Ciclo CelularCiclo CelularDr. Ríos Ayala Martín ArmandoDr. Ríos Ayala Martín Armando

Un ciclo celular es una secuencia de acontecimientos interconectados que

comienza con la formación de una nueva célula y termina cuando dicha

célula se divide en otras dos hijas.

• La frecuencia y duración del ciclo celular varía según la estirpe celular, siendo la duración media del ciclo completo de unas 24 horas.

Las células que se encuentran en el ciclo celular se llaman células

proliferantes y las que se encuentran en fase G0 se llaman células

quiescentes.

El estado de división, llamado fase Mfase M.

El estado de no división o interfaseinterfase. La célula realiza sus funciones específicas y, si está destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN.

Fases del ciclo Celular

La célula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados:

Es el período comprendido entre divisiones celulares. Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando casi el 95% del ciclo, trascurre entre

dos mitosis y comprende tres etapas:

Interfase

G1 S G2

Síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis

de ADN. Tiene una duración de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la célula dobla su tamaño y masa

debido a la continua síntesis de todos sus componentes, como resultado de la expresión de los genes que codifican

las proteínas responsables de su fenotipo particular.

Fase G1Fase G1 1 fase de crecimiento celular

• como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duración de unos 6-8 horas.

Fase S: Replicación o síntesis del ADN

• continúa la síntesis de proteínas y ARN. Al final de este período se observa al microscopio cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas. Termina cuando los cromosomas empiezan a condensarse al inicio de la mitosis.

Fase G2 : segunda fase de crecimiento

mitosis y citocinesis

Fase M

Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas -células comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mitótica. Si el ciclo completo durara 24 h, la fase M duraría alrededor de media hora (30 minutos).

Mitosis:• La mitosis cumple la función de distribuir

los cromosomas duplicados de modo tal que cada nueva célula obtenga una dotación completa de cromosomas.

Mitosis

2n

Diploide

2n

Diploide

2n

Diploide

Meiosis

1a División

2a División

2n

Diploide

n

Haploide

n

Haploide

n

Haploiden

Haploide

• a) Interfase. La cromatina ya está duplicada pero todavía no se ha condensado. Dos pares de centríolos se encuentran justo al lado de la envoltura nuclear.

• b) Profase. Los centríolos empiezan a moverse en dirección a los polos opuestos de la célula, los cromosomas condensados son ya visibles, la envoltura nuclear se rompe y comienza la formación del huso mitótico.

• c) Metafase temprana. Las fibras polares y cinetocóricas del huso tiran de cada par de cromátides hacia un lado y otro.

• d) Metafase tardía. Los pares de cromátides se alinean en el ecuador de la célula.

• e) Anafase. Las cromátides se separan. Las dos dotaciones de cromosomas recién formados son empujadas hacia polos opuestos de la célula.

• f) Telofase. La envoltura nuclear se forma alrededor de cada dotación cromosómica y los cromosomas se descondensan y adquieren, nuevamente, un aspecto difuso. Los nucléolos reaparecen. El huso mitótico se desorganiza y la membrana plasmática se invagina en un proceso que hace separar las dos células hijas.

Interfase Profase Metafase

Anafase Telofase Citokinesis

MITOSIS

Regulación• El ciclo celular es controlado por un

sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente. Si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene.

Existen cuatro transiciones principales:• Paso de G0 a G1 / comienzo de la

proliferación • Paso de G1 a S / iniciación de la

replicación • Paso de G2 a M / iniciación de la mitosis • Paso de metafase a anafase

• Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.

• Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: También llamados protooncogenes. Las proteínas que codifican activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina.

• Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo: También llamados genes supresores tumorales.

Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:

Protooncogenes • Son genes cuya presencia o activación a

oncogenes pueden estimular el desarrollo de cáncer. Cuando se activan exageradamente en las células normales provocan que ellas pierdan el control de la división y se mantenga una proliferación incontrolada.

Ciclinas • Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con

una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen según el momento del ciclo en el que actúan.

• Ciclinas G1: promueven el paso de G1 a S • Ciclinas G1/S • Ciclinas S: necesarias para iniciar la replicación del ADN • Ciclinas M: promueven la mitosis

Las ciclinas son proteínas de vida muy corta y se destruyen luego de separarse de las CDK.

Cinasas dependientes de Ciclinas

• Son enzimas que mediante la la fosforilacion de determinadas proteinas desencadenan los procesos especificos del ciclo celular

• Existen 5 CDK

• Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente. Fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares.

• Durante la fase G1 se produce incremento gradual de la cantidad de ciclinas G1 que se fijan a la CDK. Al final de la Ciclina E- CDK2 permite superar el punto de control G1 a las fase S Quinasa de Inicio

• Durante la fase G2 se incrementa la cantidad de ciclinas mitoticas y forman complejos con CDK. Tiene especial importancia el complejo Ciclina B-CDK2 permite superar el punto de control G2 y pasar a la mitosis Factor promotor de mitosis

• Los genes supresores de tumores regulan negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no continúe si se ha producido una alteración del proceso normal.

• Entre estos genes, también llamados 'de verificación', se encuentran los que codifican:

• productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo

• proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/desfosforilación (ej. quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)

•Genes supresores de tumores

• proteínas CKI inhibidoras del ciclo (ej. p53, p21, p16) • proteína Rb (retinoblastoma), cuya alteración génica

recesiva causa el cáncer de retina con ese nombre. • proteínas que inducen la salida del ciclo hacia un estado

celular diferenciado o hacia apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando de Fas)

• La verificación se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la replicación y segregación del genoma. Algunos componentes, además de detectar fallos, pueden poner en marcha la reparación.

• Puntos de control• Existen puntos de control en el ciclo que

aseguran la progresión sin fallos de éste:• Punto de control de ADN no replicado, en la

entrada de fase M. Actúa inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1.

• Punto de control de ensamblaje del huso, antes de la telofase. Se activa una proteína Mad2 que impide la degradación de la segurina, lo que impide la segregación de las cromátidas hermanas.

• Punto de control de la separación de cromosomas, al final de la mitosis. En el caso de que fuera incorrecto, se impediría la degradación de la ciclina B por APC.

• Punto de control del daño del ADN, en G1, S o G2. El daño celular activa a p53, proteína que favorece la reparación el ADN, detiene el ciclo promoviendo la transcripción de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis.

• Estas rutas de verificación presentan dos características:

• Son transitorias, desaparecen una vez resuelto el problema que las puso en marcha.

• Pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo.

Ciclo celular y cáncer • Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de

pasos, de los que una alteración mutagénica no reparada del ADN podría ser el primer paso. Las alteraciones resultantes hacen que las células inicien un proceso de proliferación descontrolada e invadan tejidos normales.

• El desarrollo de un tumor maligno requiere de muchas transformaciones genéticas. La alteración genética progresa, reduciendo cada vez más la capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del ciclo.

• Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de la transformación de los genes normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN y la adherencia entre células vecinas.

• Para que la célula se transforme en neoplásica se requieren, al menos, 2 mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.

CarcinógenosCarcinógenosDr. Ríos Ayala Martín ArmandoDr. Ríos Ayala Martín Armando

Un agente carcinógeno tanto físico, químico como biológico es aquél que puede actuar

sobre los tejidos vivos de tal forma que produce cáncer.

Hay 3 clases de agentes Carcinogenos:

Sustancias Químicas

Energía Radiante

Virus Oncogenos

Carcinogenos Quimicos

• Son de estructura muy diversa e incluyen productos naturales y sinteticos

• Algunos reaccionan de manera directa y no requieren transformacion quimica para inducir carcinogenisidad, pero la mayor parte solo se convierten en activos despues de una conversion metabolica. Estos agentes se conocen como procarcinogenicos y sus productos finales activos Carcinogenos Ultimos

• Todos los carcinogenos químicos son electrofilos bastante reactivos que reacciona con los átomos ricos en electrones del RNA, proteínas celulares y sobre todo Acido desoxiribonucleico

• La carcinogenisidad de algunos sustancias aumenta cuando se une con agentes que por si mismos tienen poca, si es que alguna actividad cancerosa. Estos Agentes incrementadores se denominan Promotores.

• Varios Carcinogenos quimicos pueden actuar en conjunto con otros tipos de influencias carcinogenicas para inducir neoplasias

Agentes que actúan Directamente

• No requieren conversión metabólica para ser carcinogenicos

• Son carcinogenicos Debiles• Farmacos Quimioterpeuticos Contra

cancer• Inducen una segunda forma de cancer,

generalmente Leucemia• Tto No neoplásico: AR, granulomatosis

de Wegner

• Agentes Alquilantes– Farmacos contra el cancer (ciclofosfamida,

clorambucil, nitrosoureas y otros)• Agentes Acilantes

– 1-acetil-imidazol– Cloruro de dimetilcarbamilo

Agentes que actúan indirectamente

• Requieren conversion metabolica antes de ser activos

• Mas potentes: Hidrocarburos Policiclicos• Benz(a)antraceno: produce cancer siempre en

cualquier sitio que se aplique• HP tmb producidos por sustancias organicas.

Benzo(a)pieron durante la combustion del tabaco en el humo del cigarrillo. Estos productos estan implicados en la etiologia del cancer pulmonar

• HP apartir de grasas animales asado de carne

• Epoxidos Son los principales productos activos de los HP forman aductos covalentes con las moleculas del interior de la celular, en particular DNA, pero tambien con RNA y proteinas

• Aminas Aromaticas y los colorantes azo• Naftilamina β ↑ 50 veces de cancer

vesical en trabajadores expuestos al colorante anilina

• Colorantes Azo Dan color a alimentos• Se convierten en Carcinogenos ultimos en

el Higado por P-450 C. Hepatocelular

• Nitrosaminas y Aminas Ca Gastrico• Aflaxotoxina Agente Natura producica

por Aspergillus, que crece en granos y semillas almacenados inapropiadamente

• Hay una fuerte Correlacion entre concentraciones de este contaminante de alimentos en la dieta e incidencia de ca Hepatocelular

• Hepatitis B

• Por ultimo se debe prestar atencion al Cloruro de Vinilo, Arsenico, Niquel, Cromo, insecticidas, fungicidas y bifenils policlorinados como carcinogenos potenciales en sitios de trabajo y en el Hogar

Mecanismo de Acción de CQ

• Blanco Genes• Ras• La carcinogenisidad de una sustancia

aumenta con la administraccion subsecuente de Promotores

• Para lograr el efecto carcinogeno por la exposicion repetida al promotor debe seguir la aplicación de sustancias quimicas mutagenas

• Los efectos de los promotores son Pleiotropicos

Carcinogenesis por Radiacion

• La radiacion cualquiera que sea su origen – Rayos UV, Rayos X, Radionuclidos es un carcinógeno conocido

• Muchos pioneros en el desarrollo de Rayos X sufrieron cáncer de piel

• Los mineros de elementos radiactivos sufren una incidencia mayor de cancer pulmonar

• Efecto Mutágeno de la Radiación Ionizante: Provoca rompimiento de cromosomas, traslocaciones y mutaciones puntuales

• El efecto oncogeno de los Rayos UV Cancer de piel: melanoma, carcinoma de celulas escamosas y carcinoma de celulas basales

• El mayor riesgo es para las personas de piel clara

• Efecto: forma dimeros de Pirimidina• En personas normales el DNA puede ser

reparado si se afex ca de piel• Xerodermia Pigmentario

Oncogenesis Viral

• virus de DNA y RNA son oncogenos• RNA: utilizan dos mecanismos:

– Virus de transformacion Aguda: contienen un oncogen viral trasnformante V onc

– Virus de transformación Lenta: no contiene V onc sino el DNA proviral siempre se encuentra insertado cerca de un protoncogen

Retrovirus Humanos

• Virus Tipo I de la leucemia humana de celulas AT asociado a la formación de linfoma/ leucemia de células T

• Modifica el gen Tax codifica factores de crecimiento para celulas T

Virus de DNA

• Papilomavirus Ca cervicouterino: simula la perdida de genes supresores de tumores– E6 - P53– E7 - Rb

• Virus de Epstein-bart Linfoma de Burkit:– Traslocacion Genetica Especifica

• Virus de Hepatitis B Ca Hepatocelular– Lesion Celular Cronica– Supresion P53