CICLO CELULAR:

El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Las etapas, son G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir «GAP 1» (Intervalo 1). El estado S representa la «síntesis», en el que ocurre la replicación del ADN. El estado G2 representa «GAP 2» (Intervalo 2). El estado M representa «la fase M», y agrupa a la mitosis o meiosis(reparto de material genético nuclear) y la citocinesis (división del citoplasma). Las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se encuentran en fase G0 se llaman células «quiescentes». Todas las células se originan únicamente de otra existente con anterioridad. El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.

FASES DEL CICLO CELULAR:

La célula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados: 

El estado de no división o interfase. La célula realiza sus funciones específicas y, si está destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN.

El estado de división, llamado fase M.Interfase

Es el período comprendido entre mitosis. Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando casi el 90% del ciclo, trascurre entre dos mitosis y comprende tres etapas: 

Fase G1 (del inglés Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes, como resultado de la expresión de los genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular. En cuanto a carga genética, en humanos (diploides) son 2n 2c.

Fase S (del inglés Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación o síntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duración de unas 10-12 horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una célula de mamífero típica.

Fase G2 (del inglés Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular en la que continúa la síntesis de proteínas y ARN. Al final de este período se observa al microscopio cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas. Termina cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la mitosis. La carga genética de humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado el material genético, teniendo ahora dos cromátidas cada uno.

Fase M (mitosis y citocinesis)

Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas -células comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mitótica. Si el ciclo completo durara 24 horas, la fase M duraría alrededor de media hora (30 minutos). 

REGULACION DEL CICLO CELULAR:

La regulación del ciclo celular, explicada en el año 2001 en organismos eucariotas, puede contemplarse desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos críticos, especialmente en la mitosis. De este modo, se plantean algunas preguntas: 

¿Cómo se replica el ADN una única vez? Una pregunta interesante es cómo se mantiene la euploidía celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(diclina) promueve la adición al complejo de reconocimiento del origen de replicación del ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan a Mcm, formando un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria de replicación genética. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la disociación de Cdc6 y su posterior proteólisis, así como la exportación al citosol de Mcm, con lo que el origen de replicación no puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un complejo prerreplicativo (las degradaciones proteolíticas siempren conllevan irreversibilidad, hasta que el ciclo gire). Durante G2 y M se mantiene la unicidad de la estructura de prerreplicación, hasta que, tras la mitosis, el nivel de actividad Cdk caiga y se permita la adición de Cdc6 y Mdm para el ciclo siguiente.

¿Cómo se entra en mitosis? La diclina, típica en la Cdk-M, existe en todo el ciclo celular. Sucede que la Cdk (diclina) está habitualmente inhibida por fosforilación mediante la proteína Wee, pero, a finales de G2, se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su 

actividad. Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25, lo que produce una retroalimentación positiva que permite la acumulación de Cdk-M.

¿Cómo se separan las cromátidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formación del huso acromático y superación del punto de restricción de unión a cinetocoros, las cromátidas han de eliminar su esqueleto de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M favorece la activación de APC, una ligasa de ubiquitina, por unión a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior degradación en el proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima separasa que debe escindir las cohesinas. ¿Cómo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece difícil detener la dinámica de mitosis y entrar encitocinesis: pues bien, esto ocurre porque la APC activada por la Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo de control es aún desconocido, ubiquitiniza a la diclina B, produciendo el cese absoluto de actividad Cdk-M.

¿Cómo se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk está muy disminuida porque: APC-Hct1 (Cdc20 sólo actúa en mitosis) elimina toda diclina B; se acumulan inhibidores de Cdk; la transcripción de ciclinas se ve disminuida. Para escapar de este reposo, se deben acumular ciclinas de G1. Esto se controla mediante factores de proliferación celular, señales externas. Los mecanismos moleculares de activación de transcripción de genes de las fases S y G2 necesarios para proseguir el ciclo son apasionantes: éstos genes están regulados por la proteína reguladora E2F, la cual se une a promotores de ciclinas G1/S y S. E2F está controlada por la proteína del retinoblastoma (Rb), la cual, en ausencia de factores tróficos, inhibe la actividad promotora de la transcripción de E2F. Cuando existen señales de proliferación, Cdk-G1 fosforila Rb, que pierde afinidad por E2F, se disocia de éste y permite que se expresen los genes de la fase S. Además, como E2F acelera la transcripción de su propio gen, las Cdk-S y G1/S fosforilan también a Rb y a Hct1 (activador de APC, que degradaría estas ciclinas), se produce una retroalimentación positiva

COMPONENTES REGULADORES:

El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene. Existen cuatro transiciones principales:

Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferación. Transición de G1 a S: iniciación de la replicación. Paso de G2 a M: iniciación de la mitosis. Avance de metafase a anafase.

Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos: 

1. Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.

2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: también llamados protooncogenes. Las proteínas que codifican activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de diclina. Pueden ser: Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis proteica;

Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del tratamiento con factores de crecimiento, su inducción parece estar causada por las proteínas producidas por los genes de respuesta temprana.

3. Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo:También llamados genes supresores tumorales.

Las ciclinas y las quinasas dependientes de diclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente. Fosforilanserinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares.

Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden estimular el desarrollo de cáncer. cuando se activan exageradamente en las células normales provocan que ellas pierdan el control de la división y se mantengan proliferando sin control.

Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen según el momento del ciclo en el que actúan. Las ciclinas son proteínas de vida muy corta: tras disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez.

Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en inglés) son moléculas de mediano peso molecular que presentan una estructura proteica característica, consistente en dos lóbulos entre los cuales está el centro catalítico, donde se inserta el ATP (que será el donador de grupos fosfato. En el canal de la entrada al centro catalítico existe una treoninaque debe estar fosforilada para que la quinasa actúe. No obstante, en el propio centro hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una región de unión a la diclina llamada PSTAIRE. Existe una tercera región en las CDK, alejada del centro catalítico, a la que se une la proteína CKS, que regula la actividad kinasa de la CDK.

PUNTOS DE CONTROL

Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de éste, evaluando el correcto avance de procesos críticos en el ciclo, como son la replicación 

del ADN o la segregación de cromosomas. Estas rutas de verificación presentan dos características, y es que son transitorias (desaparecen una vez resuelto el problema que las puso en marcha) y que pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo. Dichos puntos de control son: 

Punto de control de ADN no replicado, ubicado al final de G1 antes de iniciar la fase S. Actúa inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1.

Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes de la anafase. Se activa una proteína Mad2 que impide la degradación de la segurina, lo que impide la segregación de las cromátidas hermanas hasta que todas se hayan unido al huso. Es pues el punto de control de la separación de cromosomas, al final de la mitosis. En caso de que fuera incorrecto, se impediría la degradación de la diclina B por parte de APC.

Punto de control del daño del ADN, en G1, S o G2. El daño celular activa a p53, proteína que favorece la reparación del ADN, detiene el ciclo promoviendo la transcripción de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis. 

Alteraciones del ciclo celular y cáncer:

 El cáncer es una proliferación celular descontrolada causada por factores físicos, químicos, gen éticos ´o biológicos. Existen decenas de formas en que se presenta la enfermedad pero su fisiopatología básica comprende aberraciones en cualquier punto de la maquinaria molecular que gobierna el CC y que por tanto causan las desregulaciones de este).

 Resulta entonces poco menos que imposible nombrar aquí todos los tipos de alteraciones que existen en cada forma de cáncer conocida pero ejemplificaremos algunos casos. Ciclina D se ha visto incrementada en múltiples tipos de cáncer, como el de estómago o el de esófago, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta cuando existe un decremento de zinc, pues se ha demostrado que la deficiencia nutricional es un factor de riesgo importante para desarrollar estos tipos de cánceres gastroesofágicos. La sola sobreexpresión de diclina D ha mostrado ser insuficiente para dar una respuesta carcinogénica en modelos animales tratados con agentes cancerígenos como la Nnitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E, por su parte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelulares y su nivel de sobreexpresión se relaciona con la agresividad de la enfermedad (Golias et al, 2004). Ciclina B se incrementa en casos positivos a los virus del papiloma humano (HPVs, human papillomaviruses) 16 o 18, los cuales son la principal causa de cáncer de cervix en mujeres. Además estos HPVs de alto riesgo codifican en su genoma oncoproteınas que 

también juegan un rol en la carcinogénesis, como es el caso de la oncoproteına E7, que al igual que el complejo diclina D/CDK puede bloquear la función de Rb y así promover el CC (Kim y Chao, 2005) o la oncoprote´ına E6 que bloquea las funciones de p53 al unirse a este factor de transcripción). Las células que sobreexpresan c-myc son resistentes a los efectos de arresto del crecimiento promovidos por el TGFß que induce la expresión de p15, p21 El ciclo celular... Marco Antonio Quezada Ramírez. 11 y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Esta situación también se encuentra en aproximadamente 80 % de los tumores cervicales.

 El gen p53 se encuentra mutado en la mitad de los cánceres humanos conocidos (de hígado, piel, pulmón, etc.). Las leucemias mieloides son parte del otro cincuenta por ciento donde no hay mutaciones en este gen (Rían et al, 2001). 

La pérdida de la función de p53 deja a las células sin un mecanismo para inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tanto, frente a un daño al DNA que active un oncogén no podrían detener su ciclo proliferativo y corregir el daño o morir por apoptosis. Cuando solo un alelo de p53 se encuentra mutado (proveniente del padre o la madre) su portador es susceptible a desarrollar algún tipo de cáncer (de mama, osteosarcoma, etc.), esta condición se conoce como síndrome de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor dependerá del tejido en el que se produzca la segunda mutación que anule al alelo funcional. Las mutaciones del gen p53 se reflejan en una proteína que no se degrada rápidamente y además inactiva a la proteína p53 silvestre al formar complejos multimericos con ella (Agrillo, 1995). 

Pero un caso de particular interés lo constituye el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (un tumor de origen endotelial frecuente en pacientes inmunosuprimidos, como los pacientes con SIDA). Dicho virus (KSHV, Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus) codifica en su genoma a una oncoprote´ına con función de diclina que activa preferentemente a las CDKs 4 ´o 6 pero les confiere acción sobre una variedad de proteínas mucho más amplia (no solo Rb), actuando sobre blancos de diclina E/CDK2 (cdc6, p27) y de diclina A/CDK2 (cdc6), de este modo una sola oncoprote´ına causa desregulaciones en múltiples puntos del ciclo a la vez. Además es una diclina vírica que no está sujeta al bloqueo por CKIs y tampoco puede ser degradada por el proteosoma