Resistencia bacteriana a los antimicrobianos Microbiologa RESISTENCIA BACTERIANA Es unfenmeno biolgico natural. Cada vez que se pone en uso un AAM en clnica, el laboratorio detecta cepas resistentes: capaces de multiplicarse en presencia de [AAM] mayores que las dosis teraputicas. En general, todos los mecanismos de resistencia pre-existen o se modifican en lanaturaleza (transferenciade genesde resistencia o mutaciones). Los AAM tienen sus das contados ! Complejidad de la resistencia bacterianaHOSPEDERO MICROORGANISMO ANTIMICROBIANO RESISTENCIA BACTERIANA Tipo de microorganismo Mecanismos de resistencia Emergencia de la resistencia Resistencia mltiple Edad (nio/adulto) Procedencia (Intra/Extrahosp) Infeccin /colonizacin Mecanismo de accin Bactericida/bacteriosttico Espectro: amplio/reducido DNA girasa Metabolismo cido flico Pared celular Sntesis proteicaResumen mecanismos de accin de los antimicrobianosIsoniazida: c miclico Etambutol: LAM Bacitracina Fosfomicina Glicopptidos: VancomicinaTeicoplanina Beta-lactmicos: Penicilinas Cefalosporinas Monobactmicos Carbapenmicos Sulfas Trimetroprim/ sulfametoxazol Ac. Nalidixico Quinolonas: Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Tetraciclinas Doxiciclina Minociclina Tigeciclina Aminoglicsidos: Estreptomicina Gentamicina Amikacina Macrlidos: Eritromicina Claritromicina Azitromicina Telitromicina Lincosamidas: Lincomicina Clindamicina Estreptograminas: Quinupristin Dalfopristin CloramfenicolOxazolidinonas: Linezolid RNA polimerasa-DNA dependiente Rifampicina Membrana plasmtica Polimixina Colistin (E) Mecanismos de resistencia 1. Inactivacin del antibitico DestruccinModificacin (incapaz de unirse al receptor)3. Prevencin del acceso del antibitico - Impedimento a la entrada 4. Aumento del flujo de salida del antibitico - Bombas de expulsin2. Alteracin del receptor (blanco) Modificacin(se hace insensible) Sntesis de nuevo receptor Mecanismos de resistencia bacteriana ADHF ATHF 4. Bombas de expulsin 2. Alteracin del target 2. Alteracin DNA girasa 1.Enzimasinactivantes 1.Beta-lactamasas 3. Cierre de porinas 2. Alteracinde las PBP 1.Inactivacin del antibiticoBeta-lactamasas: localizacinGram positivosGram negativos From E Tortora et al., 1989 Clasificacin de beta-lactamasasAmbler: clasificacin molecular, estable A: comunes TEM y SHV. Incluye BLEE. B: MBL(carbapenemasas dependientes de zinc) carbapenmicos C: AmpC cromosomales: Cefalosporinas 3 generacin D: Tipo oxa, plasmidial Resistencia conferida porbeta-lactamasasPenicilinas Cef 1 y 2generacin Cef3 generacin !Lactmicos + inhibidor Carbapenem Clase de Ambler A. ! lactamasas de espectro expandido (BLEE) B. Metalo ! lactamasas (MBL) C. Amp C D.Oxacilinasas Patrice Nordmann Espectro deresistencia in vitro Mecanismos de resistencia 1. Inactivacin del antibitico DestruccinModificacin3. Prevencin del acceso del antibitico - Impedimento a la entrada (prdida porinas) 4. Aumento del flujo de salida del antibitico - Bombas de expulsin 2. Alteracin del receptor (blanco) Modificacin(se hace insensible) Sntesis de nuevo receptor a) Resistencia a penicilina S. pneumoniae: modificacin de PBP de alto PM por mutacin en los genes: resistencia cromosomal (no hay descritos plasmidios) No hay descrito ! lactamasas 2. Alteracin del receptor (target)b) Resistencia a meticilinaIntroduccin de un elemento mvil (SCCmec), que contiene gen mecA, que codifica para una PBP2 mutada (PBP2a)d) Resistencia a macrlidos 2. Alteracin del receptor (target)c) Resistencia a Vancomicina Mutacin transferida de Enterococcus (gen vanA): codifica ligasa que sintetiza D-alanil-D-lactato (baja afinidad vancomicina).Alteracin del target: RNA metilasa (Generm): introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas delrRNA. Fenotipo MLS: Macrlidos-Lincosamidas-Streptogramina.Rmacrlidos y clindamicina FenotipoResistencia aMecanismoGenes asociados MMacrolidos*Bomba de ExpulsinmefA/E MLSB inducible (IR)M a c r o l i d o s * , Lincosamidas**, Estreptogramina B** Metilacinsubunidad 23s ribosomal ermA subclase TR MLSB constitutivo (R)M a c r o l i d o s * , Lincosamidas* Estreptogramina B* Metilacinsubunidad 23s ribosomal ermB subclase AM 2. Alteracin del receptor (target)d) Resistencia a macrlidos f) Resistencia a rifampicina 2. Alteracin del receptor (target)e) Resistencia aquinolonas Mutacin puntual en la subunidad A de la DNA girasa Mutacin puntual en la subunidad ! de la RNA polimerasa Mecanismos de resistencia 1. Inactivacin del antibitico DestruccinModificacin (incapaz de unirse al receptor)3. Prevencin del acceso del antibitico - Impedimento a la entrada 4. Aumento del flujo de salida del antibitico - Bombas de expulsin 2. Alteracin del receptor (blanco) Modificacin(se hace insensible) Sntesis de nuevo receptor 3. Prevencin del acceso del antibitico: Impedimento a la entrada Carbapenmicos Mecanismos de resistencia 1. Inactivacin del antibitico DestruccinModificacin (incapaz de unirse al receptor)3. Prevencin del acceso del antibitico - Impedimento a la entrada 4. Aumento del flujo de salida del antibitico - Bombas de expulsin 2. Alteracin del receptor (blanco) Modificacin(se hace insensible) Sntesis de nuevo receptor Protena de membrana externa (OprM, OprJ, OprN) Linker de lipoprotena (Mex A, MexC,MexE) Est en el espacio periplsmico Mex B (MexD, MexF) Est en la membrana citoplasmtica 4. Bombas de eflujoRol natural: Remocin de sustancias que molculas anfipticas que cruzan membrana externa. Todas requieren de las tres protenas (MexAB+ OprM) Usan la fuerza motriz de los protones: intercambio AAM por H+ Afecta a mltiples AAM: macrlidos, quinolonas, carbapenmicos The antibiotic Paradox.How Miracle drugs are destroying the miracle Stuart Levy MD 1992 Chapter 5: The antibiotic myth Human use and abuse Pag 108 Relacin entre resistencia y venta de AAM Neuhauser MM, JAMA 2003;289:885 PA (r=0.976; p