULTEZ TEMPRANA

SINAPTOGENESIS CAMBIOS DEPENDIENTES

DE LA ACTIVIDAD

APOPTOSISFORMACIN

NEURONAL

MIGRACION PODA

DISRUPCIN ANATOMICO FUNCIONAL

CONECTIVIDAD Y COMUNICACIN NEURONAL

DETERIORO DE UN PROCESO COGNITIVO FUNDAMENTAL

DETERIORO DE 1 O MAS PROCESOS COGNITIVOS SECUNDARIOS

ATENCION MEMORIA LENGUAJE FUNCION EJECUTIVA EMOCION

SNTOMAS DE ESQUIZOFRENIA

ALUCINACIONES CONDUCTA DESORGANIZADA

LENGUAJE

DESORGANIZADO

SNTOMAS

NEGATIVOSDELUSIONES 94

clínica y neurobiología de la esquizofrenia

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