clasificación de patogenicidad tp 5. caso clínico i
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Tp 5. Caso clínico I: Priorización de variantes y clasificación de patogenicidad
Dr. Sergio Nemirovsky y Lic. Guadalupe BudaDpto. de Química Biológica FCEN-UBA
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Parte 0: Evaluación del caso.
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Parte 0: Evaluación del caso. Ejemplo:Paciente de sexo femenino, de 62 años, Argentina, con diagnóstico presuntivo: Síndrome de Cowden:
● 37 años: histerectomía y ooforectomía derecha por la presencia de miomas.● 52 años: cirugías mamarias en múltiples ocasiones, con diagnóstico de cáncer primario
mamario. ● 53 años: nefrectomía parcial por cáncer renal de células claras en el riñón izquierdo.● 54 años: tiroidectomía total por carcinoma papilar de tiroides
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Parte 0: Evaluación del caso. Ejemplo:Paciente de sexo femenino, de 62 años, Argentina, con diagnóstico presuntivo: Síndrome de Cowden:
● 37 años: histerectomía y ooforectomía derecha por la presencia de miomas.● 52 años: cirugías mamarias en múltiples ocasiones, con diagnóstico de cáncer primario
mamario. ● 53 años: nefrectomía parcial por cáncer renal de células claras en el riñón izquierdo.● 54 años: tiroidectomía total por carcinoma papilar de tiroides● La familia presenta historial de distintos tipos de cáncer por lo que se infiere una
susceptibilidad genética. El diagnóstico probable es Síndrome de Cowden, aunque también se contemplan otros síndromes que generen cáncer hereditario.
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Parte 0: Evaluación del caso. Familiograma:
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Parte 0: Evaluación del caso. Familiograma:
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Parte 0: Evaluación del caso. Genes Candidato:
Aportados por el profesional PTEN (Síndrome de Cowden)TP53 (Síndrome de Li-Fraumeni)BRCA1, BRCA2
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Parte 0: Evaluación del caso. Genes Candidato:
Aportados por el profesional PTEN (Síndrome de Cowden)TP53 (Síndrome de Li-Fraumeni)BRCA1, BRCA2
Cowden Syndrome NGS PanelDDC Molecular Diagnostics Laboratory
AKT1, PIK3CA, PTEN, SDHB, SDHD
Disorders associated with Malignancy PanelCeGaT GmbH
AKT1, ATM, AXIN2, BLM, CTC1, CYLD, DDB2, DKC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERCC8, FERMT1, FLCN, GTF2H5, MLH1, MSH2, MSH6, NF1, NF2, NHP2, NOP10, PDGFRB, PIK3CA, PMS2, POLH, PRKAR1A, PTCH1, PTEN, RECQL4, RHBDF2, RTEL1, SDHB, SDHD, STK11, TERC, TERT, TINF2, TSC1, TSC2, WRAP53, XPA, XPC
iGene Cancer PanelApolloGen, Inc.
APC, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, CDH1, CDKN2A, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NTRK1, PMS2, PTEN, RET, SMAD4, STK11, TP53, VHL
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Parte I: Priorización de variantes.
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Parte I: Priorización de variantes. Resultados de la secuenciación:
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Modelo de Herencia 1
Genes Candidato
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Modelo de Herencia 1
Genes Candidato
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
Genes Candidato
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
Genes Candidato
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
PTEN, etc.
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
PTEN, etc.
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
PTEN, etc.
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
A CLASIFICACIÓN
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
PTEN, etc.
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
0 Variantes
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
PTEN, etc.
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
0 Variantes
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
PTEN, etc.
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
0 Variantes
A CLASIFICACIÓN
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
PTEN, etc.
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
0 Variantes
0 Variantes
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Autosómico Dominante
Genes Candidato
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
![Page 23: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/23.jpg)
Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
Probando
Modelo de Herencia 2
Modelo de Herencia 1
Genes Candidato
Patogenicidad Reportada
Variantes no presentes en Bases de Datos, de posible impacto
Genes Candidato
ETC.
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Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:Probando Modelo de Herencia 1 Genes candidato Patogenicidad Reportada
Probando Modelo de Herencia 1 Genes candidato Sin registro en DB
Probando Modelo de Herencia 1 --- Patogenicidad Reportada
Probando Modelo de Herencia 1 --- Sin registro en DB
Probando Modelo de Herencia 2 Genes candidato Patogenicidad Reportada
Probando Modelo de Herencia 2 Genes candidato Sin registro en DB
Probando Modelo de Herencia 2 --- Patogenicidad Reportada
Probando Modelo de Herencia 2 --- Sin registro en DB
Probando --- Genes candidato Patogenicidad Reportada
Probando --- Genes candidato Sin registro en DB
Probando --- --- Patogenicidad Reportada
Probando --- --- Sin registro en DB
Muy Pocas Variantes
Gran Cantidad de Variantes
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¿Cómo podemos priorizar las variantes en los últimos pasos del Workflow?
● No encontramos nada en pasos anteriores,● Ahora tenemos numerosas variantes,● Afectan numerosos genes,● ¿Podemos filtrarlas aún más?● ¿Podemos seleccionar genes más relevantes y
enfocar nuestra búsqueda en ellos?● ¿Aún cuando no fueron incluidos en nuestros
paneles?
Parte I: Priorización de variantes. Flujo de Trabajo:
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Parte I(I): Clasificación de las variantes priorizadas:
Criterio ACMG: clasificación de variantes.
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A comenzar
el TP…
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Caso clínico IResumen clínico
Paciente de 4 años hijo único de padres no consanguíneos, sin antecedentes familiares de importancia. Al año de vida se internó por hepatoesplenomegalia enestudio y fue interconsultado a la división inmunología por presentar un síndrome genético en estudio junto con diarrea crónica e infecciones recurrentes. Como diagnóstico clínico tentativo se contempla Síndrome de Hiper IgM y, como alternativos, Agammaglobulinemia o Inmunodeficiencia Común Variable. Entre los síntomas principales que llevaron al diagnóstico se encuentran: infecciones recurrentes, síndrome linfoganglionar y EII. Estudios realizados: IgG:116mg/dl, IgM:373mg/dl e IgA 72mg/dl, expresión de la molécula CD40 normal. Por ausencia de variantes patogénicas en los genes CD40-L, AICDA y NEMO, se descartaron las inmunodeficiencias relacionadas con estos genes.
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Criterio ACMG: clasificación de variantesDos pasos:I) Cada característica de las variantes se asocia a un código (que equivale a un puntaje) compuesto por 6 niveles (PVS, PS, PM, PP, BA y BS).
PVS1 Variante nula (sin sentido, desplazamiento de marco) en un gen donde “loss-of-function” (LOF) es un mecanismo conocido de la enfermedad.
PS3 Estudios funcionales in vitro o in vivo que apoyan un efecto dañino sobre el gen o el producto génico resultante.
BA1 La frecuencia del alelo es mayor al 5%.
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Criterio ACMG: clasificación de variantesI) Clasificación de variantes:
-Patogénicas o probablemente patogénicas. El criterio se pondera como: -Muy fuerte (PVS1).
-Fuerte (PS1-4)-Moderado (PM1-6)-“De apoyo” (PP1-5).
-Benignas o probablemente benignas. El criterio se pondera como: -Independiente (BA1).
-Fuerte (BS1-4)-”De apoyo” (BP1-6).
La numeración dentro de cada categoría no conlleva ninguna diferencia de relevancia y simplemente ayuda a diferenciar los distintos criterios.
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Criterio ACMG: clasificación de variantes●
●●
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Criterio ACMG: clasificación de variantes
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Criterio ACMG: clasificación de variantes
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Criterio ACMG: clasificación de variantes
Información Se detecta en heterocigosis la variante missense c.322C>T (p.Arg108Cys), descrita previamente en la base de datos Human Gene Mutation Database (HGMD) asociada a epilepsia mioclónica progresiva, y en ClinVar como variante patogénica (PS1, PP4). La variante presenta predicción in-silico como patogénica (PP3), posee muy baja frecuencia en ExAC (sin la presencia de individuos homocigotas) (PM2) y se encuentra acompañada por una segunda variante patogénica/posiblemente patogénica en trans (PM3). De acuerdo con el criterio ACMG, la variante se clasifica como Patogénica (PS1 + 2PM + 2 PP).
Patogénica
Probablemente patogénica
BenignaPosiblemente Benigna
Significado incierto
II) La suma del puntaje (derivado de las características) determina la clasificación de la variante en:
Ejemplos:
Patogénica: 1 Muy fuerte (PVS1) Y 1 Moderada (PM1–PM6)Benigna: ≥2 Fuertes (BS1–BS4)
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Patogénica≥≥
≥≥
≥≥
≥
≥≥
≥≥
≥
≥
Combinación de los criterios de acuerdo con las reglas de puntuación
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Ejemplo Posición Gen Variación
nucleotídicaCambio deaminoácido
Efecto Cigosidad Cob. Info Externa
6:14600741
2
EPM2A c.322C>T p.Arg108Cys Cambio de aminoácido
HET 28/63 Patogénica:MT, CLNSIG 5,
PolyPhen
Se detecta en heterocigosis la variante missense c.322C>T (p.Arg108Cys), descrita previamente en la base de datos Human Gene Mutation Database (HGMD) asociada a epilepsia mioclónica progresiva, y en ClinVar como variante patogénica (PS1, PP5). La variante presenta predicción in-silico como patogénica (PP3), posee muy baja frecuencia en ExAC (sin la presencia de individuos homocigotas y ausente en contoles (PM2)) y se encuentra acompañada por una segunda variante patogénica/posiblemente patogénica en trans (PM3). De acuerdo con el criterio ACMG, la variante se clasifica como Patogénica (PS1 + 2PM + 2 PP).
![Page 37: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/37.jpg)
Para el final de la clase... Herramientas que facilitarán la priorización
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http://wintervar.wglab.org/
![Page 39: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/39.jpg)
http://wintervar.wglab.org/
![Page 40: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/40.jpg)
https://varsome.com/VarSome
![Page 41: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/41.jpg)
VarSome
![Page 42: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/42.jpg)
VarSome
![Page 43: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/43.jpg)
Caso clínico I: Variante reportadaPosición Gen Cambio de
nucleótidoCambio deaminoácido
Efecto Genotipo Cob. Info Externa
1:9787030 PIK3CD G->A
c.3133G>A
p.Glu1021Lys Missense HET 41/88 rs397518423
ClinVar 5:
patogénica
![Page 44: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/44.jpg)
La variante Missense NM_005026.4:c.3061G>A(p.Glu1021Lys) en heterocigosis en el gen PIK3CD (OMIM: 602839), sin información sobre frecuencia poblacional en la base de datos ExAC, cuenta con predicción patogénica por Mutation Taster, SIFT, PROVEAN y Polyphen (entre otros, PP3) y se encuentra reportada en ClinVar como patogénica (ClinSig 5, sin conflictos de interpretación, última entrada el 7 de Agosto del 2017, PP5). Produce un cambio de nucleótido único en la región codificante (ENST00000361110) del residuo Glutamato 1021 por Lisina, que resulta en una mutación dominante de ganancia de función en la subunidad catalítica de la fosfoinositida 3-quinasa δ (PI3Kδ, dominio funcional catalítico altamente conservado), codificada por el gen PIK3CD y asociada con un tipo de inmunodeficiencia primaria conocida como el Síndrome PI3K-δ (APDS, ACTIVATED PI3K-DELTA SYNDROME, OMIM: 615513). Se ha encontrado la variante en 17 pacientes de siete familias no relacionadas (PS1),, pero no entre 3346 sujetos sanos (PM2). La APDS se caracteriza por infecciones respiratorias recurrentes, daño progresivo de las vías respiratorias, linfopenia, aumento de las células B de transición circulantes, hiper IgM, niveles reducidos de IgG en suero, enfermedad inflamatoria intestinal y baja respuesta a vacunas. La mutación E1021K mejora la asociación de la membrana y la actividad quinasa de p110δ. Los linfocitos derivados de estos pacientes presentan niveles aumentados de fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato y proteína AKT fosforilada y son propensos a la muerte celular inducida por activación. Se ha demostrado que inhibidores selectivos de p110δ IC87114 y GS-1101 redujeron la actividad de la enzima mutante in vitro, lo que sugiere un enfoque terapéutico para pacientes con APDS (PS3). Además, la proteína PIK3CD pertenece a las PI3K y muestra una amplia especificidad de sustrato lipídico fosfoinosítido (Vanhaesebroeck et al.,
1997). De acuerdo con el criterio ACMG, la variante se clasifica como Patogénica (≥2xPS).
Caso clínico I: Variante reportada
![Page 45: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/45.jpg)
Validación por Sanger
![Page 46: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/46.jpg)
Validación por Sanger¿Puede confirmarse su presencia en familiares afectados?
¿Puede confirmarse su ausencia en familiares sanos?
¿Pueden realizarse experimentos que confirmen el efecto en la función del gen?
![Page 47: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/47.jpg)
¡Gracias por su atención!
![Page 48: clasificación de patogenicidad Tp 5. Caso clínico I](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052521/628c65ec836c3b009424ffe7/html5/thumbnails/48.jpg)
Algunas consignas resueltasPosición Gen Variación
nucleotídicaCambio deaminoácido
Efecto Cigosidad Cob.
7:2985462 CARD11 C->T p.Arg837Ter Missense HET (P) 17/38
Se encontró una variante NM_032415.5(CARD11):c.2509C>T(p.Arg837Ter) del tipo nonsense que genera un codón stop prematuro dentro de la región codificante del gen CARD11 (mecanismo conocido por ser causante de “Expansión de células B con NFKB y anergia de células T (OMIM: 616452) e inmunodeficiencia 11 (OMIM: 615206)” (PVS1). La variante se encuentra reportada en ClinVar como patogénica con última entrada en Enero 2018 (PP5), presenta predicción in-silico patogénica provista por varios predictores bioinformáticos (PP3) y posee muy baja frecuencia poblacional en ExAC (sin la presencia de individuos homocigotas) (PM2). De acuerdo con el criterio ACMG, la variante se clasifica como Patogénica (criterio Muy fuerte PVS1+ 1 Moderada (PM1-PM6) y 1 de Apoyo (PP1-PP5)).
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Algunas consignas resueltas
Posición Gen Variación nucleotídica
Cambio deaminoácido
Efecto Cigosidad
Cob. Info Externa
6:146007332 EPM2A C->T p.Gly134Gly
- Synonymous HET 10/12 -
Se detecta en heterocigosis la variante sinónima NM_005670.3(EPM2A):c.402G>A (p.Gly134=) reportada en Clinvar como Benigna/Probablemente benigna (BP6). La variante presenta predicción in-silico como benigna (BP4), posee una frecuencia >5% en ExAC (BA1). La posición no se encuentra conservada evolutivamente ni forma parte de un sitio de splicing (BP7) . De acuerdo con el criterio ACMG, la variante se clasifica como Benigna (1 BA).