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ANESTSICOS LOCALES

Mg. Q.F. PATRICIA I. MINCHN HERRERA

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo

Facultad de Ciencias de la Salud

Farmacia y Bioqumica

FARMACOQUMICA I

ANESTSICOS LOCALES

Son compuestos que disminuyen la excitabilidad de la clula como el resultado del bloqueo de los canales de sodio dependientes del potencial.

Son frmacos que, aplicados en concentracin suficiente en su lugar de accin, impiden la conduccin de impulsos elctricos por las membranas del nervio y el msculo de forma transitoria y predecible, originando la prdida de sensibilidad en una zona del cuerpo.

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ANESTSICOS LOCALES: HISTORIA

A finales del siglo XIX, se descubri el 1er anestsico local: la cocana (Erythroxylum coca)

Albert Niemann (1860) asla la cocana y prob que

produca adormecimiento en la lengua.

Carl Koller (1884), Anestesia Tpica Ocular (Padre de la anestesia local)

William Halsted: Primer bloqueo del nervio.

Alfred Einhorn (1904), Procana

Lofgren (1943), Lidocana

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ANESTSICOS LOCALES: HISTORIA

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Aparicin cronolgica de los anestsicos locales

Anestsico local Sntesis Introduccin en clnica

Cocana 1860 1984

Procana 1904 1905

Dibucana 1925 1930

Tetracana 1928 1932

Lidocana 1943 1947

Cloroprocana 1950 1952

Mepivacana 1956 1957

Prilocana 1959 1960

Bupivacana 1957 1963

Etidocana 1971 1972

Ropivacana 1957 1997

Levobupivacana 1972 1999

ANESTSICOS LOCALES

Desde el punto de vista estructural, tienen su origen en el alcaloide cocana derivado del tropano (p.a de las hojas

de coca: Erythroxilon coca).

Relacin estructural entre procana y cocana

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ANESTSICOS LOCALES

Tetracana Lidocana Isogramina

Anestsicos Locales

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ANESTSICOS LOCALES: ESTRUCTURA

QUMICA - ACTIVIDAD

Los anestsicos locales son bases dbiles cuya estructura consiste en un radical aromtico

ligada a una amina sustituida a travs de un

enlace amida o ster.

Las diferencias entre los AL esteres o amidas se relacionan con su posibilidad de producir efectos

adversos y los mecanismos por los que se

metabolizan

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Presentan Cuatro zonas bien diferenciadas:

Un anillo aromtico.

Un grupo X intermedio.

Una cadena carbonada.

Una amina terciaria (zona polar)


QUMICA - ACTIVIDAD

Relacin estructura actividad de los Anestsicos Locales

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Anillo Aromtico o Grupo lipoflico:

Esencial para la accin anestsica local.

Mayormente consiste en un grupo fenilo sustituido con grupos dadores de electrones en posicin orto y/o para.

Importante en el paso a travs de la membrana celular

Liposolubilidad asociado a Potencia

Liposolubilidad, Peso Molecular, Tamao, velocidad de difusin, confiere a la molcula propiedades de

difusin, fijacin y actividad.


QUMICA - ACTIVIDAD

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Anillo Aromtico o Grupo lipoflico:

La actividad anestsica local est directamente relacionada

con la lipofilia global de la molcula.

En la serie de las aminoamidas, los grupos o,o-dimetilo son esenciales para proteger el grupo amida frente a la hidrlisis

metablica.

Esto proporciona compuestos de mayor duracin de accin (Tocanida, Propoxicana)


QUMICA - ACTIVIDAD

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Anestsicos Locales con mayor resistencia frente a la hidrlisis

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Grupo X intermedio o Unin:

Ester ( - COOH) y Amida (- NH2)

Tambin se conocen anestsicos locales derivados de carbamatos, amidinas, cetonas y teres.

En los steres (anlogos de la procana), es esencial la presencia de grupos dadores de electrones por efecto

resonante sobre el anillo aromtico (Hbrido de resonancia)


QUMICA - ACTIVIDAD

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QUMICA - ACTIVIDAD

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Anlogamente, en la serie de las amidas (anlogos de la

lidocana) existe tambin la participacin de dos formas

resonantes sin la intervencin de los sustituyentes del anillo

aromtico.


QUMICA - ACTIVIDAD

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Parece indicar que cuanto mayor sea el carcter

zwitterinico de la estructura, mayor ser la afinidad del compuesto sobre el receptor.

Una prueba indirecta de ello es que la insercin de un grupo metileno entre el anillo aromtico y el grupo carbonilo en la

procana, lo que impide la participacin de la forma resonante

II, conduce a un compuesto prcticamente desprovisto de

actividad anestsica local.


QUMICA - ACTIVIDAD

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Influye en la duracin de los efectos anestsicos.

Influye en la toxicidad.

Unin, determina el tipo y sitio de metabolismo de los A.L.


QUMICA - ACTIVIDAD

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Cadena Intermedia:

Debe tener un largo de 2 a 7 Carbonos o 6 7 nm

Menor a 2 C, sin actividad de A.L.

Mayor a 7 C, pierde la potencia

Puede tener alguna ramificacin, la que da lugar a compuestos con una mayor resistencia frente a la

hidrlisis (Hexilcana, meprilcana).


QUMICA - ACTIVIDAD

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Cadena Intermedia:

Estereoselectividad: no se ha observado diferencias de

actividad importantes entre enantimeros, en aquellos casos

en los que existe algn centro estereognico en la molcula.

Funcin: alineacin del grupo Amino Especie de correa, permitiendo la asociacin de la amina

hidroflica con el canal del Sodio y la Lipoflica se mantiene

dentro de la membrana


QUMICA - ACTIVIDAD

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Zona Polar o Grupo Hidroflico:

La mayora presentan una Amina Terciaria sustituida con grupos

lipfilos y voluminosos.

Puede formar parte de un heterocclico (piperidina, pirrolidina o morfolina)

Pobre Solubilidad, es preparada como una Sal, Clorhidrato

Funcin: asociarse a los canales del Sodio, interrupcin reversible de la actividad neural


QUMICA - ACTIVIDAD

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ANESTSICOS LOCALES: CLASIFICACIN QUMICA

STERES AMIDAS

Procana Tetracana 2-cloroprocana

Etidocana Mepivacana Bupivacna Levobupivacana Prilocana Lidocana Ropivacana

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ANESTSICOS LOCALES: CLASIFICACIN CLNICA

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ANESTSICOS LOCALES: PROPIEDADES

FSICO-QUMICAS

1. LIPOSOLUBILIDAD 2. pKa 3. UNIN A PROTENAS PLASMTICAS 4. PESO MOLECULAR

NO FSICO-QUMICAS

1. DIFUSIBILIDAD EN LOS TEJIDOS

2. VASOACTIVA INHERENTES

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1. Liposolubilidad:

Propiedad que permite atravesar tejidos y captacin en la membrana de la fibra nerviosa.

Responsable de la potencia del A.L.

Potencia in vitro vs Potencia in vivo.

Reside en el anillo aromtico

FSICO-QUMICAS

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2. pKa

pKa. Es aquel pH en donde existe 50% de la formas ionizadas y 50% de formas no ionizadas.

Determina el tiempo de inicio del bloqueo de conduccin.

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2. pKa

Puede afectarse por la temperatura

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3. Unin a Protenas

El grado de unin a protenas es directamente proporcional a la duracin de accin.

A mayor unin a protenas, su efecto es ms prolongado

Mayor unin a protenas, menor fraccin libre.

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3. Unin a Protenas

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1. Difusibilidad en los Tejidos

Es aquella propiedad que permite penetrar en el tejido independientemente de su

Liposolubilidad o pKa.

Ej. 2- Cloroprocaina

NO FSICO-QUMICAS

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2. Vasoactiva inherente

Depende del grado de vasodilatacin que produce el anestsico local

In vitro la Lidocaina tiene mayor potencia que la Mepivacana para bloquear el Nervio aislado

In vivo estos dos agentes tienen similar potencia, posiblemente por la mayor vasodilatacin que

produce la Lidocana.

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CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE UN POTENCIAL

Esquema del Funcionamiento del Canal de Sodio

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Fuente: Whizar V et al. Toxicidad de los Anestsicos Locales. Mxico,

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Esquema del canal de sodio con sus

4 dominios. Se piensa que cada

dominio contiene 6 hlices que

atraviesan la membrana celular. Las

estrellas verdes localizadas entre

los segmentos conectores 5 y 6

representan los sitios donde actan

algunas toxinas celulares (TTX). La

compuerta de inactivacin del canal

de sodio est sealada por la flecha

azul ente los dominios 3 y 4, sitio

donde actan los anestsicos

locales

Cambios de conformacin de los canales de sodio

vistos desde el interior celular. El dibujo de la

izquierda es un canal activado o abierto por donde

pasan unos 7000 iones de Na+ por milisegundo,

que es el tiempo que dura abierto. La imagen de la

derecha muestra el canal cerrado por la compuerta.

Esta ltima conformacin que tambin se obtiene

por efecto de los anestsicos locales, y se impide

el paso de los iones Na+ a travs del canal,

manteniendo la membrana despolarizada.

www.chemsoc.org

ANESTSICOS LOCALES: MECANISMO DE ACCIN

Los Anestsicos locales al ser aplicados en la

cercana de una estructura neural (nervios

perifricos o neuroeje) producen un bloqueo de

conduccin reversible que se traduce como

perdida de la sensibilidad, del dolor y en

ocasiones bloqueo motor de la regin inervada

por las estructuras neurales involucradas.

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Membrana celular con sus tres capas y estructuras proteicas transmembrana. Ntese que estas

estructuras atraviesan la membrana en toda su extensin. La imagen azul es un canal de sodio, el canal

se muestra extendido en el recuadro inferior.

Fuente: Whizar V et al. Toxicidad de los Anestsicos Locales. Mxico,

ANESTSICOS LOCALES: METABOLISMO

Anestsicos locales tipo ster: por las pseudocolinesterasas plasmticas, que producen hidrlisis del enlace ster, dando lugar a metabolitos inactivos fcilmente eliminados va renal.

- cido paraaminobenzoico (PABA): Reacciones alrgicas

Anestsicos locales tipo amida: su metabolismo es a nivel microsomal heptico, por mecanismos de hidrlisis, oxidacin y glucoronidacin.

-ortotoluidina (prilocana): metahemoglobinemia

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ANESTSICOS LOCALES: EXCRECIN

Se produce por va renal, en su gran mayora en forma de metabolitos inactivos ms

hidrosolubles, aunque un pequeo porcentaje

puede hacerlo en forma inalterada.

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GRACIAS POR SU

ATENCIN

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