citocromo p450
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ASOSIACIÓN UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA HUMANA
CURSO: FARMACOLOGÍA
ALUMNA: MAYO CONDOR, Kristina
CICLO: V
SEMESTRE: 2011- I
PROFESOR RESPONSABLE DEL CURSO: Dr. SOTELO CASIMIRO, Raul.
TEMA: CITOCROMO P450
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Estructura CITOCROMO P450
Hemoproteína
N
NN
N
Fe
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CITOCROMO P450
NOMENCLATURA
CYP 3 A 4
1ºnúmero = familiaLetra = subfamilia
2ºnúmero = citocromo particular
Homología dentro de la familia : 40 %Homología dentro de la sub-familia :
55 %
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1 2 3 4 5 A1 7 8 11 17 19 20 21 A2 24 26 27 39 46 51
1 A1 1B1 A2
3 A43 A5 3 A73 A43
2A6 2B6 2C8 2D6 2E1 2F1 2J2 2R1 2S1 2U1 2W1 2A7 2C9 2A13 2C18 2C19
4A11 4B1 4F2 4V2 4X1 4Z1 4A20 4F3 4A22 4F8 4F11 4F12
7A1 7B1 8A1 8B1 1 1A1 11B1
11B2
27A1 27B1 27C1
26A1 26B1 26C1
Los enzimas P-450 identificados en la especie
humana
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METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
Por ejemplo, el acetominofén el 3 – 8 % es metabolizado por el CYP2E1 a N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), un
compuesto muy hepatotóxico.
Orina Bilis
Biotransformación
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METABOLISMO DE XENOBIÓTICOSOcurre en el hígado
Reacciones Fisiológicas Metabolismo de Xenobióticos
P450 70 %
1 2 3
CYP3A4 y los CYP2Cs
ENDÓGENOS
BIOSÍNTESIS METABOLISMO
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TABLA Nº 1
Principales P-450s de metabolización de fármacos en el hígado humano
CYP Abundancia Variabilidad b Expresión Metabolismo de Activación de
en hígado (%)a interindividual fármacos (%)c pre-carcinógenos
1A2 10 30 Inducible, polimórfico 4 Sí
2A6 5 100 Polimórfico <1 Sí
2B6 1 50 Inducible <1
2C8 <1 30 Polimórfico <1
2C9 15 30 Polimórfico 11 Sí
2C19 4 30 Polimórfico 6
2D6 4 200 Polimórfico 25
2E1 10 50 Inducible, polimórfico 4 Sí
3A4 30 80 Inducible, polimórfico 50 Sí
3A5 <1 Inducible, polimórfico <1
a Estimación del contenido relativo en hígado humano de cada enzima P450 con respecto al P450 total.b Variabilidad de los niveles de cada enzima en el hígado de diferentes individuos.c Estimación de la participación de cada enzima en el metabolismo de fármacos en el hombre.
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FASE 1 (Transformación Química)
REACCIONES
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
productos más HIDROSOLUBLES
GRUPOS FUNCIONALESHidroxilo
Amino
Carboxil
o
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS o Biotransformación
CYP450 Es la principal enzima que actúa en FASE I
xenobióticos
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SUSTRATOS
XENOBIÓTICOS FISIOLÓGICOS
Antibióticos Acetona Anestésicos Esteroides Alcoholes Eicosanoides Pesticidas Ácidos grasos Antioxidantes
Hidroperóxidos
Solventes Retinoides
CITOCROMO P450
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OXÍGENO MOLECULAR
RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O
CYP
NADPH
Oxidar el substrato
Sistema de Monooxigenasas u oxidasas de función mixta
REACCIÓN GLOBAL
NADPH – CIT P450 REDUCTASA
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TIPOS DE REACCIONES DE OXIDACION
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Mecanismo de AcciónCICLO CATALITICO
Producto Hidroxilado
1. El Fe3+ del Cit P450, con el S unido, se reduce a Fe2+2. A continuación éste une una mol de O2
3. 2ª Reducción4. Sale una molécula de H2O y el Fe2+ pasa a (FeO)3+5. El S se hidroxila y se desprende; el Cit queda Fe3+.
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Generar una actividad en el xenobiótico como procarcinógeno o prodroga.
Disminuir la actividad presente.
Potenciar la actividad presente.
Inactivar el compuesto.
FASE 1 (Transformación Química)
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Clasificación de los Citocromos en función de cómo acceden
los electrones Clase I Reductasa (FAD – ferredoxina) Se encuentran en la membrana interna de la mitocondria.
Clase II Reductasa CIP450 (FAD – FMN) Son las mas abundantes, el CIP450 y el NADPHCYP450 Reductasa están anclados de forma independiente.
Clase III Autosuficientes Participan en la síntesis de prostaglandinas.
Clase IV Reciben directamente del NADPH Identificadas solo en hongos.
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Localización del sistema citocromo P-450 en la membrana del retículo endoplásmico
Cara externa
EXTREMO AMINO –T ERMINAL
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Membrana Interna
Mitocondrial
Complejo NADPH-CYP450reductasa
Cara externa de la
membrana Retículo
Endoplásmico
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EJEMPLOS:
FENOBARBITAL Metabolito activo (p- hidroxifenobarbital).Eliminando el 75% en forma metabólica, CONJUGADA con ácidos glucorónicos o fosfatos.
Familias del CIT P450 y las isoformas importantes para el Metabolismo
Oxidativo del fármaco
FAMILIA ISOFORMA SUSTRATO FARMACOLÓGICO
CYP 1 CYP 1 A2 Teofilina
CYP 2 CYP 2D6 Codeína
CYP 3 CYP 3A4 Ciclosporina
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REACCIÓN DE REDUCCION CATALIZADA POR EL
CIP450NADPH Donador de Iones hidruro
La reducción puede dar lugar a la formación de un radical libre más tóxico que el xenobiótico original, capaz de producir daños en el ADN.
Esta biotransformación es entonces una bioactivación.
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MetabolismoReacciones Fase I
Vías metabólicas comunes en la eliminación de fármacos
Eliminación renal sin cambios
CYP 450 OH
HIGADO
R. Fase II
MetabolismoReacciones Fase
IISulfatos
Glucuroconjugación
VENA PORTA
CIRCULACION SISTEMICA
ELIMINACION RENAL
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TEXTOS BIBLIOGRAFICOS
Libro : BIOQUIMICA DE LEHNINGER http://citocromop450.com Libro: BIOQUIMICA - LIBRO DE TEXTOS CON APLICACIONES
CLINICAS, Thomas M. Delvin: LOS CITOCROMOS P450 Y LAS OXIDO NITRICO SINTASAS. Richard T. Okita, Bettie Sue Siler Masters. QUINTA EDICIÓN. EDITORIAL REVERTÉ S. A. 2004. TEMA 11. PAG. 446 -487
Revista Médica de Chile 2005: Actividad del citocromo P450 y su alteración en diversas patologías. Myriam Orellana B., Viviana Guajardo T. Volumen 132 nº 1 Santiago de Chile. www.scielo.cl.