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HIPERSENSIBILIDAD
Pierina A. Catelli
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Respuesta Inmune
Deficiente Exagerada Frente a Ag.
del hospedador
Inmunodeficiencia Autoinmunidad
Hipersensibilidad
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Reacciones de Hipersensibilidad
• Trastorno causado por una disfunción en la regulación del Sistema Inmune.
• Ocasionan daño tisular por mecanismos efectores que utiliza el Sistema inmune para protegernos frente a patógenos.
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Clasificación
Según el mecanismo inmunitario involucrado
(clasificación de Gell y Coombs)
Hipersensibilidad tipo I (H. Inmediata)
Hipersensibilidad tipo II (H. citotóxica)
Hipersensibilidad tipo III (H. mediada por complejos inmunes)
Hipersensibilidad tipo IV (H. mediada por células)
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Hipersensibilidad Inmediata Mediada por IgE
Hipersensibilidad Citotóxica Mediada por Anticuerpos
Hipersensibilidad mediada porComplejos Inmunes
Hipersensibilidad mediada porCélulas
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Hipersensibilidad tipo I
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Reacciones de Hipersensibilidad tipo I
ALERGENO: Ag. ambiental que evoca
selectivamente una rta. Th2 con producción de Ig E
Comúnmente llamadas “reacciones alérgicas”, se caracterizan por montar una rta. Inmune, mediada por IgE, contraun alergeno produciendo inflamación y daño tisular.
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Alergenos: Propiedades
• Bajo PM
• Con actividad
enzimática (ej: proteasa)
• Alta solubilidad
• Alta estabilidad
• Desencadenan
hipersensibilidad tipo I,
aún en bajas
concentracionesProt. del maníAra h 1, 2 y 3
látexHer b 1 al 7
polenAmb a 1,2,3,5 y 6
Amb t 5
gramíneasPhl p1 y 5
árbolesBet v 1
pelo de gatoFel d 1
ácarosDer p 1, Der p 2
OrigenAlergeno
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Etapas del Proceso Alérgico
Fase 1
SensibilizaciónExposición previa al Ag.
Fase 2
Fase tempranaLiberación de mediadores
Fase 3
Fase tardíaInflujo de células inflamatorias
mastocitos EosinófilosLinfocitos
Th2
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Hipersensibilidad tipo I : Mecanismo
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Citoquinas: control de la rta. IgE
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Mastocito: rol clave en las reacciones alérgicas
• Localización estratégica: mucosa, submucosa, tracto gastrointestinal y respiratorio, piel y órganos linfoides.
• Activación por entrecruzamiento de IgE unidas a RFcεI y directamente por sust. Biológicas como neuropéptidos, C5a y quimiocinas.
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Receptores de IgE
Rc. de alta afinidad o RFcεI
Rc de baja afinidad o RFcεII
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Receptor FcεI• Expresión en Mastocitos y Basófilos.
• Dos formas trimérica (αγ2 )
tetramérica ( αβγ2 )
• Cadena α: une IgE.
• Cadena β: estabilidad unión a IgE, amplifica cascada de señalización.
• Cadena γ:media activación de cascada de señalización.
• Su activación culmina con degranulación de mastocitos, liberación de mediadores lipídicos, trascripción de genes (ILs, TNFα,INFγ,GCSF).
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Cascada de señalización• Degranulación:
Tras agregación de los RFcεI se produce fosforilación por la tirosinkinasa Lyn de residuos Tyr de los motivos ITAM de cadenas β y γdel receptor. Esto a su vez recluta a Syk que fosforila a otras prot, entre ellas PLC γ. Otras fosforilaciones conducen al reclutamiento de PI3K que cataliza formación de PIP3 en la membrana y que recluta moléculas como PLC γ, que a su vez, hidroliza PIP2 a IP3 (induce liberación de Ca2+
de los depósitos intracelulares) y 1,2 diacilglicerol (activación de PKC).
• Síntesis de quimiocinas y citocinas:
Tras entrecruzamiento de RFcεI hay activación de MAPK, ERK, JNK que fosforilan fact de trascripción.
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Consecuencia de Reaciones de Hipersensibilidad tipo I
• Anafilaxis sistémica: relacionada con la liberación sistémica de histamina y otros mediadores. Puede causar
shock anafiláctico (hipotención, distrés respiratorio,
contracción uterina y gastrointestinal, urticaria,
angioedema)
• Anafilaxis localizada: edema local
-Rinitis: aeroalérgeno + mastocito mediadores irritación
(mucosa nasal) inflamatorios secresión
rica en Eos.
-Asma
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Asma• Alergenos inhalados CDs en
mucosa bronquial
• CDs MHCII LT CD4+ TH2
• Colaboración Th2- LB producción altos tenores IgE alergenoespecíficos y sensibilización mastocitos
• 2º exposición liberación histamina, LTs constricción músculo liso bronquial.
fase temprana
fase tardía
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Hipersensibilidad tipo : rol del laboratorio
a) Hipersensibilidad Cutánea
b) Determinación de IgE total
c) Determinación de IgE específica
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Hipersensibilidad CutáneaAlergeno degranulación liberación ↑ permeabilidad edema
en piel de mastocitos mediadores vascular local
eritema
Prick test (prueba epicutánea)
Gota del extracto del alergeno glicerinado es introducido en la epidermis con una aguja hipodérmica u otro dispositivo adecuado, levantando levemente la piel sin producir sangrado. La reacción se lee en 15-20 min. Control (+): histamina 10mg/dl. Control (-) solución fisiológica. Reacción (+): diámetro de la pápula > 3mm.
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Hipersensibilidad cutáneaPrueba Intradérmica
� Se inyecta en un ángulo de
20° un volumen entre
0,01-0,05 ml de alergeno, para
producir una pequeña pápula
de 2-3 mm de diámetro.
� Se requiere una menor
Concentración de alergeno.
� Falso(+): volumen inyectado muy grande o
elevada concentración, zonas de punción muy cercanas entre sí.
� Falso (-): inyección subcutánea.
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Limitaciones de la Prueba
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Determinación de IgE total e IgE específica
• Método Radioinmunoadsorbente
RIST (IgE total)
RAST (IgE específica)
• Fluorescencia
• Quimioluminiscencia
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Ensayo Inmunoradiométrico (IRMA): RIST
IgE total
IgE ( suero del paciente)
Anti IgEPoliclonal unida a
Soporte de poliestireno
IgE marcadamonoclonal con 125I
B2
[Ag]
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IgE específica
• Test Radioalergoabsorbente: RAST
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IgE específica
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Avances…
Determinación cualitativa de IgE específica en
sangre capilar. Dispositivo descartable, de un
solo uso para testear 10 alergenos. Resultados en
20 min con una línea roja cuando la reacción es+.
Alergeno recombinante o natural purificado
inmovilizado en biochip al que se une IgE
específica en el suero del paciente. Luego del
lavado, se revela con anticuerpo con marca
Fluorescente. Resultado leído por scanner
y software apropiados.
Utiliza sangre capilar, suero o plasma
INMUNOCAP ISACINMUNOCAP RAPID (rinitis)
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HIPERSENSIBILIDADHIPERSENSIBILIDADTIPO IITIPO II
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Hipersensibilidad tipo IISon mediadas por anticuerpos, fundamentalmente IgG,
que reconocen Ag. en la superficie celular o matriz
extracelular.
Mecanismos efectores
� Activación del Sistema del complemento (vía clásica)
� Fagocitosis mediada por RFc y RC3b.
� Citotoxicidad Mediada por Células Dependiente de
Anticuerpos (ADCC).
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Activacióndel
complemento
Opsonizacióny
Fagocitosis
ADCC
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Reacciones dependientes Disfunción celular
del complemento mediada por Ac.
Anemia Hemolítica ADCC Enfermedad de Graves
Eritroblastosis Fetal Miastenia Gravis
Púrpuras vasculares
Nefritis Rechazo de Injertos
Reacciones Destrucción de cél.
post- transfucionales neoplásicas
Hipersensibilidad tipo II
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Anemia Hemolítica Inducida por Drogas
TipoFenacetina
Tipopenicilina
Tipoα-metildopa
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GR con droga son sensibilizados por el Ac. La relación con la droga no se demuestra in-vitro.
Altamente + (IgG) cuando AH estápresente.
Hemólisis en 0,8% pacientes con tratamiento >3meses
Metildopa4. Desconocido
Droga sobre el GR + sueroSensibilización o títulos
de Ac de bajo valor.
+ con antisuero para una variedad de Prot. del suero
No hay casos de AH cefalosporinainducida causdos por mec. no inmunológicos
CefalotinaCefalosporinas
3. Modificación de la membrana
(absorción no inmunológica de Prot)
Droga sobre GR+ suero paciente aglutinación o hemólisis
Altamente + (IgG) cuando AH esta presente. Rara sensibilización por C´
Grandes dosis (penicilina): hemólisis subaguda
PenicilinaCefalosporina
2. Droga absorbida sobre membrana GR, reacciona contra Ac anti- droga en suero.
Droga+suero paciente +GR hemólisis, aglutinación o sensibilización. Ac + frecuente: IgM, fija C´
Componentes del C´, puede detectarse IgG
Hemólisis intrav. aguda, fallo renal.
FenacetinaQuinina
1.Formación decomplejo Inmune(droga-Ac)
IdentificaciónCoombsDirecta
Hallazgoclínico
DrogaPrototipo
Mecanismo
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Enf. De Graves Miastenia Gravis
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Hipersensibilidad Hipersensibilidad tipo IIItipo III
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Hipersensibilidad tipo III
Se caracterizan por depósito de complejos inmunes
en el tejido afectado, desencadenando una rta.
Inflamatoria y daño tisular.
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Depósito Tisular
Características del Características de los
Complejo Inmune vasos que irrigan el tej.
Cantidad > depósito a nivel de
Tamaño capilares (sinoviales,
Carga eléctrica glomerulares) y
Densidad de fragmentos Fc pequeños vasos
Composición: IgG > potencial
patogénico
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Hipersensibilidad tipo III
Enfermedad Local ( Reacción de Arthus)
Enfermedad Sistémica:
� Enfermedad del Suero
� LES
� Artritis Reumatoide
� Glomerulonefritis membranosa
� Vasculitis
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Reacción de Arthus
• El Ag. interactúa con IgG formando complejos inmunes, que se depositan e interactúan con RFcγ de mastocitos y otros leucocitos desencadenando una rta. inflamatoria local con infiltrado celular a predominio de PMNs.
• Hay activación del complemento con producción de C5a.
• Los fenómenos inflamatorios inducidos por IgG se producen a través de los RFc γ y no por el Complemento.
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Enfermedad del Suero� Ocurre frente a la administración
de altas concentraciones de Ag.
(ej: antisuero de caballo, penicilina, globulina antilinfocitaria, estreptoquinasa)
� Manifestación clínica: 7-10 días post administración del Ag.
� Mecanismos involucrados:
Activación del C´
Activación rta. secretora por mastocitos y fagocitos (RFcγ)
� Manifestación clínica: urticaria, artritis, fiebre, rush, glomerulonefritis.
� Curso autolimitado
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Depósito de Inmunocomplejos: glomerulonefritis
Positividad lineal para IgG demostrada por IFI. Las paredes capilares se ven demarcadas por una línea continua, lisa. Este tipo de patrón se observa en la enfermedad anti-MBG y en la DM, siendo en este último caso una positividad inespecífica por atrapamiento de IgG.
Positividad granular para C3 demostrada por IFI. Se observan múltiples gránulos de tamaño diverso en las paredes capilares (parietales).Este patrón se ve en muchas ebfermedades con depósitos de complejos inmunes. La foto corresponde al de una GN membranosa.
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Exploración de las Reacciones de Hipersensibilidad tipo III
• Determinación de Complejos Inmunes Circulantes
Citometría de Flujo
EIA
Ensayo de Conglutinina
• Actividad del Complemento: C3, C4, CH5o
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Determinación del Complemento
• C3 y C4
IDR
M. Inmunoturbidimétrico
• CH50
Ensayos que miden Actividad Hemolítica
Ensayos automatizados basados en liposomas
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HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD TIPO IVTIPO IV
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Hipersensibilidad tipo IV
� Son reacciones mediadas por linfocitos T.
� Mecanismo efector
Rta. Inflamatoria mediada por LTh1 y macrófagos activados.
Rta. Inflamatoria mediada por LT CD8+ citotóxicos.
� Pueden desencadenarse por: proteínas extrañas, haptenos que se conjugan con Pr. Propias
(metales)
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Hipersensibilidad tipo IV
A) Reacciones de hipersensibilidad retardada: mediada por LTCD4+ y LTCD8+, el daño tisular es causados por MØ activados y cél. Inflamatorias.
B) Reacciones mediadas por LTCD8+ citotóxicos que lesionan los tejidos, por producción de lisis celular directa.
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Reacción de Hipersensibilidad retardada
� La primera fase involucra el procesamiento y presentaciónpor las células presentadoraslocales a los LT en los nóduloslinfáticos. Luego en un contacto posterior estos LTh1 sensibilizados reconocen al Ag y liberan citoquinas que actúansobre la pared vascular.Esto provoca el reclutamientode fagocitos y plasma al sitiode ingreso causando unareacción inflamatoria visible.
� Ocurre 48 a 72 horas del contacto con el Ag específico y el sujeto previamente sensibilizado.
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Infiltrado Inflamatorio
Infiltrado inflamatorio predominante por célulasmononucleares
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Prueba de Tuberculina
• Aplicación: sirve para determinar si un individuo ha
estado en contacto con M. Tuberculosis, por
vacunación o infección.
• Fundamento: Tras la inyección de tuberculina , se
produce una rta. Inflamatoria local, en individuos
sensibilizados, mediada por LTh1 los que producen interferón γ con activación de MØ y liberación de
citocinas y quimiocinas.
• PPD: derivado proteínico purificado, es una mezcla
compleja de péptidos y carbohidratos derivados del M. Tuberculosis.
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Técnica de Mantoux: realización
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INCORRECTO!!
CORRECTO
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Lectura
Lectura: 48-78 hs posterior a la inoculación.Se determina presencia o ausencia de induración a través del diámetro de la misma en mm (no del eritema).Se determina como el diámetro de induración transversal al eje mayor del antebrazo.
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Lectura
Técnica de Sokal: un bolígrafo de punta redonda se desliza desde laperiferia hacia el centro del eritema hasta detectar la induración, punto en el que se realiza una marcación. Se repite a ambos lados de la induración en el diámetro transversal mayor y se mide distanciaentre los puntos marcados.
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Interpretación
� Reactante
Individuo con una prueba de tuberculina
positiva.
� Convertidor
Individuo cuya prueba de tuberculina (PPD) ha
sido documentada de haber cambiado de
negativa a positiva (o aumentado 10 mm o
mas) durante los dos ultimos años.
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Interpretación
Reacción (+)
Infección con complejo de Vacuna BCG
Mycobacteriurn tuberculosis anterior
Infección con micobacterias
no tuberculosas
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Interpretación
El resto de la población> 10 mm
Personas que se saben o sospechan tener infección con HIV.
Contacto con un caso infectado con TBC.
Personas con radiografías anormales de tórax pero no evidencian TBC activa.
> o igual 5mm
Casos positivosDiámetro Induración
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Interpretación en pediatría
Niños mayores de 4 años sin contacto ni
factores asociados de riesgo.
≥ 15 mm
Menores de 4 años
Malnutrición, linfoma, Enfermedad de
Hodgkin, diabetes o IRC.
Expuestos a adultos de riesgo: infectados
por el VIH, drogadictos, vagabundos,
cuidadores de instituciones,
institucionalizados, seroconversores
de la prueba de tuberculina en los dos
últimos años.
Niños con riesgo aumentado de
tuberculosis diseminada.
≥ 10 mm
Contacto íntimo con casos ciertos o
sospechosos.
Niños sospechosos de enfermedad
tuberculosa clínica o radiológica.
Inmunodeprimidos o Infectados por el VIH.
≥ 5 mm
Casos PositivosInduración
American Academy of Pediatrics
Cualquier otro caso (incluidos los niños
inmigrantes y el cribado de niños
sanos).
≥ 10 mm
Contactos íntimos con casos índice o
sospechosos.
Niños sospechosos de enfermedad
tuberculosa clínica o radiológica
Niños en situaciones de inmunosupresión o
infección por VIH.
Niños con conversión de Mantoux
previamente negativo.
≥ 5 mm
Casos PositivosInduración
Sociedad Española de Infectología Pediátrica
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Falsos Negativos• Infección reciente con TBC
Lleva 2 - 10 semanas despues de la infección con TBC paraque el sistema inmune sea capaz de reaccionar con la tuberculina.
• Anergia
– Incapacidad para reaccionar a la pueba cutánea para TBC debido a un sistema inmune debilitado.
– En HIV, la anergia aumenta con la disminución de la respuesta inmune ( CD 4 < 200 = 72% anergicos)
• Edad muy temprana (< 6 meses de edad)
• Otra infecciones virales, bacterianas o fungicas.
• Vacunación con virus vivos (ej.varicela)
• Drogas inmunosupresoras (corticosteroides)
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Para tener en cuenta…“Efecto Booster”: algunas personas infectadas en el pasadocon TBC pierden su habilidad para reaccionar rápidamentea la tuberculina.Una primera prueba de tuberculina podríaser negativa realizar el Test en dos pasos
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Gracias !!!