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Desarrollo de un meta-modelo de predicción

para el diagnóstico de infección cervical por

Chlamydia trachomatis en mujeres de

Colombia

Juan Manuel Reyes S.

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina

Instituto de Investigaciones Clínicas

Bogotá, Colombia

2014

Desarrollo de un meta-modelo de predicción

para el diagnóstico de infección cervical por

Chlamydia trachomatis en mujeres de

Colombia

Juan Manuel Reyes S.

Código: 599262

Trabajo de grado para optar por el título de Magister en Epidemiología Clínica

Director:

Dr. Hernando Gaitán Duarte

Codirector:

Dr. Alfonso Iorio

Línea de Investigación:

Modelos de predicción diagnóstica

Grupo de Investigación:

Grupo de evaluación de Tecnologías y políticas en salud

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina

Instituto de Investigaciones Clínicas

Bogotá, Colombia

2014

Resumen y Abstract V

Resumen

Introducción: La cervicitis por clamidia tiene alta prevalencia, es de difícil diagnóstico (30-

75% de los casos son asintomáticos) y pueden tener serias secuelas clínicas. En

condiciones de escasos recursos, el diagnóstico y tratamiento principalmente son

realizadas bajo el manejo sindrómico propuesto por la OMS, el cual ha mostrado

desempeño subóptimo. Se desarrolló y validó un meta-modelo basado sobre una

revisión sistemática de modelos predictivos publicados,

Metodología: Se condujo una revisión sistemática de reglas de predicción clínica para el

diagnóstico de infección de cervicitis por Chlamydia trachomatis, buscando en las bases

de datos Medline, EMBASE y Bireme. La revisión, selección, extracción de datos y

evaluación de la calidad fueron realizadas independientemente por dos investigadores,

usando formas estandarizadas y nuevas herramientas específicas para riesgo de sesgo

en modelos predictivos. Las características y las medidas de desempeño de los modelos

incluidos fueron comparadas y resumidas. Adicionalmente, fueron agregados usando dos

métodos disponibles (modelo promediado y regresión de Stacked) y una muestra externa

de 1381 mujeres de Colombia con una prevalencia del 9.7% de casos diagnosticados

con PCR. La máxima verosimilitud penalizada fue usada para corregir el

sobreajustamiento de los coeficientes del meta-modelo obtenidos por la regresión de

Stacked y bootstrapping fue usada para realizar la validación interna.

Resultados: De 3665 registros identificados, 25 artículos fueron incluidos en la revisión

sistemática, en donde se reportaron 31 reglas de predicción diagnóstica. Se encontró

que los principales riesgos de sesgos están relacionados con selección de los

participantes, tamaño de la muestra y análisis de los datos. Siete modelos fueron

agregados. El método de la regresión de Stacked generó un meta-modelo con mejores

características sobre los modelos existentes: Área bajo la curva 0.79, puntaje de Brier

0.077 y R2 0.20. La validación interna mostró escaso sobreajustamiento. La comparación

de las razones de verosimilitud positiva y negativa fueron mostraron que el meta-modelo

tubo mejor desempeño que el actual algoritmo de la OMS.

Conclusiones: La regresión de Stacked permitió agregar modelos de predicción, a través

datos de pacientes externos individuales. El meta-modelo desarrollado demostró mejores

características operativas que el algoritmo de la OMS, sin embargo es necesario realizar

estudios de impacto para evaluar su utilidad clínica.

Palabras clave: Cervicitis, Chlamydia trachomatis, Modelos de predicción, reglas de

predicción clínicas, agregación de modelos, CPR.

VI Desarrollo de un meta-modelo de predicción para el diagnóstico de infección cervical

por Chlamydia trachomatis en mujeres de Colombia

Abstract

Introduction: Cervicitis by chlamydia has high prevalence, is difficult to diagnose (30-75%

asymptomatic cases) and might have serious clinical sequelae. In resource scarce

settings, diagnosis and treatment are based on the WHO’s proposed syndromic

approach, which has largely suboptimal performance. We developed and validated a

meta-model based on a systematic review of published prediction models.

Method: We conducted a systematic review on clinical prediction rules (CPRs) for

the diagnosis of cervicitis infection by Chlamydia trachomatis, searching Medline,

EMBASE and Bireme databases. Screening, data extraction and quality

assessment were performed independently by two researchers, using

standardized forms and a new specific risk of bias tool. The performance

characteristics of the included models were summarized, and the models were

aggregated using two available methods (model averaging and stacked

regression method). and an external sample of 1381 women from Colombia (10%

positive cases at PCR). Penalized maximum likelihood was used to correct for

overfitting the coefficients of the meta-model obtained by the stacked regression,

and bootstrapping was used for further internal validation.

Results: Of 3665 records identified, 25 articles reporting on 31 different CPRs

were included in the systematic review. The principle risk of bias was related to

selection of participants, sample size and data analysis. Seven models were

aggregated. The stacked regression method generated a meta-model with

improved characteristics over each of the existing models: c-statistic 0.79, Brier

score 0.077 and R2 0.20. Internal validation showed lack of overfitting.

Comparison of likelihood ratios for positive and negative tests showed that the

meta-model had better operational characteristics than the currently used WHO

score.

Conclusions: Stacked regression allows aggregation of prediction models,

provided that suitable external individual patient data are available. The meta-

model demonstrated better performance characteristics that the WHO algorithm,

however, a prospective implementation study is needed in order to assess of

clinical use.

Keywords: Cervicitis, Chlamydia trachomatis, prediction models, clinical prediction rules,

CPR models aggregation

Contenido VII

Contenido

Pág.

Resumen .......................................................................................................................... V

Lista de figuras ............................................................................................................... IX

Lista de tablas ................................................................................................................. X

Introducción .................................................................................................................... 1

1. Descripción del problema ........................................................................................ 3

2. Justificación ............................................................................................................. 7

3. Objetivos ................................................................................................................... 9 3.1 Objetivo general ...................................................................................................... 9 3.2 Objetivos específicos .............................................................................................. 9

4. Marco teórico .......................................................................................................... 11 4.1 Chlamydia trachomatis .......................................................................................... 11 4.2 Ciclo de Vida de la Chlamydia Trachomatis .......................................................... 11 4.3 Cervicitis ............................................................................................................... 11 4.4 Carga de la Enfermedad ....................................................................................... 12 4.5 Pruebas Diagnósticas de Infección Chlamydia trachomatis .................................. 13 4.6 Factores de Riesgo ............................................................................................... 14 4.7 Factores Predictivos ............................................................................................ 16 4.8 Modelos de predicción .......................................................................................... 18 4.9 Modelos de regresión logística .............................................................................. 18 4.10 Etapas del desarrollo de un modelo de predicción .............................................. 20 4.11 Construcción del modelo de predicción para diagnóstico .................................... 20

4.11.1 Tipos de estudio ............................................................................................ 20 4.11.2 Tamaño de la muestra ................................................................................... 21 4.11.3 Técnicas de selección de variables predictores ............................................. 21 4.11.4 Método por pasos o stepwise ........................................................................ 22 4.11.5 Manejo de valores perdidos ........................................................................... 23

4.12 Validación ........................................................................................................... 24 4.13 Tipos de medidas en el desempeño de modelos de predicción .......................... 26

4.13.1 Medidas de desempeño general .................................................................... 26 4.13.2 Calibración del modelo de predicción ............................................................ 27 4.13.3 Discriminación ............................................................................................... 28

4.14 Actualización ....................................................................................................... 28 4.15 Meta análisis de modelos de predicción .............................................................. 29

VIII Desarrollo de un meta-modelo de predicción para el diagnóstico de infección

cervical por Chlamydia trachomatis en mujeres de Colombia

4.15.1 Método de modelo promediado ......................................................................30 4.15.2 Método de la regresión “stacked” ...................................................................31

5. Metodología .............................................................................................................33 5.1 Revisión sistemática de modelos de predicción clínica para el diagnóstico o tamizaje de cervicitis por Chlamydia trachomatis. ....................................................... 33

5.1.1 Definición de la pregunta ..................................................................................33 5.1.2 Búsqueda de métodos para la identificación de estudios .................................34 5.1.3 Recolección de los datos .................................................................................34 5.1.4 Evaluación de la metodología de la calidad......................................................34 5.1.5 Evaluación del desempeño de los modelos de predicción ................................35 5.1.6 Criterio de selección de los modelos de predicción ..........................................35

5.2 Agregación de modelos de predicción para el diagnóstico de cervicitis por Chlamydia trachomatis ................................................................................................ 35

5.2.1 Método del modelo promediado .......................................................................35 5.2.2 Método de regresión “stacked” .........................................................................38

5.3 Descripción de la muestra de validación ................................................................ 39

6. Resultados ..............................................................................................................41 6.1 Revisión sistemática de modelos predictivos para el diagnósticos o tamizaje de cervicitis por Chlamydia trachomatis. .......................................................................... 41

6.1.1 Característica de los estudios ..........................................................................42 6.1.2 Riesgo de sesgo en los estudios incluidos .......................................................48 6.1.3 Desempeño de los modelos .............................................................................51 6.1.4 Selección de modelos para la agregación ........................................................52 6.1.5 Descripción de los modelos incluidos ...............................................................53 6.1.6 Descripción de las variables de los modelos incluidos .....................................55

6.2 Agregación de modelos de predicción para el diagnóstico de cervicitis por Chlamydia trachomatis ................................................................................................ 58

6.2.1 Descripción de la muestra externa de validación .............................................58 6.2.2 Validación y actualización de los modelos seleccionados ................................59 6.2.3 Método de modelo promediado ........................................................................73 6.2.4 Método de regresión “stacked” .........................................................................74 6.2.5 Análisis de sensibilidad ....................................................................................79

7. Discusión .................................................................................................................81

8. Conclusión ..............................................................................................................88

Bibliografía .....................................................................................................................89

Contenido IX

Lista de figuras

Pág.

Figura 1 Diagrama de flujo prisma de la selección de estudios. ..................................... 42

Figura 2 Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos. (El significado

de los colores son: Verde: bajo riesgo de sesgo; amarillo: no es claro; rojo: alto riesgo de

sesgo) ............................................................................................................................ 50

Figura 3 Comparación entre las gráficas de calibración de los modelos antes y después

de la calibración. ............................................................................................................ 66

Figura 4 Meta-modelo sugerido por el método de la regresión stacked expresado en

ecuación ......................................................................................................................... 75

Figura 5 Curva de calibración de bootstrap para el meta-modelo sugerido por el método

de regresión stacked. 1000 replicaciones fueron usadas .............................................. 76

Figura 6 Curva ROC para el meta-modelo del método de regresión de Stacked. .......... 77

Contenido X

Lista de tablas

Pág.

Tabla 1 Ejemplos de factores de riesgo asociados a cervicitis por Chlamydia trachomatis

de acuerdo a estudios encontrados. ............................................................................... 15

Tabla 2 Ejemplos de estudios que determinan factores predictores de infección por

Chlamydia trachomatis .................................................................................................... 17

Tabla 3 Métodos de actualización de modelos de predicción con desenlace binario(6). . 29

Tabla 4 Localización y descripción de la población en los estudios incluidos de la revisión

sistemática. ..................................................................................................................... 43

Tabla 5 Objetivos de los estudios incluidos y tipo de predicción clínica. ......................... 44

Tabla 6 Reporte de manejo de predictores en los estudios incluidos en la revisión

sistemática ...................................................................................................................... 45

Tabla 7 Tamaño de la muestra de los estudios incluidos en la revisión sistemática ....... 46

Tabla 8 Criterio y método de selección de variables de los artículos incluidos en la

revisión sistemática. ........................................................................................................ 46

Tabla 9 Descripción de la validación de los reglas de predicción en los estudios incluidos

en la revisión sistemática. ............................................................................................... 47

Tabla 10 Variables de predicción frecuentes en las reglas de predicción incluidas. ........ 48

Tabla 11 Desempeño de las reglas de predicción clínica en estudios incluidos en la

revisión sistemática ......................................................................................................... 51

Tabla 12 Características de los modelos incluidos en los procesos de agregación. ....... 53

Tabla 13 Descripción de las variables de cada modelo seleccionado para el proceso de

agregación ...................................................................................................................... 56

Tabla 14 Características de la muestra externa en las características demográficas,

comportamiento sexual y síntomas. ................................................................................ 58

Tabla 15 Cambio de valores de coeficientes durante validación y actualización de los

modelos incluidos. .......................................................................................................... 60

Tabla 16 Habilidad discriminativa y medidas de desempeño durante validación y

actualización de modelos seleccionados......................................................................... 63

Tabla 17 Resultados de pesos para cada modelo por el método de modelo promediado.

....................................................................................................................................... 73

Tabla 18 Variables y coeficientes para el meta-modelo por el método ponderado. ......... 73

Tabla 19 Meta-modelo sugerido por la regresión stacked. .............................................. 74

Tabla 20 Validación interna del Meta-modelo para el método de bootstrapping con 1000

replicaciones. .................................................................................................................. 75

Contenido XI

Tabla 21 Características operativas del meta-modelo, el manejo sindrómico y prueba

rápida para la predicción de infección cervical por Chlamydia trachomatis con diferentes

puntos de corte. .............................................................................................................. 78

Tabla 22 Meta-modelo desarrollado por la regresión stacked con la muestra de validación

sin mujeres trabajadoras sexuales. ................................................................................ 79

Introducción

Las infecciones de transmisión sexual (ITS) son infecciones producidas por bacterias,

virus o parásitos en el cual, la transmisión es principalmente por contacto sexual como el

sexo vaginal, anal y oral (1). Estas son las mayores causas de enfermedades agudas,

infertilidad, incapacidad prolongada y muerte con consecuencias en mujeres, hombres y

niños(2). De acuerdo a la organización mundial de la salud (OMS), se estima que 1

millón de personas en el mundo adquiere una infección de transmisión sexual y que

anualmente 500 millones de personas se infectan con alguno de los agentes de

Chlamydia, gonorrhoea, sifilis y tricomoniasis (1).

Las ITSs producidas por Chlamydia trachomatis son una de las infecciones más

destacadas y complejas de controlar debido a las características que presenta.

Principalmente, entre el 70- 75% de las infecciones por clamidia son asintomáticas (3).

Por lo tanto, gran parte de las pacientes no recurren a atención médica, trayendo como

consecuencia la continua transmisión de la enfermedad, complicaciones de la infección

como enfermedad pélvica inflamatoria, embarazo ectópico y secuelas tales como

infertilidad y dolor crónico, (3). De acuerdo al boletín del 2008 de la OMS, las infecciones

causada por clamidia estuvieron dentro de los tres ITS con más nuevos casos

reportados, según este boletín solamente para clamidia se estimó 105.7 millones de

casos(2).

Existen varias pruebas diagnósticas para la determinación de infección por clamidia. En

países emergentes y en vía de desarrollado, se utiliza principalmente el diagnóstico

sindrómico establecido por la OMS, el cual se basa bajo el hallazgo de factores de

riesgo, signos y síntomas de los pacientes (4). Sin embargo, el diagnóstico sindrómico ha

presentado bajas características operativas como han mostrado diferentes estudios

principalmente por la historia natural de la enfermedad (3,5).

En países desarrollados principalmente pero también emergentes se utilizan las pruebas

rápidas que se basan principalmente en pruebas inmunoenzimáticas. Adicionalmente

existen otra clase de pruebas relacionadas con inmunofluorescencia (6).

Actualmente, el patrón de oro en esta infección es la amplificación de ácidos nucleicos

como el LCR y el PCR. A pesar de que se cuenta con una alta variedad de pruebas

diagnósticas, hay factores como el costo, la accesibilidad y las características operativas

de las mismas que no han permitido disponer de adecuadas pruebas para la población

en general, en especial en países en vía de desarrollo (6).

2 Introducción

Gracias a los avances que se han realizado en análisis multivariable, se han planteado

diferentes modelos de predicción con el objetivo de mejorar el desempeño del manejo

sindrómico. Los modelos de predicción presentan la ventaja de establecer probabilidad

que una persona este enferma siendo de bajo costo, accesible y rápido.

Los modelos de predicción parten de la agrupación de las variables que presentan los

pacientes con la enfermedad diferenciándose de aquellos sin ella (7). Se han

desarrollado varios modelos para el diagnóstico de cervicitis por clamidia con regular

desempeño. Éstos han tenido diferentes variables de las cuales se destacan friabilidad

cervical, mucopus, flujo vaginal, edad, más de 1 compañero sexual entre los últimos 12

meses, nuevo compañero sexual en los últimos meses, compañero sexual sintomático

entre otros (8). Adicionalmente, las poblaciones han sido específicas por sus

características geográficas o demográficas que limitan su generalización en otras

poblaciones.

El presente trabajo tiene por objetivo desarrollar un nuevo modelo de predicción para el

diagnóstico de cervicitis producido por Chlamydia trachomatis en mujeres Colombianas a

partir de previos modelos de predicción desarrollados. Para cumplir este objetivo se

partió de una revisión sistemática de modelos de predicción publicados, los cuales fueron

evaluados en cuanto a su desarrollo y desempeño. Posteriormente, los modelos

seleccionados fueron validados externamente para evaluar su comportamiento en la

población colombiana y meta-analizados a través de dos métodos desarrollados

recientemente.

1. Descripción del problema

Las infecciones del tracto genital como su mismo nombre lo indica, son infecciones del

aparato reproductor que se puede dividir en tres tipos: infección endógena que es producida

por un crecimiento excesivo de microorganismos que se encuentran normalmente en la

vagina; infección iatrogénica cuando se produce una infección a través de un procedimiento

médico y finalmente las infecciones de transmisión sexual que son causados por virus,

bacterias o parásitos que son transmitidos a través de la actividad sexual con una pareja

infectada (9). Estas infecciones son de alta prevalencia tal como lo muestra el reporta de la

OMS, en donde se estimó un total de nuevos casos para el 2008 de 498,9 millones de casos

curables de Treponema pallidum (sífilis), e infecciones por Neisseria gonorrhoeae,

Chlamydia trachomatis y Trichomonas vaginalis, entre hombres y mujeres de edades

comprendidas entre los 15 y los 49 años. La mayor proporción de casos se presentó en

América y el oeste pacifico (2).

Centrándose en Chlamydia trachomatis, se encuentra que es uno de los agentes infecciosos

más frecuentes dentro del grupo de las infecciones de transmisión sexual. De acuerdo a la

OMS para el año 1999 se estimó 13,5 millones de nuevos casos de infecciones por

Chlamydia trachomatis en el continente americano (3). Para el 2008, la OMS reportó 26,4

millones de nuevos casos en esta misma región. Siendo la segunda infección con más alta

incidencia después de T. vaginalis, comportamiento que se ha mantenido a lo largo de éste

periodo(2).

En la Unión Europea en el 2011 se reportó una prevalencia para la infección clamidial de 175

por 100.000 habitantes (10). En Estados Unidos, el CDC estimó una prevalencia de 456.7

casos por 100000 habitantes (11). Para el contexto Colombiano no se conoce una

prevalencia de la enfermedad a nivel nacional debido a que no se disponen estudios que

abarquen este alcance de acuerdo a la búsqueda realizada en páginas como Embase,

Medline y Lilacs. Sin embargo, se han publicado algunos estudios realizados a nivel de la

ciudad capital. De acuerdo al más reciente de éstos estudios realizado en el 2010 se estimó

una prevalencia de 9,7%(12).

Por otro parte, la cervicitis por Chlamydia trachomatis es una infección de gran importancia

por las complicaciones y secuelas que puede traer a largo término. En primer lugar, aumenta

el riesgo a desarrollar la enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) y sus secuelas como la

infertilidad tubular, el embarazo ectópico y el dolor pélvico crónico (13). La relación entre la

enfermedad pélvica inflamatoria y la infección por Chlamydia trachomatis no ha sido

consistente entre los estudios, sin embargo, se han encontrado estudios clínicos que

4 Desarrollo de un meta-modelo de predicción para el diagnóstico de infección


demuestran reducción en el desarrollo de EPI cuando se realiza tamizaje para infecciones

por Chlamydia en forma preventiva (14). Adicionalmente, en mujeres embarazadas y con

infecciones por esta bacteria se incrementa el riesgo de ruptura prematura de membranas, y

de tener infantes de bajo peso(15,16). Los niños nacidos de madres con infecciones por

Chlamydia trachomatis sin tratar, presentan alto riesgo de desarrollar conjuntivis neonatal y/o

neumonía(17,18). Por otro lado, en las mujeres con infecciones por Chlamydia trachomatis

son asociadas con un incremento en el riesgo de adquirir infecciones de Virus de

Inmunodeficiencia humana (VIH) (19). Debido a las series consecuencias en cuanto a

complicaciones y secuelas que genera esta infección es determinante el diagnóstico

oportuno.

Sin embargo, el proceso diagnóstico de esta infección es complejo debido a la presentación

clínica de cervicitis, en donde el 70-75% de las pacientes son asintomáticas, (3) y la falta del

cierre del proceso diagnóstico – tratamiento por el no retorno de las pacientes por los

resultados de exámenes diagnósticos y tratamiento (20–22). A pesar que se cuenta con

diversas pruebas diagnósticas como el diagnóstico sindrómico, el cultivo y los métodos de

caracterización de Chlamydia trachomatis diferentes al cultivo (6), la OMS ha optado por el

diagnóstico sindrómico en busca de ofrecer una prueba diagnóstica asequible en el punto de

atención, de bajo costo, e inicio de tratamiento temprano en sitios de atención donde es

limitado el acceso a las pruebas diagnósticas con adecuado desempeño (21).

Se han hecho algunos estudios que miden el impacto del diagnóstico sindrómico en la

reducción de la prevalencia de ITS mostrando buenos resultados. El estudio de Kamali (23)

se observó disminución de la incidencia de N. gonorrea RR 0.28 (0.11-0.70) y sífilis con RR

0.58 (0.35 – 0.96) al comparar la efectividad del diagnóstico sindrómico con otras estrategias

comunitarias.

Desafortunadamente, las características operativas del diagnóstico sindrómico para el

síndrome de cervicitis han sido pobres cuando se utiliza en otras poblaciones como es el

caso de Colombia en donde la sensibilidad fue de 13.7% (IC 95% 8.57% – 20.4%) y

especificidad de 91% (IC 95% 89.3%-92.5%) (5). Otros estudios han mostrado que la

sensibilidad, la especificidad, y la razón de verosimilitud positiva (LR(+)) y negativa (LR (-))

del diagnóstico sindrómico pueden variar entre 30-80%, 40-80%, 1,5 – 4 y 0,87 – 0,25

respectivamente (20,24,25) . Por lo tanto, el comportamiento de estas características

operativas pueden variar dependiendo del grupo de población estudiada. Esto puede

observarse en el estudio realizado en Oeste de África, en donde la prevalencia de infección

por Chlamydia trachomatis fue de 3,2 % presentando una sensibilidad y valor predictivo

positivo del 60% y 5% (26) pero en otra población de África con una prevalencia de 24,5% se

obtuvo un sensibilidad del 48,3% y valor predictivo positivo de 38,3% (20).

Ante este escenario, se ha intentado mejorar la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico

sindrómico involucrando en el algoritmo variables correspondientes a características

demográficas (edad, raza, estado civil, etc), signos y síntomas (características del flujo

Descripción del problema 5

vaginal) y comportamientos sexuales de riesgo (número de compañeros sexuales en los

últimos 12 meses, nuevos compañeros sexuales, entre otros) (20,27,28).

Por esta razón, a través de herramientas estadísticas, se han desarrollado modelos de

predicción en la cual se combinan factores predictivos con el objetivo de clasificar mejor los

pacientes (7). Focalizándose en cervicitis, varios modelos de predicción han presentado

mejores características operativas en comparación al diagnóstico sindrómico (29–31) como

por ejemplo el modelo de Rugpao en donde la sensibilidad y especificidad fue 72.8% y

59.8% respectivamente (28). Sin embargo, es necesario tener cuidado al momento de

analizar e implementar un modelo predicción debido a que hay varios factores que pueden

generar sesgos en los resultados como son el tamaño de la muestra, método de selección

de las variables, medición de los factores de predicción y el desenlace, entre otros (32).

Para mejorar el desempeño de los modelos de predicción, se han desarrollado varias

técnicas estadísticas y criterios metodológicos(32). Entre las técnicas más destacables se

encuentran las técnicas avanzadas de validación, revisión y actualización que buscan

mejorar el ajuste de un modelo previamente desarrollado a una muestra externa (33). Éstas

ofrecen muchas ventajas, pero por su reciente desarrollo no han sido aplicadas a los

modelos de predicción diagnóstica de cervicitis.

Adicionalmente, teniendo en cuenta las limitaciones en tamaño de la muestra y los diversos

factores de predicción que se requieren para desarrollar un modelo de predicción

diagnóstica, una nueva técnica de meta-análisis de modelos de predicción fue desarrollada

buscando crear un modelo con mejores posibilidades de generalización y mejores

características operativas a partir de modelos ya publicados (34).

De otra parte, tanto en Latinoamérica como en Colombia no se encuentran estudios que

involucren el desarrollo de reglas de predicción clínica para el diagnóstico de infección por

Chlamydia trachomatis. Generalmente, estos estudios que se refieren a esta infección se

encuentran más relacionados hacia determinación de factores de riesgo pero en poblaciones

de alto riesgo.

Por lo tanto, podemos evidenciar varios problemas en la relevancia y diagnóstico oportuno

de la cervicitis por Chlamydia trachomatis, las pobres características operativas del

diagnóstico sindrómico, la deficiencia de los modelos predictivos desarrollados para la

población colombiana, la falta de aplicación de técnicas avanzadas en desarrollo y la

validación de modelos predicción diagnóstica de esta infección y la falta de reglas de

predicción diagnóstica en la población colombiana. Este trabajo se enfocará en el

mejoramiento del diagnóstico de cervicitis por Chlamydia trachomatis a través de un meta-

modelo de predicción diagnóstica en mujeres con cervicitis de Colombia a partir de modelos

de predicción desarrollados en otras poblaciones.

2. Justificación

Como ya se ha planteado, existen varios problemas en el diagnóstico de la infección cervical

por Chlamydia trachomatis, en los cuales al no tener un diagnóstico temprano pueden

producirse importantes consecuencias para las pacientes debido a las complicaciones y

secuelas de la enfermedad. Igualmente, se observa aumento en la incidencia de la

enfermedad por el continuo ciclo de transmisión de la infección en la población. De aquí radica

la importancia de esta investigación en donde se busca mejorar el diagnóstico de la infección

de la cérvix producida por Chlamydia trachomatis a través de modelos de predicción.

El impacto de desarrollar un modelo de predicción con características operativas adecuadas y

con buen desempeño en la población colombiana para el diagnóstico de cervicitis sería alto

desde muchas perspectivas. Desde el punto de vista de epidemiológico, disminuiría la carga

de la enfermedad dado que se cortaría el ciclo de transmisión y habría detección temprana

produciendo disminución de pacientes con secuelas y reinfecciones. Adicionalmente, el ahorro

en costos en salud por disminución de la atención médica y todos los recursos que este

conlleva. Y desde el punto de vista clínico, sería una herramienta importante para el ginecólogo

o médico general que le daría mayor certeza al diagnóstico e implementación del tratamiento

médico.

Por otra parte, en varios estudios se ha evidenciado que el comportamiento de los factores de

riesgo y factores predictores pueden ser diferentes en cada grupo social, ya sea por la raza, la

prevalencia de la enfermedad, los comportamientos sexuales, los estilos de vida, el nivel socio-

económico, entre otros. Partiendo de este hecho, se necesita trabajar con las características

propias de la sociedad colombiana para crear un modelo que permita incrementar la

probabilidad diagnóstica de infección por Chlamydia trachomatis propias de la población.

Adicionalmente, este trabajo permite la generación y ampliación del conocimiento sobre

modelos de predicción puesto que se estaría trabajando más allá del desarrollo como la

validación externa, la actualización y la agregación de modelos que son tópicos que se han

profundizado ampliamente. Así mismo, esté trabajo sería uno de los pocos realizados en este

campo a nivel nacional.

La agregación de modelos de predicción principalmente han sido aplicados en campos

relacionados con desordenes sanguíneos en donde la patología y los factores predictivos han

mostrado mayor correlación en comparación con la cervicitis. Este estudio demostraría el uso

de un nuevo método de agregación de modelos de predicción.

3. Objetivos

3.1 Objetivo general

Desarrollar un modelo predictivo para el diagnóstico de infección cervical por Chlamydia

trachomatis basado en previos reportes de modelos de predicción y las características

de las mujeres de Bogotá.

3.2 Objetivos específicos

1. Evaluar los modelos predictivos para el diagnóstico de infección cervical por

Chlamydia trachomatis reportados en la literatura.

2. Validar los modelos predictivos seleccionados en la literatura en la población de

mujeres de Bogotá.

3. Actualizar los modelos de predictivos para el diagnóstico de infección cervical por

Chlamydia trachomatis a la población de mujeres de Bogotá.

4. Meta-analizar los modelos encontrados en la literatura para el diagnóstico de infección

cervical por Chlamydia trachomatis.

4. Marco teórico

4.1 Chlamydia trachomatis La especie Chlamydial es una bacteria aerobio obligados y patógenos intracelular debido

a su incapacidad de producir ATP utilizando células huésped como fuentes de

producción de energía (35).

Existen varios serotipos de Chlamydia trachomatis de acuerdo a las proteínas de

membrana. Se han detectado 15 serotipos: A, B, Ba, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L1, L2 y L3.

Los serotipos D a la K son los responsables de infecciones oftálmicas, genitales y

rectales llevando a conjuntivitis, cervicitis y proctitis.

4.2 Ciclo de Vida de la Chlamydia Trachomatis El ciclo de la vida de la Chlamydia consiste en dos distintas fases. En la fase infecciosa

se encuentra como cuerpos elementales, el cual busca unirse a la pared celular de las

células para inducir su fagocitosis. Las células que ataca principalmente son epiteliales

columnares o cúbicas las cuales se encuentran en la conjuntiva, uretra, endocervix y

mucosa del endometrio y trompas de falopio. En su fase de replicación, forma el estado

de cuerpo reticular en donde es activo metabólicamente y forma nuevos cuerpos

elementales que posteriormente son liberados. El ciclo de infección tiene un tiempo

aproximado de 48-72 horas (36). El proceso de incubación es de 7-21 días(35).

4.3 Cervicitis La cervicitis es una inflamación de los tejidos que recubren el cuello uterino que puede

ser de origen infeccioso o no infeccioso. En la cervicitis de origen infeccioso puede ser

causado por Chlamydia trachomatis, Neisseria Gonorrhoeae, virus herpes simple o

combinaciones de estos. Este tipo de cervicitis se transmite a través del acto sexual o

durante el parto.

La cervicitis causa tres principales complicaciones: propagación intraluminal ascendente

de microorganismos patógenos que producen enfermedad pélvica inflamatoria, infección

ascendente en embarazo produciendo ruptura prematura de embarazo, infección

puerperal y neonatal, y finalmente desarrollo de neoplasia cervical (37).



4.4 Carga de la Enfermedad Las infecciones por Chlamydia trachomatis es una de las bacterias más comunes en las

enfermedades de transmisión sexual. En el panorama mundial, de acuerdo al reporte de

la OMS en el 2008 se estimó una incidencia de 105.7 millones de casos por año

ocupando el segundo lugar más frecuente después de T. vaginalis con 276.4 millones de

casos por año. Al mirar por distribución geográfica, se reportaron 40 millones de nuevos

casos en el Oeste pacifico, 26,4 millones en el continente americano, 20,6 millones en

Europa, 8.3 millones en el continente africano, 7.2 millones en Sur-este de Asia y 3.2

millones en el este mediterráneo. Éste agente infeccioso comparado con los demás

infecciones fue el segundo más frecuente en las regiones de América, Europa y el Este

del mediterráneo. En los otros regiones del mundo estuvo en tercer lugar por debajo de

T. Vaginalis y N. gonorrhoeae (2).

En Estados Unidos, el CDC para el 2012 reportó un total de 1´422.976 de casos donde

se estimó una prevalencia de 456.7 casos por 100.000 habitantes mostrando que es una

de los infecciones más frecuentes en el país (11). Éste mismo comportamiento se fue

observado en Europa de acuerdo a los reportes de la European Centre for Disease

Prevention and Control (ECDC)(10).

Sin embargo, se estima que estos reportes son subregistros de las cifras reales de

Chlamydia trachomatis, sobre todo en las poblaciones de mayor riesgo. Siendo la

principal causa de esta situación la ausencia de síntomas en la población infectada como

por ejemplo en el caso se Estados Unidos se ha estimado que solo se reporta entre el 50

– 80% de los casos al sistema de vigilancia (38).

Las infecciones producidas por Chlamydia trachomatis son de gran importancia desde la

visión de salud pública debido a la alta carga de enfermedad y su forma de crecimiento

de la misma. En Estados Unidos, desde 1992 a 2012 la tasa de infección incremento de

182.3 casos a 456.7 casos por 100.000 habitantes. Este incremento es mayor en mujeres

en comparación de los hombres. En las mujeres sexualmente activas entre las edades de

16-24 años para el 2001, el incremento fue de 23% mientras que para el 2011 fue 45,1%

(11). Sin embargo, en los últimos años este crecimiento ha disminuido tanto en Europa

con en los Estados Unidos (10,11).

La distribución en género y edad de la infección por C. trachomatis es más alta en

mujeres que en hombres y entre las edades de 15-24 años (10,11). Sin embargo, hay

que tener en cuenta el posible sesgo de selección debido a que esta información

proviene de países desarrollados en donde las poblaciones son altamente tamizadas.

En Colombia, se han realizado 3 estudios en Bogotá de corte transversal detectando

casos prevalentes de la enfermedad. Uno de estos estudios fue realizado tanto en

Marco teórico 13

mujeres sintomáticas como asintomáticas encontrando una prevalencia de 5,6% (IC 95%

3,7-9,1)(39). Por otro lado, el estudio de Franceschi el cual realizó muestras

probabilísticas por edades encontró una prevalencia de 7,2 IC 95%(4,4 – 10,9)(40). En el

estudio más reciente realizado en mujeres sintomáticas encontró una prevalencia de

9,7% (12).

La prevalencia a nivel nacional se desconoce por falta de estudios de acuerdo a la

búsqueda realizada en Lilacs, Embase y Medline.

4.5 Pruebas Diagnósticas de Infección Chlamydia

trachomatis El cultivo fue considerado el patrón de oro en el siglo XX para el diagnóstico de infección

por clamidia. Pero con la llegada de las pruebas amplificadoras de ácidos nucleicos

(reacción en cadena de polimerasa (PCR) y reacción en cadena de ligasa (LCR)) el uso

de ésta prueba diagnóstica ha decaído. Estudios realizados en comparación con PRC, el

cultivo presentó una sensibilidad de 70 – 90%, especificidad del 100% y LR(+) 0,32-0,1

(41). Por otro lado, presenta varias desventajas dado que los especímenes requieren ser

transportados en cadena de frío, es costosos, requiere entre 3-7 días para obtención de

resultados y necesita un técnico experto en el proceso (36).

Las pruebas rápidas que son basadas en la detección de antígenos presentan una

sensibilidad relacionado con el cultivo de 43-92% y especificidad de 92-100% (42).

Presentan el problema que su desempeño depende de la prevalencia de la enfermedad,

como consecuencia el valor predictivo positivo es muy variable. Es fácil de usar y el

resultado se obtiene en menos de 30 min (43).

También se cuenta con pruebas serológicas que consisten en cuantificar los marcadores

serológicos en sangre como son las inmunoglobulinas IgG, IgA e IgM específicos debido

al incremento en el proceso infeccioso con Chlamydia trachomatis. Se cuenta con dos

pruebas: la microinmunofluoroescencia y la prueba ELISA. Presentan el problema de

tener reacción cruzada con Chlamydia pneumoniae afectando la especificidad de la

prueba (44). Para el marcador de IgG utilizando ELISA, la sensibilidad varía de 60 - 86%

y la especificidad es de 30 – 70% (45–47).

Actualmente, se considera como el patrón de oro las pruebas de amplificación de ácidos

nucleicos por su alta sensibilidad y especificidad. Entre estas pruebas se tiene la

reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y reacción en cadena de ligasa (LCR) que

tienen una sensibilidad de 92-96% y especificidad del 98-100% (48,49). El tiempo de

reporte de resultados es mayor a 4 horas requiriendo de personal y equipos sofisticados

para su interpretación (43).



Finalmente, el diagnóstico sindrómico propuesto por la OMS tiene las ventajas de tener

inicio oportuno de tratamiento y de accesibilidad a la población general. Las

características operativas de sensibilidad, especificidad, LR(+) y LR (-) varía entre el 30-

80%, 40-80%, 1,5 – 4 y 0,87 – 0,25 respectivamente (20,24,50).

4.6 Factores de Riesgo De acuerdo a la OMS, un factor de riesgo está definido como cualquier atributo,

característica o exposición de un individuo que incrementa la probabilidad del desarrollo

de una enfermedad (51)

Se han realizado varios estudios en diferentes poblaciones buscando factores de riesgo

que se asocien en el desarrollo de las infecciones de transmisión sexual y en especial de

Chlamydia trachomatis por su alta prevalencia en comparación con las otras infecciones.

El gran problema de estos estudios es el riesgo de sesgo de mala clasificación debido a

uso de pruebas diagnósticas con sensibilidad y especificidad variables como son las

pruebas de inmunofluorescencia.

Una revisión sistemática realizada en Inglaterra de estudios de prevalencia que se han

realizado en ese país, encontró la edad como factor de riesgo con significancia

estadística, en donde las edades entre 20 - 24 años se comportan como protectores con

un OR de 0,62 (0,52 – 0,75) y mayores a 30 años 0,16 (0,12- 0,22) tomando con

referencia basal sujetos con edades menores de 20 años(52).

Otros estudios convergen en muchos factores de riesgo como son el número de

compañeros sexuales en el último año, la edad del primer coito, la raza, el no uso de

condón y un nuevo compañero sexual(53–55). En el estudio realizado por K W Radcliffe

y colaboradores (53) encontró que a menor edad, mayor número de compañeros

sexuales en el último año, y el uso infrecuente de condón aumenta el riesgo de infección

de Chlamydia trachomatis con OR significativos. Otro factor que también algunos

estudios encuentran significativo es el uso de anticonceptivos orales, como lo muestra el

estudio de Gavin Hart (55) en donde se encontró un OR 1,8 IC 95% (1,4 – 2,3).

En estos estudios también se han analizado otros factores como fumar, consumo de

alcohol y el estrato social. Sin embargo, existe una gran variación entre los resultados

obtenidos que dependen del diseño epidemiológico y la población analizada. Por

ejemplo, en Brasil se realizó un estudio en población de bajos ingresos en donde se

encontró que la disponibilidad de condones en la casa fue un factor de riesgo con un

valor de OR de 2,2 (1,1– 4,2)(56).

Es importante recalcar que países como Inglaterra, Estados Unidos, Noruega, China y en

África Subsahariana, se han realizado estudios para encontrar factores de riesgo

asociados a cervicitis. Caso contrario a la situación nacional en donde no se dispone de

Marco teórico 15

estudios que evalúen factores de riesgo de esta infección en población general. Por

ende, se desconoce si los factores de riesgo encontrados en otros países son

extrapolables a la población Colombiana o haya otros factores que sean determinantes

para esta población.

La tabla a continuación relaciona algunos estudios que tenían por objetivo estudiar

factores de riesgo asociados a la infección de Chlamydia trachomatis.

Tabla 1 Ejemplos de factores de riesgo asociados a cervicitis por Chlamydia trachomatis

de acuerdo a estudios encontrados.

Estudio Diseño (Lugar)

Factores de Riesgo Sesgos

Adams y Charlett et al, 2004 (52)

Revisión Sistemática (Inglaterra)

Edad: se estudió entre, 20-24, 25-29 y >30 años. Se obtuvo usando como riesgo basal menor a 20 años OR de 0,62 (0,52-0,75), 0,30(0,23-0,39) y 0,16(0,12-0,22) respectivamente

Se utilizaron diferentes tipos de pruebas diagnósticas en los diferentes estudios

Radcliffe, Ahmad et al. 2001 (53)

Casos y Controles (Reino Unido)

Se encontraron 5 factores de riesgo significativos estadísticamente. Edad: < 20 años (Riesgo basal), 20- 24 OR 0,4 IC (0,3-0,6)), 25-30 OR 0,4 IC (0,3-0,6), > 30 años OR 0,2 IC (0,2-0,4). Total de Numero Compañeros Sexuales: 0 OR 0,1 IC (0,02-1,05), 1 compañero OR 0,4 IC(0,3-0,6), 2 compañeros OR 0,7 IC (0,5-0,9) y > 2 compañeros usado de referencia Uso de Condón: Nunca (Riesgo basal) , Siempre OR 0,4 IC (0,3-0,7) y Algunas Veces OR 0,8 IC (0,6-1,1) Estado Marital: Soltero OR 1,8 IC(1,1-3,1), Casado(Riesgo basal) y Otro OR 0,7 IC(0,3-1,6) Grupo Étnico: Blanco (Riesgo basal), Negro Caribe OR 2 IC (1,5-2,7) y Otro OR 1,2 IC (0,9-1,9)

Pérdidas del 17 % y uso de prueba Diagnóstica con ELISA que tiene menor sensibilidad, sesgo de mala clasificación

Hart. 1992 (55) Corte Transversal (Australia)

Se encontraron 4 factores de riesgo significativos estadísticamente Contacto ITS OR 4,3 IC (3,3 – 5.6) Uso Anticoncepción oral OR 1,8 IC (1,4 – 2,3) Edad < 25 años OR 3,3 IC ( 2,5 - 4,4) No estar casado o formalmente casado OR 2,0 IC (1.3 – 3.8)

Ellos evaluaban episodios de Chlamydia trachomatis, donde 28% no se les hizo evaluación de chlamydia por no presentar en el primer episodio. Uso de EIA como prueba, posible sesgo de mala clasificación.

LaMontagne, Corte Se encuentra 4 factores de riesgo Posible sesgo de



Estudio Diseño (Lugar)

Factores de Riesgo Sesgos

Fenton et al. 2004(57)

Transversal (Inglaterra)

significativos estadísticamente. Edad: Menor 16 años (riesgo basal), 16-19 años OR 1,85 IC(1,41 – 2,42), 20- 24 años OR1,38 IC(1,04 – 1,82) Grupo Étnico: Blanco (Riesgo Basal), Negro Caribe OR 2,04 IC (1,50 – 2,76), Negro Británico OR 1,77 IC (1,28 – 2,46) Nuevo Compañero sexual OR 1,32 IC (1,14 – 1,53) 2 o más compañeros sexual OR 1,57 IC (1,35 – 1,82).

mala clasificación por uso de diferentes pruebas de diagnóstica

Imai, Nakao et al. 2010(58)

Corte Transversal (Japon)

Historia de al menos 4 compañeros sexuales OR 3,17 IC (2,44-4.12), Uso inconsistente de Condón OR 2,74 IC (1,91-3.92) En los últimos seis meses al menos 2 compañeros OR 1,62 IC(1.26-2.10). Edad de su primer Coito: <14 años (Riesgo basal), 18-19 años OR 0,48 IC(0,26 – 0,90), 20 – 21 años OR 0,38 IC (0,18- 0,81), mayor 22 años OR 0,23 IC(0,05 – 0,90)

No se estudió población menor a 18 años que tienen mayor riesgo de Chlamydia. Sesgo selección.

Miranda, Szwarcwald. 2004 (56)

Corte Transversal (Brasil)

Edad: 15- 16 años OR 0,4 IC ( 0,3-0.9), 17-19 años. No tener condón en casa OR 2,2 IC (1,1 – 4.2), > 1 compañero sexual en los últimos 12 meses OR 4,7 IC (2,3 – 9,5), No uso de condón regularmente OR 2,9 IC (1,1 – 8,6), Antecedentes de ITS OR 2,3 IC(1,1-5,3)

Se seleccionó una población de bajos recursos. Sesgo de selección. De la muestra seleccionada el 30 % fue sexualmente no activa. Afectando el poder del estudio

4.7 Factores Predictivos Los factores predictivos son atributos o características que permiten establecer la

probabilidad de una persona tenga o vaya a desarrollar la enfermedad, a su vez se

pueden comportarse como factores de riesgo.

Los factores predictivos se pueden clasificar en (7):

Demográficos (Edad, Sexo, raza, etc.)

Tipo y severidad de la enfermedad (diagnóstico principal, características de la

enfermedad, síntomas)

Antecedentes ( Previos episodios, factores de riesgo)

Comorbilidades

Estatus funcional físico (Escala de la OMS)

Calidad de vida y estado de salud subjetivo ( psicológico, función psicosocial)

Marco teórico 17

En la cervicitis por clamidia, los factores predictivos van encaminados a características

demográficas como la edad y la raza; antecedentes de riesgo como números de

compañeros sexuales en el último 3 meses o el año, nuevo compañero sexual en los

últimos tres meses, y previas ITS; y clínicos como mucopus, cervicitis, friabilidad cervical,

dolor abdominal, flujo vaginal entre otros (27,28,59,60). En la tabla 2 se muestran

algunos ejemplos.

Tabla 2 Ejemplos de estudios que determinan factores predictores de infección por

Chlamydia trachomatis

Estudio Diseño (Lugar) Factores de Predictivos

Rugpao,

Rungruengthanakit,

et al. 2010 (28)

Estudio de Cohorte

(Tailandia)

Edad: < 25 años HR 1.7 IC (1.3–2.2) > 25 años (Riesgo

Basal)

Estado Marital: Poligamia HR 2.0 IC (1.2–3.3)

Tener un nuevo compañero sexual HR 3.8 IC (2.7–5.5)

Flujo Vaginal Anormal HR 2.1 IC(1.3–3.4)

Color del Flujo del mucopus cervical: Claro (Referencia),

Blanco/Cremoso/Gris HR1.5 IC (1.1–2.0), Amarillo/Gris

HR 3.1 IC (1.3–7.7)

Sangrado severo en friabilidad cervical HR 2.6 IC(1.2–

5.7)

Tyndal, Kidula et al

(27)

Corte Transversal

(Kenya)

Edad: <25 años OR 1,73 IC (1,12 - 2,69), > 25 años

(Referencia Basal)

Más de 2 compañeros sexuales en el último años OR

2,00 IC (1,10 - 3,64)

Ser soltero OR 1,58 IC (1,00 – 2,99)

Presencia Flujo Cervical OR 2,39 IC ( 1,43 – 4,00)

Hilger, Smith et al.

2001 (60)

Corte Transversal

(Estados Unidos)

Edad: 22-24 años (referencia) 14-17 años OR 2,23 IC (

1,67-2,98)

Cervicitis mucopurulenta amarillo o verde OR 3,42 IC

(2,01 - 5,80)

Friabilidad Cervical OR 2,16 IC (1,55-3,02)

Síntomas (Dolor pélvico) OR 1,84 IC(1,29-2,64)

Historia de riesgo (múltiples compañeros sexuales,

nuevo compañero sexual y contacto con personas con

síntomas de Chlamydia) OR 1,56 IC (1,27 - 1,91)

Raza (Negro versus Blanco) OR 1,24 IC (1,05-1.47)

Gershman and

Barrow. 1996 (61)

Corte transversal

(Estados Unidos)

Edad < 19 años RP 3,84 IC (2,88 - 5,13), 20-24 años

RP 2,44 IC (1,80 - 3,29), > 25 años (Referencia)

Friabilidad cervical RP 2,26 IC(1,63 - 3,15)

Mucopus RP 2,64 IC(1,93-3,61)

Más de 1 compañero sexual RP 1,40 IC(1,12 -1,75)

Raza Negra RP 2,41 IC (1,69- 3.44) Blanco (Referencia)

La fuerza del predictor ésta determinado por la asociación del predictor con el desenlace

y la distribución del mismo (7). Es decir, un predictor puede mostrar mayor fuerza cuando



la asociación es marcada pero a su vez es prevalente dentro del grupo en la población

objetivo. Por ejemplo, en el estudio de Rugpao la edad se considera fue altamente

relacionada debido a que presentó un HR 1,7 (1.3-2.2) y una prevalencia del 50% en la

población (28).

4.8 Modelos de predicción Los modelos de predicción son algoritmos que combinan múltiple predictores para

estimar la probabilidad que un desenlace esté presente (diagnóstico) o predecir que

ocurra (pronóstico)(62).

En los modelos de predicción se pueden tener con diferentes tipos de desenlaces. Entre

estos están desenlaces binarios, ordinales, continuos y de supervivencia (7). En el caso

específico de diagnóstico, generalmente se está refiriendo a desenlaces binarios.

Para desenlaces binarios, el modelo de regresión logístico es el más común y

ampliamente usado como técnica estadística. Esta técnica es flexible porque puede

combinar predictores categóricos, continuos, transformaciones no lineales y términos de

interacción(7).

4.9 Modelos de regresión logística La regresión logística es una técnica que permite determinar la probabilidad de que

ocurra un desenlace binario Y a partir de la combinación lineal del predictor x. Éste se

realiza bajo la transformación logística (logit) (7). En términos matemáticos se puede

expresar (ecuación 2-1):

(2-1)

Realizando la transformación logit se tendría:

(2-2)

Reemplazando con la ecuación 2-1 se obtendría:

(2-3)

Donde α es el intercepto, β es el coeficiente de regresión correspondiente a x y éste

último es el predictor. corresponde a la línea del predictor.

El significado de β corresponde al aporte del incremento en una unidad del predictor x (7).

En términos de odds éste se expresaría como:

Marco teórico 19

(2-4)

Debido a que odds es igual

(2-5)

Si se supone x+Δx como la variación de x, la transformación de logit puede calcular la

relación de odds (OR) de x en relación con Y. Por lo tanto, dado que el OR es definido

como:

(2-6)

Al reemplazar con la ecuación 2-4, se tendría:

(2-7)

Cuando la probabilidad de Y depende de un solo predictor se refiere a un efecto no

ajustado.

En cambio, en el caso de varias variables se habla de un efecto ajustado, en donde, está

condicionado al comportamiento de los otros predictores(7).

En el caso que se tenga varias predictores, la probabilidad de y estaría dado como:

(2-8)

En términos de transformada se tiene:

(2-9)

En general los modelos de predicción deben cumplir con los supuestos de linealidad y

aditividad. Específicamente hablando de los modelos logísticos, la linealidad asume que

la variable X es lineal a (log [P/(1-P)]) donde P es la probabilidad del evento. El supuesto

de aditividad dice que el efecto de los predictores es aditivo, en este supuesto entra el

concepto de interacción donde hay un efecto multiplicativo entre dos factores predictivos.



Para la determinación de los coeficientes de las variables en regresión logística se utiliza

la función de verosimilitud que está basada en los principios de mínimos cuadrados

utilizado en la regresión lineal. La función de verosimilitud es obtenida del producto del

aporte de cada variable como muestra la siguiente ecuación.

(2-10)

Se utiliza el logaritmo de verosimilitud (LL) por facilidad matemática donde de se obtiene:

(2-11)

4.10 Etapas del desarrollo de un modelo de predicción El desarrollo de modelos de predicción generalmente están divido en tres pasos

generales(62):

Paso 1. Construcción del modelo de predicción. En esta etapa el modelo es desarrollado

a partir de los predictores candidatos. Se utiliza la información de una muestra de

población al cual ha sido medido el desenlace y los diferentes predictores. En esta etapa

se estiman los coeficientes de cada predictor, la exactitud de la regla de predicción, el

potencial optimismo de la regla usando técnicas de validación interna.

Paso 2. Validación y actualización. Evalúa la exactitud del modelo en una población

externa diferente a la utilizada para desarrollar el modelo. La validación puede ser

geográfica, temporal y de diferentes dominios. El modelo puede actualizarse combinando

el modelo desarrollado y los datos de la población externa.

Paso 3. Evaluación de utilidad clínica del modelo de predicción. Se determina si la

aplicabilidad del modelo en la práctica clínica mejora procesos relevantes clínicos,

desenlaces en los pacientes y reducción de costos. La habilidad discriminativa permitirá

evaluar su relevancia clínica seleccionando las probabilidades predictivas más sensibles.

4.11 Construcción del modelo de predicción para

diagnóstico

4.11.1 Tipos de estudio Los diseños epidemiológicos utilizados para el desarrollo de modelos de predicción de

diagnóstico pueden ser estudios clínicos aleatorizados, cohortes, corte transversal y

casos y controles. Sin embargo, el más común son estudios de corte transversal donde

las características predictivas de los pacientes son relacionadas a un diagnóstico (7).

Marco teórico 21

Los estudios de corte transversal parten de una cohorte de pacientes con sospecha de

presentar una enfermedad. Estos pueden estar derivados de un estudio de cohorte, pero

conceptualmente son corte transversal por que evalúan la relación de los predictores y el

desenlace en un mismo punto en el tiempo (7). El diagnóstico debe realizarse con el

patrón de oro, el cual debe realizarse sin conocimiento de los predictores con el objetivo

de prevenir sesgos de información (63).

El problema en el diseño de este tipo de estudios es la incompleta recolección de la

información de todos los predictores debido a que las características no son medidas a

todos los pacientes en los diferentes perfiles de riesgo de tener la enfermedad.(7)

Los estudios prospectivos presentan la ventaja de la recolección más completa de la

evaluación de los factores de predicción, en donde, se tienen definiciones claras y

consistentes de éstos.

El diseño de casos y controles presenta grandes limitaciones principalmente con el sesgo

de selección por la representatividad de la población seleccionada para todos los

pacientes con el diagnóstico de interés (7).

4.11.2 Tamaño de la muestra En los diferentes diseños epidemiológicos el tamaño de la muestra se encuentra

principalmente determinado por la proporción del evento de interés, la diferencia en la

frecuencia del evento en los grupos comparados, la varianza del evento, el nivel de

confianza y el poder del estudio.

En modelos de predicción estos mismos parámetros son aplicados enfocándose en el

desenlace binario o en un predictor específico (7). Sin embargo, para obtener

predicciones confiables se estableció que ésta debe ser mínimo 10 desenlaces por cada

predictor candidato (EPV en su siglas en ingles). Este punto de corte fue definido a partir

de simulaciones realizadas a diferentes número de desenlaces por predictores

candidatos, en donde, se encontró que cuando se tiene un número de desenlaces inferior

a 10 EPV se puede obtener inexactitud de la estimación de los coeficientes, disminución

del poder estadístico, incremento de la variancia de la regresión y problemas con la

convergencia del modelo (64,65).

Es importante aclarar que los predictores candidatos son todos los considerados como

potenciales y no solamente las que son incluidos en el análisis multivariable (32).

4.11.3 Técnicas de selección de variables predictores La selección de variables predictores se pueden considerar como una forma de reducir el

número de variables debido a que modelos grandes serían menos prácticos y habrían

variables predictores con menor efecto o implausibles efectos (7).



En este momento se incluye el concepto de parsimonia en donde se establece que

simples explicaciones son preferidas sobre explicaciones más complejas, es decir, que

un modelo en donde se retiran del análisis variables con menor significancia sería más

parsimonioso(7).

Se han desarrollado varías técnicas para realizar la selección de las variables, entre las

más importantes y más ampliamente usado es el método de regresión por pasos o

stepwise.

4.11.4 Método por pasos o stepwise Es un método automático que generalmente viene en los diferentes paquetes

estadísticos como R, STATA y SAS.

Este método procede seleccionando o eliminando variables basado en algoritmos

estadísticos que revisan la importancia de las variables en forma iterativa. La importancia

de las variables se define en términos de significancia estadística de los coeficientes de

los predictores.

En desenlaces binarios en donde se utiliza modelos logísticos, la selección por el método

por pasos se utiliza una distribución binomial. En este caso, la importancia de las

variables se evaluarían de acuerdo a la significancia estadística de los coeficientes de

cada variable (66). En la regresión logística, los errores de la regresión siguen una

distribución binomial y la significancia es evaluada a través de la prueba chi cuadrado. El

procedimiento consiste en evaluar paso a paso las variables iniciando por las variables

que muestren ser más importante comparando su efecto en el logaritmo de verosimilitud

con el modelo que no contiene la variable (66).

Hay dos tipos de método de selección de stepwise: forward y backward. En la selección

forward, se parte de un modelo sin variables y se va realizando la inclusión de las

variables empezando por las más significativas de una a una. En cada paso, se evalúa la

significancia estadística de la variable adicionada comparando su efecto en un modelo

sin la variable evaluada. En la selección backward se parte de un modelo con todas las

variables, pero contrario al método hacia delante (fordward) se van retirando las variables

del modelo de una a una de acuerdo a su significancia estadística (7,66).

La selección backward es la estrategia más usada porque presenta varias ventajas frente

al forward. Primero, evalúa el efecto de la variable predictor teniendo en cuenta las otras

variables al mismo tiempo. Segundo, las variables correlacionadas pueden mantenerse

en el modelo, situación contraria en el método de forward (67). Sin embargo, otros

autores opinan que al considerar en el modelo variables correlacionadas puede afectar el

poder predictivo del modelo.

Marco teórico 23

Por otro lado, una estrategia común en el desarrollo de modelos de predicción es realizar

un análisis univariado antes del análisis multivariado. Las variables que cumplan con un

valor p establecido por el investigador podrán ingresar al análisis final. Sin embargo, este

método no es recomendado por algunos autores porque incrementa la selección de

variables espurias, sobre-ajustamiento y modelos inestables (32).

Finalmente, un aspecto de gran importancia es tener en cuenta el conocimiento basado

en revisiones de literatura combinado con la opinión de expertos en el tema.

4.11.5 Manejo de valores perdidos Los valores perdidos son definidos como valores no observados de una matriz de datos

(68). Existen tres tipos de valores perdidos. Uno es cuando los valores perdidos ocurren

en forma aleatoria (missing completly at random (MCAR)). Cuando la probabilidad de

pérdida se debe a información no observada (missing not at random (MNAR)). El tercer

grupo, es cuando la probabilidad de pérdida depende de información disponible (missing

at random (MAR)). El caso más común en epidemiologia son los valores perdidos tipo

MAR debido a que hay variables que son no observables por otras variables que

presenta el paciente (69).

En el primer caso, se realizan estrategias de imputación de tipo no condicional como por

ejemplo la media. Para el segundo caso de MNAR no hay un método uniforme para

manejar este tipo de valores perdidos. En el caso de los valores perdidos tipo MAR, por

ser de tipo condicional se recomienda los métodos de imputación múltiple (69). Entre

estos casos se dispone del método MICE. Este se basa en la densidad condicional de

cada predictor dado con los otros predictores y el desenlace.

MICE traduce multiple imputation chained equations, en donde las imputaciones se

realizan basado en una regresión donde la variable a imputar es la variable dependiente

y las variables restantes (otros predictores y desenlaces) son las variables

independientes. La regresión es utilizada para crear valores imputados en la variable con

valores perdidos. Este método se repite varias veces, en el cual la variable con datos

perdidos es imputada en sus diferentes repeticiones con valores distintos quedando

finalmente una la imputación por promedio de los resultados obtenidos(70). El número de

repeticiones para el proceso anteriormente descrito es definido bajo la regla de Rubin. La

estimación de la imputación es el resultado de la computación del número de grupo de

datos que se repite el proceso de imputación. Es decir, la estimación se calcula con la

media de las n veces valores imputados. La varianza se calcula por (71) (Ecuación 2-

12)):

(2-12)



Donde W es la varianza dentro los datos imputados, m es el número de veces que se

repite la imputación y B es la varianza entre los datos imputados.

Muchos estudios realizan análisis de casos completos en donde se ignoran las variables

con datos perdidos o con presencia de datos perdidos. Al desarrollar un modelo de

predicción bajo estas condiciones afecta las estimaciones en el modelo desarrollado (72).

Entre estos se puede mencionar:

Sesgo en los coeficientes de regresión

Puede afectar la capacidad discriminativa del modelo de predicción.

Puede afectar en la estimación del factor etiológico.

La imputación múltiple puede generar sesgos pero en menor efecto que realizar un

análisis de caso completo.

4.12 Validación La validación busca verificar si el modelo de predicción trabaja adecuadamente en otros

pacientes diferentes a quienes fueron usados para desarrollar el modelo. El desempeño

de un modelo se realiza comparando la proporción de eventos observados con las

estimadas (calibración) y la capacidad del modelo de diferenciar entre los pacientes con

el evento entre los que no lo tienen (discriminación)(73).

Hay dos clases de validación: validación interna y validación externa. La validación

interna mide la reproducibilidad del modelo predictivo en la misma población donde fue

desarrollado. Es decir, la validación interna evalúa la validez para las condiciones donde

los datos originales de los datos usados para el desarrollo del modelo. Por otro lado, la

validación externa mide la generalizabilidad y transportabilidad del modelo de predicción

en otras poblaciones plausiblemente relacionadas con la población de desarrollo del

modelo. En este último, la población debe ser diferente a los datos de desarrollo y

original pero relacionada en sus condiciones(7).

La validación interna presenta diferentes técnicas entre las que se puede numerar:

1. Validación interna aparente. La validación es realizada en el 100% de la muestra con

la que fue desarrollado el modelo produciendo estimaciones optimistas, entendiéndose

optimistas como la diferencia entre el desempeño obtenido en la muestra y el desempeño

verdadero del modelo (7).

Marco teórico 25

2. Validación Split-sample: Como su nombre lo indica, la muestra es dividida en forma

aleatoria en dos partes. Una parte será utilizada para desarrollar el modelo y con la otra

se realizará la validación interna. Generalmente, la parte para la validación esta entre

30% al 50% de la muestra. Este método de validación tiene varias desventajas como

creación de modelos inestables, desbalance en la división de la muestra, encontrar pobre

desempeño del modelo (7,74).

3. Validación cruzada: En la validación cruzada la muestra es divida en deciles (1/10). El

desarrollo del modelo se realiza con el 90% de la muestra. La validación es realizada en

una de las décima parte de la muestra pero se repite varias veces con las otras partes

para obtener resultados estables (7,74,75).

4. Validación con el método de bootstrap: Es un método de remuestreo que son tomadas

de la muestra original con reemplazos en una parte de la muestra con elementos

aleatorios. Por lo tanto, los nuevos grupos de datos tienen el mismo tamaño de la

muestra original y están compuestas parte por datos muestra original y la otra parte por

datos aleatorios. Este método calcula el optimismo comparando el desempeño del

modelo en la muestra original y con las obtenidas de las otras muestras con reemplazos.

Las ventajas que ofrece este tipo de validaciones son estimaciones menos sesgas y con

menor varianza (7,74,75).

En la validación externa, la población es diferente de la población de donde fue

desarrollado el modelo de predicción. Se pueden encontrar varios tipos de validación (7):

1. Validación temporal: Esta validación consiste en que la población de validación se

encuentra en diferentes puntos en el tiempo de la población utilizada para desarrollar el

modelo de predicción ha validar. Generalmente, los pacientes en la parte de validación

son más recientes.

2. Validación geográfica: Las validación son realizadas con otras poblaciones

provenientes de diferentes sitios geográficos que la población utilizada para desarrollar el

modelo de predicción.

3. Validación completa independiente. Es la validación por investigadores independientes

en donde pueden variar levemente las definiciones de predictores, desenlace y

pacientes.



Los resultados de las validaciones indicarán como es el desempeño de los modelos y si

los modelos requieren de re-calibración.

4.13 Tipos de medidas en el desempeño de modelos de

predicción

4.13.1 Medidas de desempeño general Desde el punto de vista estadístico, el desempeño general se mide a través de la

distancia del evento observado con el evento estimado por el modelo de predicción. Para

modelos de predicción logística, existen varias tipos de medidas. En este caso, se

centrará en el R2 de Nagelkerke y el puntaje de Brier.

El R2 de Nagelkerke cuantifica la cantidad de información correcta en el modelo dado por

el conjunto de datos. Para modelos no lineales y con el ajuste desarrollado por

Negelkerke, el R2 es calculado por(7):

(2-13)

Donde n es el tamaño de la población, LR es la relación de logaritmos de verosimilitud y

LL0 es el log de verosimilitud del modelo sin variables. El LR sigue una distribución X2, y

puede ser calculado por la siguiente ecuación:

(2-14)

Donde LL0 corresponde a logaritmo de verosimilitud del modelo sin variables y LL1 es el

logaritmo de verosimilitud del modelo con las variables predictoras (ver ecuación 2-11)

El R2 de Nagelkerke tiene la ventaja de estar en escala entre 0 y 100%. La relación entre

la relación de logaritmos de verosimilitud y el R2 son aproximadamente lineal (7).

El puntaje de Brier es otra medida que calcula la diferencia en escala cuadrática de la

proporción actual del desenlace y la proporción calculada. El puntaje va entre 0 (donde la

predicción y la proporción de eventos observado es igual) a 1(donde hay máxima

diferencia). El puntaje de Brier es menos estricto que R2 de Nagelkerke en cuanto a

penalizar las falsas predicciones cercanas a 0 o 100% (7,75,76).

(2-15)

Donde Y es la proporción actual de desenlace y p es proporción del desenlace calculada.

Marco teórico 27

El puntaje de Brier es dependiente de la incidencia. Para una incidencia de 50% un

puntaje de 0.25 no aporta información, en cambio para una incidencia de 10% un puntaje

mayor a 0.09 se considera no útil (76).

4.13.2 Calibración del modelo de predicción La calibración mide el grado de acuerdo entre la proporción de desenlaces observados

con la proporción de desenlaces estimados. Hay tres tipos de medidas: calibration-in-the-

large, grafica de calibración y la prueba Hosmer-Lemeshow.

Con el método de grafica de calibración se realiza una comparación entre la predicción y

la proporción de desenlaces observados en forma gráfica. Para desenlaces binarios, la

muestra es divida en quantiles, en donde el eje x se coloca la media de la probabilidad

estimada por el modelo de cada quantil y en el eje y la media de la proporción observada

del evento de cada quantil. Idealmente, se espera obtener un ajuste de puntos que

muestren una tendencia lineal con una pendiente de 45°. De acuerdo a esto, se espera

un intercepto igual a 0 y una pendiente de 1 (7,76).

Otro medida de calibración es la pendiente de la calibración que es calculada a partir de

una regresión logística, en donde, se establece la línea del predictor como una sola

variable. La línea del predictor (lp) está definido por el modelo de predicción (7,62).

(2-

16)

Entonces;

(2-17)

Donde βcalibración es la pendiente de calibración que idealmente debe ser igual a 1 y

αcalibración corresponde al intercepto que se espera sea igual a 0. Un valor de la pendiente

por debajo de 1 indica sobreajustamiento, es decir, las estimaciones son bajas para

predicciones bajos o son estimaciones altas para probabilidades altas. Si la pendiente es

mayor que 1, significa que las probabilidades no son suficientemente altas. La principal

causa de esto se debe al efecto de los predictores es diferente en la base de datos

externa.

Cuando el intercepto es diferente de 0, esto indica que la predicción están

sistemáticamente distantes de las probabilidades observadas (62,77).

La medida de calibration-in-the-large compara la media de la frecuencia estimada con

media de la estimación de la probabilidad.



La prueba Hosmer Lemeshow o llamada también de bondad de ajuste, busca evaluar la

habilidad de ajuste del modelo a los datos dados. Los pacientes usualmente son

divididos por la probabilidad predictiva en deciles. La prueba de Chi-cuadrado es

utilizada, en donde se compara el número de desenlaces esperados con el número de

desenlaces observados. El problema con esta prueba es el pobre poder para detectar la

falta de calibración en las validaciones externas o para detectar sobre ajustamientos de

los predictores (7,66).

4.13.3 Discriminación Otra propiedad a evaluar es la habilidad de diferenciar entre las personas con y sin el

desenlace. La medida más común utilizada para medir la habilidad discriminativa es el

estadístico C o estadística de concordancia. En desenlaces binarios el estadístico C es

igual al área bajo la curva de ROC (receiver operating characteristic) (7,75,76,78).

La curva ROC es una gráfica que está compuesta en el eje de las X con la proporción de

falsos positivo (1-especificidad) y en el eje Y con la proporción de verdaderos positivos

(sensibilidad). El área bajo la curva representa la probabilidad que un paciente

aleatoriamente seleccionado con el desenlace tenga más alta probabilidad que un

paciente seleccionado independientemente sin el desenlace(78) . El rango del área está

entre 0 a 1. De acuerdo a Hosmer Lemeshow, propuso que un área bajo la curva igual a

0.5 sugiere no discriminación, si está en 0.5 a 0.7 sugiere pobre discriminación, valores

de 0.7-0.8 sugiere aceptable discriminación, valor entre 0.8 a 0.9 sugiere excelente

discriminación (66).

Adicionalmente, como la curva ROC es una relación en alguna medida de la sensibilidad

y especificidad, se puede mirar a que punto de corte el modelo presenta adecuada

sensibilidad y especificidad (66).

4.14 Actualización La actualización combina la información de un modelo de predicción previamente

desarrollado y un nuevo grupo de pacientes. Este proceso es desarrollado cuando se

encuentra en la validación externa modelos que no se ajustan a la nueva base de datos y

es necesario la re-calibración a las nuevas características de los pacientes (33,79).

Hay diferentes métodos de calibración dependiendo del grado de actualización que se

desee. Se tienen 7 métodos de actualización. En el método 1, se realiza la actualización

del modelo de predicción a través del ajuste del intercepto. El método 2, se realiza

actualización al intercepto y al coeficiente general del modelo de predicción. El método 1

y 2 se conoce como re-calibración del modelo, en el cual se intenta corregir la calibration-

in-the-large. En el método 3, primero se realiza el método 2 y se evalúa la fuerza de cada

predictor en la nueva base de datos para realizar el posterior. En el método 4, todos los

Marco teórico 29

coeficientes de los predictores son reestimados. Éstos dos últimos métodos son

denominados revisión del modelo. El método 5, consiste en realizar la re-calibración del

modelo como lo realiza el método 3 pero se adicionan otras variables que se consideran

importantes en la nueva base de datos. En el método 6, se realiza primero el método 4 y

después se adicionan nuevos predictores según su significancia estadística. En el

método 7, se realiza ajuste completo con las variables de las bases de datos y las

originales del modelo. Los métodos 5 a 7 se consideran como un proceso de extensión

del modelo (33,79)(Tabla 3).

Tabla 3 Métodos de actualización de modelos de predicción con desenlace binario(7).

Método Nombre Notación

Re-calibración

1 Actualización del intercepto

(2-18)

2 Re-calibración d intercepto y

pendiente

(2-19)

Revisión

3 Re-calibración + selectiva

restimación (2-20)

4 Restimación

(2-21)

Extensión

5 Re-calibración + selectiva

restimación + selectiva

extensión

(2-22)

6 Restimación + extensión

selectiva (2-23)

7 Restimación + extensión

(2-24)

4.15 Meta análisis de modelos de predicción Se han desarrollado dos métodos de agregación de modelos de predicción teniendo en

cuenta que el meta-modelo estaría conformado por los diferentes modelos de predicción

(34):



(2-

25)

Donde indica cada uno de los modelos de predicción que integrarían el meta-modelo

.

4.15.1 Método de modelo promediado Este método se basa en establecer un promedio ponderado de cada modelo. El peso de

cada modelo viene a depender del ajuste con la base de datos externa utilizada. Este

método consiste en tres etapas (34):

Etapa primera. Los modelos son actualizados en la misma muestra externa para

incrementar la comparabilidad entre los modelos. Se pueden realizar etapas de re-

calibración y revisión de los modelos.

Segunda etapa. Se calcula el promedio ponderado de cada modelo partiendo que el

modelo promediado es calculado por la siguiente ecuación:

(2-26)

Donde es el modelo promediado, es el peso para cada modelo y es la

línea del predictor del modelo

Para calcular se basa en el concepto de modelo promediado bayesiano, en donde los

pesos son calculados a partir de las probabilidades posteriores de los modelos.

(2-27)

Donde , representa el número de parámetros de cada

modelo determinado por las etapas en la actualización del modelo. Esta variable sería

igual a 1 cuando solamente fue actualizado el intercepto, si se recalibro el modelo es

igual a 2 por que se actualizó intercepto y pendiente. En caso de realizarse revisión del

modelo, esta variable sería igual a K+1 donde K es el número de variables que

necesitaron ajustarse. corresponde a la verosimilitud del modelo en la muestra de

validación. El debido a su forma de cálculo puede tener valores entre 0 a 1.

Marco teórico 31

En la etapa 3, se seleccionan los modelos con mayor a 0.0001. Se realiza un análisis

de regresión lineal con variables independientes compuestos por los predictores de los

modelos seleccionados y como variable dependiente la probabilidad promediada

calculado por los modelos para el desenlace. Se utiliza la transformada logística para

asegurar la linealidad de la variable dependiente.

El meta-modelo estará compuesto por:

(2-28)

Donde M representa el meta-modelo, los valores de α y son calculados a partir de

la estimación de máxima verosimilitud. Este modelo estará conformado por las variables

provenientes de los modelos ponderados.

4.15.2 Método de la regresión “stacked”

El segundo método es basado en las regresiones de “stacked” donde múltiples modelos

son combinados. En este caso, no es necesario realizar la actualización de los modelos

debido a que el método selecciona la mejor combinación en la muestra de validación

(34).

En la regresión por “stacked", considera cada modelo como un predictor del meta-modelo

y se combinan en forma lineal.

(2-29)

Donde y αm son los parámetros calculados por minimización de la función de error

usando optimización ligada a restricciones. Estos parámetros tienen la restricción de ser

mayores a 0. Si un modelo obtiene valores negativos ó 0, éste sería descartado. El único

de parámetro que no estaría restringido es , para asegurar la línea basal de la

muestra externa (34).

Finalmente, para el intercepto final se suman los interceptos ajustados de los modelos

con el calculado por la regresión “stacked”. En los parámetros de las variables

predictores se multiplica con estimado para cada modelo (34). Por ejemplo, para



el caso de intercepto final:

(2-30)

En este caso, el coeficiente es igual a la suma del parámetro y los interceptos de

los modelos multiplicados por sus respectivos parámetros .

5. Metodología

Este trabajo fue desarrollado en dos etapas. Primero, se realizó una revisión sistemática

de modelos de predicción para diagnóstico o tamizaje de cervicitis por Chlamydia

trachomatis. Los modelos fueron evaluados en sus características de desempeño y

riesgo de sesgo en el proceso de desarrollo y validación. Segundo, se seleccionaron

modelos de predicción que cumplieran los criterios de selección previamente establecido.

Posterior a esto, fueron agregados a través de dos métodos: modelo promediado y

regresión “stacked”. En el primer método, cada modelo fue validado, recalibrado o

revisado si este lo requería y finalmente se ejecutaba el modelo ponderado. En el

segundo método, los modelos fueron agregados con los coeficientes originales. En

ambos métodos se utilizó una base de datos externa proveniente de mujeres de Bogotá,

Colombia.

5.1 Revisión sistemática de modelos de predicción

clínica para el diagnóstico o tamizaje de cervicitis por

Chlamydia trachomatis.

Se realizó una revisión sistemática de modelos de predicción para diagnóstico de

infección cervical por Chlamydia trachomatis. La pregunta que se quería responder con la

revisión sistemática fue planteada en términos PICOT (población, intervención,

comparador, desenlace y tipo de estudio).

5.1.1 Definición de la pregunta A continuación se definen cada uno de los componentes de la pregunta PICOT.

Población La población fue definida como mujeres mayores a 14 años de edad con diagnóstico de

cervicitis por Chlamydia trachomatis.

Intervención Las intervenciones fueron los modelos de predicción para tamizaje o diagnóstico de

cervicitis por Chlamydia trachomatis.



Comparador Los comparadores eran cultivo, PCR, LCR que han sido definidos los patrones de oro

para el diagnóstico de esta infección. Es importante aclarar, que se tomó en cuenta el

cultivo debido a que antes de 1995 era considerado el patrón de oro.

Desenlace. Se hicieron dos tipos de evaluaciones en los estudios. Primero, se realizó una evaluación

metodológica sobre el desarrollo y validación de los modelos de predicción. Segundo, se

evaluó el desempeño de los modelos en términos de área bajo la curva ROC,

sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, razón de

verosimilitud positiva y negativa.

Tipo de estudio Solamente se consideraron estudios de tipo cohorte o corte transversal.

5.1.2 Búsqueda de métodos para la identificación de estudios Las bases de datos electrónicas usadas para la localización de los estudios fueron

Medline (Ovid), Embase y Bireme. La estrategia de búsqueda fue compuesta por

términos MeSH, Emtree, Decs y términos relacionados con Chlamydia trachomatis,

infección cervical e infección clamidial. Adicionalmente, se usó la estrategia de búsqueda

para la identificación de estudios de predicción clínica que fueron sugeridos por Holland

(80), Geersing (81) and Ingui (82).

5.1.3 Recolección de los datos Dos investigadores seleccionaron los estudios para la inclusión en la revisión sistemática

en forma independiente. Ellos revisaron el título y resúmenes de los artículos que fueron

obtenidos en la búsqueda electrónica. En el caso de la decisión de inclusión no fuera

posible a partir del resumen, se dirigía al artículo completo para tomar una decisión de

inclusión o exclusión.

Los criterios de inclusión fueron establecidas en la pregunta PICOT. Los criterios de

exclusión fueron mujeres trabajadores sexuales, mujeres embarazadas y mujeres con

infección recurrente.

Los desacuerdos entre los investigadores fueron resueltos por consenso.

5.1.4 Evaluación de la metodología de la calidad Se usó la herramienta PROBAST para la evaluación de la metodología de calidad del

desarrollo de los modelos de predicción. Esta se encuentra compuesta por cinco

dominios que son: Selección de participantes, desenlace, predictores, tamaño de la

muestra y manejo de información y análisis de datos.

Metodología 35

5.1.5 Evaluación del desempeño de los modelos de predicción Los modelos fueron comparados de acuerdo a las propiedades discriminativas o las

características de desempeños que hubieran sido reportadas por el autor.

Principalmente, se evaluó el área bajo la curva ROC, sensibilidad, especificidad, razón de

verosimilitud positiva y negativa.

5.1.6 Criterio de selección de los modelos de predicción Los criterios de selección de los modelos de predicción para la agregación fueron:

1. Ser modelo de predicción

2. Usar la prueba de referencia para el diagnóstico de cervicitis por Chlamydia

trachomatis

3. Incluir los coeficientes de cada predictor o disponer de los datos para poder calcular.

4. Contar con más del 50% de las variables dentro de la base de datos externa.

Los modelos que cumplían con estos criterios continuaban en las siguientes etapas.

5.2 Agregación de modelos de predicción para el

diagnóstico de cervicitis por Chlamydia trachomatis

5.2.1 Método del modelo promediado Este método se realizó en tres etapas o fases. Primero, se actualizaron los modelos en la

misma base de datos de pacientes para hacerlos comparables. Segundo, se calculó el

peso para cada modelo y finalmente se desarrolló el meta-modelo (34).

5.2.1.1 Validación y actualización de los modelos de predicción

para el diagnóstico de infección cervical por Chlamydia

trachomatis.

5.2.1.1.1 Validación de los modelos de predicción Se crearon las variables predictores de los modelos de predicción en la base de datos de

las mujeres de Bogotá. La definición de cada variable corresponde exactamente a la

forma como fue planteada en el artículo original. Respecto a los coeficientes de cada

variable, se tuvieron que calcular cuando el artículo lo reportaba como un OR. Para éste

cálculo se estimó el logaritmo de OR.

En la calibración se evalúa el acuerdo entre la proporción de desenlace observado y la

probabilidad estimada. Para esto, se usó el método de grafica de calibración y la

pendiente de calibración. Primero, se formó la línea del predictor de cada modelo.



Posteriormente, se estimó la probabilidad predictiva de cada paciente en la base de datos

externa para cada modelo. Los pacientes fueron agrupados según los quantiles de la

probabilidad estimada.

En la gráfica de calibración, se graficaron las probabilidades observadas contra la

probabilidad estimada. La media de la probabilidad estimada de cada quantil fue

comparada con la probabilidad observada en el mismo grupo (33) . En esta gráfica, la

relación de las medias en las probabilidades estimadas y calculadas debe tener una

perfecta concordancia con la línea de referencia de 45°.

Por otro lado, se estimó el intercepto y la pendiente general de cada modelo usando el

método de la pendiente de calibración (Ecuación 2-17).

De acuerdo a este método, un modelo se considera calibrado cuando el intercepto es igual

a 0 y la pendiente es igual a 1. Si el modelo no estuviera calibrado, éste requeriría ser re-

calibración.

5.2.1.1.2 Re-calibración de los modelos de predicción

Para la re-calibración del modelo, se usaron los resultados del método de la pendiente de

calibración. Si el intercepto fue diferente de cero, entonces se adicionó el valor del αcalibración

al intercepto de la línea de predictor (79). Adicionalmente, cuando no hay calibración de la

pendiente, es decir, la pendiente es diferente de uno, se re-calibró el modelo con la

multiplicación de cada coeficiente original con la pendiente general estimada (33,79).

5.2.1.1.3 Revisión de los modelos de predicción Debido a que puede haber efectos diferentes de algunas variables predictores en la base

de datos externa comparado con la estimación del efecto en cada modelo, se ajustaría

cada variable predictor en el modelo. De esta forma, se ajustarían las desviaciones que

presenta cada modelo. Se usó el método de stepwise tipo forward, en el cual, se estableció

una probabilidad de exclusión de 0.05 y la línea del predictor se establecía como forma

“offset” (7). Por lo tanto, las covariables seleccionadas se corregirían con la desviación que

se estima. De acuerdo a Steyerberg (33), la desviación en este caso, es la diferencia entre

el coeficiente de predicción en la base de datos externa y el coeficiente de re-calibración.

Por eso, la línea predictor actualizado sería (Ecuación 2-20):

Metodología 37

Donde es el intercepto general, pendiente general, lp es la línea del predictor y es la

desviación del predictor x.

5.2.1.1.4 Evaluación de la medida de desempeño y habilidad

discriminativa La medidas de desempeño representan la distancia entre la probabilidad estimada y la

probabilidad observada (7). Se estimó el R2 que cuantifica la cantidad de variación de la

base de datos externa explicada por el modelo predictivo. Adicionalmente, se calculó el

puntaje de Brier que es estimado con la suma del cuadrado de las diferencia entre la

probabilidad observada y la probabilidad estimada dividido por el tamaño de la muestra

(7,33,76). Debido a que la prevalencia de pacientes con infección cervical en la base de

datos externa es de 10 %, el apropiado puntaje de Brier debe ser por debajo de 0.09. Un

puntaje de Brier igual a cero corresponde a un resultado ideal.

Para la habilidad discriminativa, se estimó el área bajo la curva ROC (76). Se consideró

que un modelo con buenas propiedades discriminativas es cuando ésta es superior a 0.70.

5.2.1.2 Estimación del peso de los modelos De acuerda al método antes descrito, los pesos de los modelos se calculan con la

siguiente ecuación:

Donde el BIC está dado por:

Donde es log de la verosimiltud del modelo actualizado, representa el número de

parámetros estimados dependiendo del proceso de actualización.

Solamente, los modelos con peso mayor a 0.0001 fueron aceptados (34) .

5.2.1.3 Estimación del meta-modelo

El meta-modelo fue construido con la predicción ponderada. Primero, se estimó la

predicción ponderada. Posteriormente, se ejecutó un análisis de regresión lineal donde la

variable dependiente era las predicciones ponderadas y las variables independientes eran

las variables originales de cada modelo. Por lo tanto, el modelo estaría dado por (34):



Donde la estimación de y fue realizada por máxima verosimilitud.

5.2.2 Método de regresión “stacked”

5.2.2.1 Cálculo del peso de cada modelo Al igual que el método de modelo promediado, se necesita estimar el peso de cada

modelo, en este caso estos parámetros son denominados α. Este fue estimado por

minimización usando la optimización ligada a restricciones (34).

Los modelos se manejaron con sus coeficientes originales debido a que la regresión

“stacked” simultáneamente actualiza y encuentra la mejor combinación de modelos en la

base de datos externa (34).

Cuando el α es igual a 0, el modelo no fue considerado.

5.2.2.2 Estimación del meta-modelo

Después de establecer que modelos que entran a formar el meta-modelo, el coeficiente

de las variables predictoras es calculado a través de la multiplicación del parámetro α del

modelo con los correspondientes coeficientes originales de las variables predictoras que

lo conforman. Para mejorar la capacidad de predicción y disminuir el riesgo de

sobreajustamiento, los coeficientes son re-estimados con el método de penalización

máxima de verosimilitud (83,84). En este método se calcula el factor de penalización que

se aplicará a cada coeficiente. Este factor se estima con el método de criterio de

información de Akaike (83).

3.2.2.3 Validación interna del meta-modelo

El meta-modelo fue validado por la técnica de bootstrap que permite evaluar el sesgo y

ajustar la estimación de la exactitud predictiva con índices de corrección (4,75). Se

condujo un análisis con 1000 replicaciones. El meta-modelo fue evaluado con los índices

estadísticos: Puntaje de Brier, R2 generalizada, línea de calibración, intercepto y

pendiente y la concordancia estadística.

Metodología 39

5.2.2.4 Imputación de variables predictivas con datos perdidos

Los predictores con valores perdidos pueden influenciar en la selección de los modelos

debido a que pueden producir sesgo en el cálculo de los coeficientes y el desempeño del

modelo (72). Se utilizó el método de imputación con inferencia bayesiana usando 100

iteraciones (85). En cada imputación, la variable con datos perdidos fue tomada como

variable dependiente y los predictores que pertenecían al modelo respectivo y al igual

que el desenlace se consideraron como variables independientes.

5.2.2.5 Software estadístico

Se usó STATA versión 11 (86) y R Project versión 3.0.2 (87) con los paquetes Boot,

Psych, Optimx, Mi y RMS.

5.3 Descripción de la muestra de validación Fue un estudio de corte transversal anidado de un estudio de cohorte de infección del

tracto genital bajo femenino. La población de estudio fueron mujeres de tres centros en el

año 2010 en la ciudad de Bogotá. Los criterios de inclusión fueron mujeres activas

sexualmente entre 14-49 años, con cualquier síntoma de infección del tracto genial

inferior y participación voluntaria en el estudio. Los criterios de exclusión fueron:

condiciones médicas que requieren manejo a otro nivel de cuidado, actual estado de

embarazo, historia de histerectomía, mestruación en el tiempo de examen ginecológico,

previa participación del estudio, haber recibido terapia antibiótica legal o sistémica en los

últimos 7 días y colocación previa de especulo vaginal y lubricante con aceite.

La muestra estácompuesto por 1440 mujeres donde 134 mujeres fueron diagnósticas

infección Chlamydia trachomatis con Polymerase Chain Reaction (PCR).

Resultados 41

6. Resultados

6.1 Revisión sistemática de modelos predictivos para el diagnósticos o tamizaje de cervicitis por Chlamydia trachomatis.

La búsqueda realizada encontró 3665 referencias, en donde 679 de ellas eran

duplicadas. 2961 estudios fueron excluidos por no cumplir con los criterios de inclusión y

exclusión. Basado en el proceso de revisión del artículo completo en detalle, se

identificaron 25 artículos que reunieron los criterios establecidos. (Figura 1)



Figura 1 Diagrama de flujo prisma de la selección de estudios.

Dentro de los estudios excluidos, las razones de exclusión principalmente fueron:

población diferente a la de población objetivo (exclusivamente trabajadoras sexuales,

mujeres embarazadas, hombres, entre otros), ser otro tipo de estudios (principalmente

estudios secundarios y de pruebas diagnósticas) y desenlaces relativos a otra patología.

Se incluyeron 25 estudios que serán descritos en la siguiente sección.

6.1.1 Característica de los estudios Los estudios incluidos fueron principalmente localizados en Norte América (12/25) y

Europa (6/25). 10 de los estudios fueron ejecutados en centros diagnósticos de

enfermedades de transmisión sexual y clínicas de planificación familiar debido a la

facilidad de recolección de pacientes. 8 estudios usaron clínicas, hospitales, centros

comunitarios u hospitales universitarios. Por otro lado, de los 25 estudios incluidos, 7

estudios incluyeron pacientes reclutados en prácticas de médicos generales o encuestas

(Tabla 4).

Registros identificados a

través de estrategia de

búsqueda en Medline

(n=2301)

Registros identificados

a través de estrategia

de búsqueda en

EMBASE (n=1340)

Registros revisados

(n=2986)

Artículos de texto completo

que fueron revisados

(n=124)

Artículos excluidos por uso de

diferente prueba diagnóstica

(n=36).

Artículos que fueron excluidos

por tener diferentes objetivos.

(n=63)

Estudios incluidos

(n=25)

Registros duplicados (n=679)

Registros identificados a

través de estrategia de

búsqueda en BIREME.

(n=24)

Resultados 43

Principalmente, la población consistió en pacientes que consultaban a atención médica

para control de rutina ginecológica, cuidado en salud sexual o exámenes clínicos

ginecológicos.

Los estudios con una población entre 16-50 años fue el más común de los estudios

incluidos (19/25). Con adolescentes y adultos jóvenes (rango 16-30 años) fueron

encontrados en 5 artículos. Solamente 1 estudio reportó estudiantes universitarias.

Los estudios con población adolescente, joven adulta y pacientes sintomáticos se

caracterizaron por tener prevalencias superiores al 15%. La población general tuvo una

prevalencia muy variable en donde 17 estudios tuvieron prevalencia por debajo del 10%

de las cuales 11 estudios tuvieron prevalencia en un rango de 5-10%.

No se encontró ninguna relación entre la prevalencia y el sitio de atención de los

pacientes. Los estudios con tamaños de muestra superiores a 200 pacientes tuvieron

rangos de prevalencia de 2.8 – 10 % con una media de 7.46.

De acuerdo a los posibles objetivos que puede tener un estudio de modelos de

predicción propuesto por el Dr Bouwmeester et al (32), 11 estudios tuvieron como

objetivo evaluar predictores que fueran útiles para el diagnóstico o el tamizaje de la

infección de la cérvix por Chlamydia trachomatis. 6 estudios tuvieron el objetivo de

desarrollar un modelo con validación interna y 8 estudios realizaron validación externa.

Tabla 4 Localización y descripción de la población en los estudios incluidos de la revisión

sistemática.

Características Número de artículos (%)

Localización

África 3 (12)

Asia and Oceanía 3 (12)

Europa 6 (24)

Norte América 12 (48)

Sur América 1 (4)

Tipo de servicios

Población general

7 (28)

Centros diagnósticos de ITS y clínicas de

planificación familiar

10 (40)

Centros comunitarios 2(8)

Clínica – hospital 4 (16)

Universidades 2(8)

Población

Población general 19 (76)

Estudiantes universitarios 1 (4)

Mujeres adolescentes y adultos jóvenes 5 (20)



De los 25 estudios, 31 modelos fueron sugeridos para el diagnóstico y tamizaje de

infección por Chlamydia trachomatis, de los cuales 15 fueron algoritmos y 16 fueron

modelos logísticos (Tabla 5). 11 algoritmos presentaron validación externa mientras que

7 modelos logísticos tuvieron validación interna y validación externa. Los demás estudios

no reportaron realizar algún tipo de validación.

Tabla 5 Objetivos de los estudios incluidos y tipo de predicción clínica.

Respecto al manejo de los predictores candidatos, la definición de éstos fue clara en

todos los estudios. La mayoría de ellos fueron evaluados en forma ciega respecto al

desenlace gracias a las características de las pruebas diagnósticas de clamidia las

cuales necesitan un tiempo mayor de 24 horas para su interpretación.

La evaluación de la interacción entre los predictores no fue común en los estudios que

utilizaron modelos logísticos. Solamente, en el 21,4% de los modelos fueron evaluadas

las interacciones (Tabla 6).

La descripción de los datos perdidos fue encontrada en solo el 40% de los estudios.

Principalmente, ellos reportaron el número de pacientes con datos perdidos en algunos

de los predictores o del reporte de la prueba diagnóstica. De éstos, solo 6 artículos

reportaron el manejo de datos perdidos usando el método de análisis completo. Este

método no es recomendable por la pérdida de información y las asociaciones sesgadas

producidas por el uso de datos altamente seleccionados (72,88). Ningún artículo reportó

otro método de manejo de datos perdidos (Tabla 6). De acuerdo a recientes estudios, la

imputación múltiple por ecuación en cadena es el método que ha mostrado mejores

resultados que los otros métodos en cuanto a la estimación de los coeficientes y la

habilidad discriminativa del modelo (70,72).

Característica de los estudios Número de artículos

(%) Objetivos de los artículos

Predictor fue el objetivo primario 7 (28)

Predictor fue el objetivo secundario 4 (16)

Modelo de predicción con desarrollo y

validación interna

6 (24)

Modelo de predicción con desarrollo y

validación externa

1 (4)

Modelo predicción solo validación externa 7 (28)

Tipo de predicción clínica

Algoritmo

Model logistic

15 (48.4%)

14 (56%)

Modelo logístico

Score Risk

16 (51.6%)

1 (4%)

Resultados 45

La variable continua más frecuente fue la edad, la cual fue transformada a una variable

ordinal o dicotómica. La transformación ordinal fue la más común en los modelos

logísticos. Sin embargo, si se analiza en conjunto con los algoritmos se encontró que la

dicotomización pasa a primer lugar. Para esta transformación, en los estudios se

seleccionaba un punto de corte con el objetivo de dicotomizar la variable, o se

establecían diferentes rangos (Tabla 6).

Tabla 6 Reporte de manejo de predictores en los estudios incluidos en la revisión

sistemática

Características Número de artículos

(%) Reporte y manejo de variables predictoras

Clear definition of predictors

Clara definición de predictors

Assessment blinted for outcome

25 (100)

24 (96)

Evaluación ciega de predictors

25 (100)

3 (18.75*)

Evaluación de interacciones

3 (21.4*)

Reporte de datos pérdidos

No reporte 15(60)

Reporte 10 (40)

Reporte de método de manejo de datos

pérdidos data

6 (24**)

Manejo de variables continuas*

Dicotomización

Categorized

7 (39)

10 (43.48)

Categorización

Continuous

11 (61)

1 (4.35)

Continua

0 (0)

* Porcentaje calculada de estudios que desarrollaron modelos logísticos

** Porcentaje calculada de estudios que reportaron datos perdidos

De acuerdo a la regla de 10 eventos por cada variable candidato, solo 8 artículos tienen

problemas en el poder estadístico, que representa el 57,1% de los estudios con objetivo

de desarrollar un modelo de predicción (tabla 7). Los estudios de Harrison (29), Sellors

(89) y Verhoeven (31) tuvieron una relación evento-predictor debajo de 5, es decir, por

cada predictor hubo 5 eventos. Los estudios de Al-Tayyib (90), Van Valkengoed (91),

Stein (92), Duynhoeven (93), Rugpao (28) y Johnson (94) tuvieron una relación por

encima de 10, por lo tanto, tiene mayor poder estadístico.

Por otro lado, referente al tamaño de la muestra en los estudios focalizados en realizar

validación externa, el estudio de Valkengoed (91) reclutó 58 pacientes con evento. De

acuerdo a Vergouwe (95) este número de eventos es insuficiente para ésta clase de

estudios.



Tabla 7 Tamaño de la muestra de los estudios incluidos en la revisión sistemática

Relación desenlace - número de

predictor

Número de artículos (%)*

<5 3 (21.4)

5-10 5 (35.7)

10-15 3 (21.4)

15-20 3 (21.4)

*Porcentaje calculada de los estudios incluidos con el objetivo de desarrollar un modelo

logístico.

Se encontró que todos los estudios incluidos que ejecutaron selección de predictores

usaron análisis univariable como primer filtro. En este análisis, el 50% de los artículos

usaron valores p inferiores a 0.05. Otros 4 estudios, no reportaron el punto de corte para

la inclusión de variables (Tabla 8).

Para la selección de variables, el método de stepwise fue usado en 15 (83,3%) de 18

artículos que reportaron este análisis. Los estudios con este método, el stepwise tipo

backward fue el más frecuente usado comparado con el tipo forward. Cuatro artículos no

reportaron el tipo de método de stepwise usado (Tabla 8). El valor p más frecuente fue

valores inferiores a 0.05. El estudio de Van Duynhoeven(93) no reportó método de

selección multivariable.

Tabla 8 Criterio y método de selección de variables de los artículos incluidos en la

revisión sistemática.

Características Número de artículos (%)

Selección de predictores en modelos multivariables

Análisis univariado 18 (100)

Criterio de selección en análisis univariado

Valor p <0.05 9 (50)

Valor p > 0.05 5 (27.8)

No reporta 4 (22.2)

Selección multivariable

Stepwise tipo forward 3 (16.6)

Stepwise tipo backward 8 (44.4)

Stepwise sin especificar tipo 4 (22.2)

Método no descrito 1 (5.5)

No realiza análisis multivariado 2 (11.1)

Criterio de selección de análisis multivariado

Valor p <0.05 8 (53.3)

Valor p > 0.05 1 (6.6)

No reporta 6 (40)

Resultados 47

Trece reglas de predicción clínica tuvieron validación externa entre modelos logísticos y

algoritmos, sin embargo los algoritmos fueron más frecuentes. La descripción de la

habilidad discriminativa y del desempeño de los modelos y algoritmos fue incompleta ya

que se limitaron a medir sensibilidad y especificidad.

Para los modelos de predicción solo se medió la habilidad discriminativa con el área bajo

la curva ROC. Las medidas de calibración y de desempeño general no fueron reportadas

en la gran mayoría de los artículos tanto con validación externa como validación interna.

Solamente, Harrison (29), Verhoeven (31) y Shields (96) reportaron el valor de la

estadística Chi-cuadrado de la prueba de bondad de ajuste. El 42.8% de los modelos

desarrollados tuvieron validación interna donde el método más utilizado fue el de Split

simple (Tabla 9).

Tabla 9 Descripción de la validación de los reglas de predicción en los estudios incluidos

en la revisión sistemática.

Validación de las reglas de predicción Número de CPR (%)

Validación externa

Algoritmos

Model

13 (41.9)

11

2

Validación interna

Boostrapling

Split sample

6 (42,8*)

2

4 *Porcentaje de estudios incluidos con objetivo de desarrollo de modelo logístico.

Desde una perspectiva más global, se pueden observar en la tabla 10 las variables más

frecuentes que fueron incluidas en el modelo. La edad fue la más reportada, la cual de 31

reglas de predicción, 21 utilizaron esta variable predictora. El punto de corte más

frecuente en ésta fue 25 años.

Otras variables más frecuentemente usadas fueron: más de un compañero sexual,

nuevos compañeros sexuales, no estar casado, tener un compañero sexual con

síntomas. En las variables clínicas sobresale friabilidad cervical, mucopus, flujo vaginal,

número de leucocitos, entre otros. Adicionalmente, se encontraron factores predictivos

relacionados con el uso de anticonceptivos, especialmente en forma oral y condón. Sin

embargo, esta frecuencia de uso de las variables predictores no indica que unas sean

más fuertes que las otras variables.



Tabla 10 Variables de predicción frecuentes en las reglas de predicción incluidas.

Variable Predictores Numero (%)

Edad 21 (68)

Más de 1 compañero sexual 14 (45)

Más de 1 compañero sexual en los últimos 12 meses 7



Nuevo compañero sexual 12 (39)

Nuevo compañero sexual en los últimos 3 meses 8



No casado 10 (32)

Compañero con síntomas 11 (35)

Friabilidad cervical 13 (42)

Mucopus 8 (26)

Flujo Vaginal 6 (19)

Numero de leucocitos 5 (16)

Flujo cervical 4 (13)

Ectopia cervical 4 (13)

Eritema cervical 4 (13)

Disuria 3 (10)

Relacionado con anticoncepción 5 (16)

Uso de Condón 4 (13)

6.1.2 Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Se evaluaron los riesgos de sesgo en los siguientes dominios (Figura 2).

Selección de participantes

Los estudios de Harrison(29), Wang (97), Verhoeven (98) y Passey (99) presentaron bajo

riesgo de sesgo de selección en este dominio. Otros estudios tuvieron insuficiente

información referente a los criterios de inclusión y exclusión. Por otro lado, el principal

tipo de recolección de pacientes había sido no aleatorio o no consecutivo. Respecto a la

aplicabilidad, algunos modelos de predicción tuvieron alto riesgo de no ser considerados

debido a que recolectaron pacientes de alto riesgo como adolescentes y mujeres

sintomáticas.

Desenlace

Resultados 49

Los estudios usaron PCR, LCR o cultivo como prueba diagnóstica de referencia para

infección clamidial que fue un criterio establecido a priori. Este grupo de pruebas son o

fueron considerados el patrón de oro en el diagnóstico de esta infección (41,48,49). Por

ende, muchos de los estudios presentaron bajo riesgo de sesgo en este dominio. Sin

embargo, 5 de los artículos incluidos tuvieron combinación de diferentes pruebas

diagnósticas que pueden producir sesgo en la detección del agente infeccioso.

Predictores

Se evaluó la medida y el momento de las variables predictoras. El 65 % de los estudios

ejecutaron esta medida antes del diagnóstico de la infección por clamidia y fueron ciegos

a otra información. Además, ellos definieron a priori los predictores a partir de encuestas

estructuradas y semi-estructuradas. El 35% de los artículos no reportaron suficiente

información para evaluar este dominio. Principalmente, la falta de información fue

relacionada al momento de medición de las variables y la persona quien realizaba la

encuesta.

Tamaño de la muestra y flujo

De los 25 estudios incluidos, 10 estudios tuvieron tamaño de muestra de al menos 10

eventos por cada candidato predictor. Adicionalmente, muchos de los estudios no

reportaron datos perdidos y manejo de estos. Respecto a la medición de desenlace y los

predictores, hubo bajo riesgo por el tipo de diagnóstico que se ésta manejando. Ninguno

de los estudios reportó proporcionar alguna intervención a los participantes durante la

medición de las variables predictoras. Sin embargo, por los tipos de variables predictoras

no sería tan relevante este tipo intervención.

Análisis de datos

18 estudios tuvieron alto riesgo de sesgo en el análisis y desarrollo de modelos de

predicción. La principal falla corresponde a estudios que no responden al no reporte de

validación interna, estimación penalizada de coeficientes y medidas de calibración in la

validación externa. Por otro lado, muchos de los estudios realizaron estrategias de

selección de análisis multivariable. Dos estudios (La montagne(100) y Van Valkengoed

(101)) tuvieron modelos que no eran consistentes con el análisis multivariable. El estudio

de Passey (99) no fue claro en el proceso de desarrollo del modelo.

Respecto a la aplicabilidad, 12 estudios se categorizaron como no claros debido a la falta

de información sobre sobreoptimismo y medidas de desempeño de los modelos

causados por la falta de validación de los mismos. Dos estudios tuvieron alto riesgo de

no aplicabilidad por que presentaban alguna diferencia entre el modelo final y el análisis

multivariable.



Figura 2 Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos. (El significado

de los colores son: Verde: bajo riesgo de sesgo; amarillo: no es claro; rojo: alto riesgo de

sesgo)

Do

min

io 1

.

Se

lecció

n

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rtic

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tes

Do

min

io 2

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De

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Rie

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Rie

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o

Ap

lica

bili

da

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Alary (102) 1998

Altayyid (90) 2008

Fonck (103) 2000

Guimarañes (104) 2009

Johnson (94) 1990

Latino (105) 2008

La montagne (100) 2004

Masse (106) 1991

Miller (107) 2000

Passey (99) 1998

Reed (108) 2007

Rugpao (28) 2010

Ryan (109) 1998

Sellors (89) 1992

Van Valkengoed

(101) 2000

Verhoeven (31) 2003

Verhoeven (110) 2004

Van Duynhoven (93) 1995

Stein (92) 2008

Wang (97) 2003

Hocking (111) 2005

Stergachis (30) 1993

Valkengoed (91) 2000

Shields (96) 2004

Harrison (29) 1985

La figura 2 demuestra que los modelo que las reglas de predicción presentan alto riesgo

de sesgo en los dominios de selección de los participantes, tamaño de la muestra y

Resultados 51

análisis de datos. Los otros dos dominios presentan bajo riesgo de sesgo por el

comportamiento del proceso diagnóstico de la infección.

6.1.3 Desempeño de los modelos En la tabla 11 se reporta el desempeño de las reglas de predicción clínica en los estudios

incluidos. Principalmente, los reportes fueron relativos a la sensibilidad y especificidad

sobresaliendo la falta de reporte de las características operativas.

Tabla 11 Desempeño de las reglas de predicción clínica en estudios incluidos en la

revisión sistemática

Autor Model Sensi. Especi. VPP VPN AUC LR+ LR-

Tipo de

regla de

predicción

Alari - 86.7 41.8 11.2 97.4 - 1.49 0.32 Algoritmo

Fonck - 66 54 24 - - 1.43 0.63 Algoritmo

La Montagne - 93.3 - - - - ND ND Algoritmo

Miller

CDC 85 38 - - - 1.37 0.39 Algoritmo

Seattle-1 56 34 - - 0.599 0.85 1.29 Algoritmo

Wisconsin 50 66 - - 0.604 1.47 0.76 Algoritmo

Ontario 76 42 - - 0.63 1.31 0.57 Algoritmo

California-

1 94 20 - - 0.633 1.18 0.30 Algoritmo

California-

2 97 9 - - 0.701 1.07 0.33 Algoritmo

Passey 81 63 45 - - 2.19 0.30 Algoritmo

Reed 75 71 56 85 - 2.59 0.35 Algoritmo

Ryan 91 35.6 32.6 - - 1.41 0.25 Algoritmo

Sellors 87.5 - - - - ND ND Algoritmo

Verhoeven Varhoeven - - - - 0.7 ND ND Algoritmo

Wang - 90.8 46.9 50.9 89.3 - 1.71 0.20 Algoritmo

Al-tayyid - 60 68 - - 0.688 1.88 0.59 Modelo

Guimarañes

WHO

(Score

risk)

31.9 76.5 20.8 85.4 - 1.36 0.89 Modelo

Harrison - 91 95 65 99 - 18.2 0.09 Modelo

Hocking - 86 45 - - - 1.56 0.31 Modelo

Johnson - - - - - 0.698 ND ND Modelo

Latino - - - - - 0.732 ND ND Modelo

Masse - 84 - - - - ND ND Modelo



Autor Model Sensi. Especi. VPP VPN AUC LR+ LR-

Tipo de

regla de

predicción

Miller Seattle-2 84 51 - - 0.726 1.71 0.31 Modelo

Seattle-3 92 31 - - 0.723 1.33 0.26 Modelo

Rugpao - 72.8 59.8 3.4 99.1 - 1.81 0.45 Modelo

Shields - - - - - - ND ND Modelo

Stein - 76.6 52.4 - - 0.7 1.61 0.45 Modelo

Stergachis - 88 56 6 - - 2.00 0.21 Modelo

Valkengoed Stergachis 80.8 - - - 0.67 ND ND Modelo

Gaydos 73.7 - - - 0.6 ND ND Modelo

Van

Duynhoven - 79 - 35 - - ND ND Modelo

Van

Valkengoed - 63 - - - 0.67 ND ND Modelo

Verhoeven - 92.3 37.5 - - 0.88 1.48 0.21 Modelo

Razón de verosimilitud calculada por los autores

Hay un amplio rango de los valores de sensibilidad y especificidad entre los modelos y

algoritmos. El comportamiento más característico es tener sensibilidad alta y

especificidad baja. Por lo tanto, las razones de verosimilitud entre los estudios son bajos.

El modelo de Harrison tuvo el más alto valor de la razón verosimilitud positivo y el más

bajo razón de verosimilitud negativo. Los otros modelos tuvieron una razón de

verosimilitud positiva inferior a 2.5.

Sin embargo, estos modelos y algoritmos fueron desarrollados para tamizaje de infección

clamidial, por eso, los investigadores buscaban mayor sensibilidad que especificidad. Por

otro lado, la habilidad discriminativa que fue medida con el área bajo la curva ROC, fue

baja para todos los modelos. Solamente el modelo de Verhoeven reportó un área bajo la

curva de 0.88, la cual es considerada como buena exactitud diagnóstica.

La mayoría de los modelos y algoritmos no reportaron los valores predictivos positivos ni

negativos. Para los modelos que reportaron éstos parámetros mostraron precisiones

bajas.

6.1.4 Selección de modelos para la agregación De los 16 modelos de predicción clínica, 7 de ellos reunieron los criterios de inclusión.

Los algoritmos no fueron incluidos debido a que no tenían coeficientes de cada variable.

La razón de exclusión de los otros modelos de predicción clínica fueron: tres excluidos

(Latino (105), Masse (106) y Sellors (89)) por diagnosticar la infección cervical por

Resultados 53

Chlamydia trachomatis con más de una prueba diagnóstica diferentes a LCR, PCR y

cultivo y seis modelos de predicción fueron excluidos (Guimarañes (104), Johnson (94),

Rugpao (28), Van Valkengoed (101), Shields (96) y Valkengoed (91)) debido a que

tuvieron menos del 50% de las variables en la muestra de validación.

6.1.5 Descripción de los modelos incluidos En la tabla 12, se describen las características de los modelos seleccionados. En esta

tabla se encuentra año de publicación, descripción de la población, localización del

estudio, tamaño de la muestra, sitio de recolección de pacientes, y prevalencia de la

infección cervical por Chlamydia.

Seis estudios tuvieron prevalencias en un rango de 3.7 a 8 mientras que el estudio de

Duynhoven tuvo una prevalencia de 21.5. Respecto al sitio de recolección de pacientes,

5 estudios fueron ejecutados en clínicas y hospitales. Los otros estudios fueron

encuestas a la población general y a consultorios de práctica general. El rango de edad

fue de 18-50 años. Hubo un estudio con mujeres adolescentes, dos estudios con mujeres

adultas y tres estudios en población general. Adicionalmente, el porcentaje de mujeres

solteras fue similar entre los estudios. El rango de mujeres con síntomas fue entre 28-

50%.

Tabla 12 Características de los modelos incluidos en los procesos de agregación.

Autor Año Población Localización Sitio de

recolección

Tamaño de la

muestra Prevalencia

Al-Tayyib 2008

Mujeres entre edades de 18-35 años con media de 23.2 años y desviación estandard de 4.6; EL 70% de las mujeres eran solteras. Todas las mujeres eran sexualmente activas en los últimos 90 días. El 40% de los pacientes tuvieron síntomas.

Baltimore Departamento

de emergencia

3008 7.5

Harrison 1985

Mujeres estaban entre las edades 17-45 años y con una media 23.3 años. Ellos fueron principalmente estudiantes universitarias. El 79% de las mujeres eran solteras. Ellas habían asistido a consulta por rutina, síntomas o anticoncepción.

Arizona Clínica

ginecológica 160 8



Autor Año Población Localización Sitio de

recolección

Tamaño de la

muestra Prevalencia

Hocking 2005

Mujeres estaban entre un rango de 15-40 años. La información fue recolectada en clínicas EL 40% de las mujeres había asistido por síntomas relacionadas a ITSs.

Australia

Clínicas de Infección de transmisión

sexual

1782 4

Stergachis 1994

Mujeres estaban entre rango de edad entre 15-34 años, con una media de 28 años. El 40% de las mujeres eran solteras. Adicionalmente, el 48% de ellas tenían síntomas.

Seattle Hospital 1804 3.7

Stein 2008

Mujeres entre la edad 18-26 años con media de 21.4 años. La información fue recolectado por encuentras. El 28,7% tuvieron síntomas. El 76,6% eran mujeres solteras.

Carolina Norte

Población general

5252 5.1

Verhoeven 2003

Mujeres entre 14-40 años con media de 25,2 años. EL 31.7% de las mujeres eran solteras. Eran elegibles para participar si ellas eran menores de 40 años y habían tenido actividad sexual el último año.

Belgica Población general

787 5

Van Duynhoven

1995

Las mujeres eran entre 15-53 años con una media de 28 años. 14.8 % tuvieron historia de enfermedades de transmisión sexual; el 50% de las pacientes tenían diagnóstico actual de infecciones de transmisión sexual.

Amsterdan

Clínicas de Infección de transmisión

sexual

684 21.5

Resultados 55

6.1.6 Descripción de las variables de los modelos incluidos En la tabla 13 se enlistan cada modelo con sus respectivas variables y coeficientes.

Se puede notar en los modelos incluidos que sus factores predictivos están compuestos

por características demográficas, comportamientos sexuales de riesgo y signos y

síntomas, a excepción de los modelos de Hocking y Stein que no incluye síntomas.

Los modelos seleccionados presentan variables que son comunes entre los modelos

como la edad, número de leucocitos, número de compañeros sexuales, uso de

anticonceptivos, compañero sintomático, disuria y friabilidad cervical. Sin embargo, tienen

diferentes puntos de corte o criterios de clasificación entre cada variable. Por ejemplo, la

edad, se encuentra en 6 modelos de los 7 incluidos, pero en los modelos de Stein y

Varhoeven se encuentra como una variable categórica y en los otros como variable

dicótoma. Un caso similar ocurre con el número de compañeros sexuales en el cual en el

modelo de Hocking es usado como variable dicotómica mientras que en los modelos de

Stein y Varhoeven esta como variable categórica.



Tabla 13 Descripción de las variables de cada modelo seleccionado para el proceso de agregación

Autor Año Variables Coeficiente SE OR IC 95%

Al-Tayyib 2008

Edad <25 años - - 2.94 2.12 - 4.09

Secundaria o menor - - 2.05 1.35 - 3.12

Nuevo compañero sexual en el último año - - 1.97 1.41 - 2.77

Disuria - - 1.38 1.04 - 1.83

Harrison 1985

Puntaje de cervicitis 1.149 0.359 - -

Contracepción oral 2.635 0.814 - -

Compañero con uretritis 1.861 0.623 - -

Ninguna contracepción versus oral -0.608 0.685 - -

Otra anticoncepción versus ninguna -1.466 0.729 - -

Constante -4.078 1.685 - -

Hocking 2005

Compañero con infección - - 10.7 5.4 - 21.3

Numero de compañeros en el último año - - 2.5 1.4- 4.7

Condones < 50% de las veces - - 2.5 1.3 -4.7

Edad <= 25 - - 1.5 0.9 - 2.6

Uso de drogas inyectables (<1 año) - - 3.1 0.8 - 11.9

Stergachis 1994

Soltera - - 5 1.5 - 17.2

Ectopia cervical - - 3.7 2 - 6.9

Duchas en el último 12 años - - 2.2 1.1 - 4.2

Nuliparas - - 2.1 1 - 4.3

Edad>=24 - - 2 1.1 - 3.8

>=2 compañeros sexuales en el último año - - 1.9 1 - 3.7

Afroamericano - - 3.1 1.4 - 6.9

Stein 2008

Numero de compañeros en el último año (1) 1.4 - 4 1.5- 10.9

Numero de compañeros en el último año (2-50) 2.01 - 7.4 2.7 - 20.5

Percepción de riesgo de ITS (Moderado o alto) 1.3 - 3.7 2.1 - 6.3

No ser estudiante 0.68 - 2 1.3 - 3

Edad (18-21) 0.43 - 1.5 1.1 - 2.2

Resultados 57

Autor Año Variables Coeficiente SE OR IC 95%

Edad (25-26) 0.74 - 2.1 1.2- 3.7

Soltero 1.03 - 2.8 1.5 - 5.2

Nunca embarazada 0.57 - 1.8 1.2 - 2.6

No anticoncepción 0.44 - 1.5 1 - 2.44

Constante -6.64 - - -

Varhoeven 2003

Edad14-17 -0.634 1.184 - -

Edad 18-22 1.422 0.537 - -

Edad 23-27 1.284 0.526 - -

Numero de compañeros en el último año (2) 1.79 0.499 - -

Numero de compañeros en el último año (3-5) 2.178 0.552 - -

Numero de compañeros en el último año (>=6) 2.27 0.642 - -

Ninguna anticoncepción 2.438 0.441 - -

Disuria 0.883 0.429 - -

Compañero con alguna síntoma urinario 2.05 0.534 - -

Sangrado poscoital (Frecuente) 3.048 0.984 - -

Constante -1.979 7.355 - -

Van

Duynhoven 1995

Edad < 26 - - 1.73 1.05- 2.85

Historia de enfermedad de transmisión sexual - - 0.56 0.35 -0.9

Friabilidad cervical - - 2 1.19 - 1-34

Mucopus - - 1.71 1.07 -2.73

Células guía - - 2.26 1.44 - 3-55

Numero de leucocitos >= 10 - - 4.09 2.31 - 7.22



6.2 Agregación de modelos de predicción para el

diagnóstico de cervicitis por Chlamydia trachomatis

6.2.1 Descripción de la muestra externa de validación La muestra externa usada para la validación, actualización y meta-analisis de los modelos

tiene un tamaño de muestra 1381 pacientes con 133 mujeres diagnósticadas con

infección clamidial. Los datos sociodemográficos indican que la edad tuvo una distribución

normal con una media de 31.5 y una desviación estándar de 8.92. El 43.67% de las

mujeres fueron solteras. Un 73,64 % de las mujeres no usan algún método de

anticoncepción (Tabla 14).

Tabla 14 Características de la muestra externa en las características demográficas,

comportamiento sexual y síntomas.

Características Muestra (n=1381)

Muestra sin trabajadoras

sexuales (n=1266)

Trabajadores sexuales (n=114)

Pacientes infectadas (n=133)

Número de eventos 133 (9.63) 117 (9.24) 16 (14)

Características demográficas

Edad 31.35 (8.92)

31,62 (8,99) 28,34 (7.55) 27.14 (7.46)

Educación (Inferior a secundaria)

581 (42.07) 553 (43.68) 86 (75.44) 75 (56.39)

Estado civil

Soltero 593 (43.67) 521 (41.15) 72 (63.16) 71 (53.79)

Casado/Cohabitante 613 (45.14) 606 (47.87) 31 (27.20) 51 (38.64)

Otro 152 (11.20) 139 (10.98) 11 (9.65) 10 (7.58)

Comportamiento sexual

No uso de anticoncepción 1017 (73.64)

933 (73.7) 83 (72.80) 93 (70.45)

Uso de condón

Nunca 694 (64.8) 650 (64.9) 44 (62.86) 63 (60.58)

Algunas veces 282 (26.33) 260 (26) 22 (31,43) 34 (32.69)

Siempre 95 (8.87) 91 (9.1) 4 (5.71) 7 (6.73)

Compañero estable 1074 (77.76)

1004 (79.30) 70 (52.6) 104 (78.19)

Nuevo compañero sexual últimos 12 meses

48.46 (271) 1.26 (1.60) 577 (72.4) 31,4 (137)

Síntomas y antecedents

Historia de STD 428 (31.15) 395 (31.3) 33 (29,2) 43 (32.8)

Flujo vaginal 1,242 (89.93)

1145 (90.44) 96(84.2) 127 (95.48)

Mucopus 120 (8.70) 95 (7.51) 25 (22.12) 20 (15.04)

Friabilidad 137 (9.93) 116 (9.17) 21 (18.58) 20 (15.04)

Resultados 59

En la muestra general, hubo 8,24% de trabajadoras sexuales. Ellas tuvieron diferentes

características que la población general. Este grupo presentó un porcentaje mayor de

cervicitis por clamidia; hubo un alto porcentaje de mujeres tuvo educación inferior a

estudios de secundaria; el porcentaje de mujeres casadas fue inferior en comparación al

grupo de mujeres no trabajadoras sexuales; el porcentaje de mujeres solteras fue más

alta; los nuevos compañeros sexuales en los últimos 12 años tuvieron mayor proporción; y

estas mujeres revelan un alto porcentaje de mucopus y friabilidad al compararse con las

mujeres no trabajadoras sexuales.

Sin embargo, el tamaño de la muestra de las mujeres trabajadoras sexuales es muy baja

cómo para comparar y establecer afirmaciones acerca de éste grupo de población.

6.2.2 Validación y actualización de los modelos seleccionados Los modelos seleccionados fueron validados, re-calibrados y actualizados. Los modelos

de Al-Tayyib (90) y Van Duynhoeven (93) no fueron revisados debido a que no hubo

mejoramiento del Log de verosimilitud (Log-likelihood). La tabla 15 muestra el cambio en

los valores de coeficientes durante las diferentes etapas.

Los modelos de Harrison, Hocking, Stein, Stergachis y Varhoeven requirieron el proceso

de revisión. El modelo que requirió mayor número de estimación de coeficientes fue

Varhoeven con 5 variables. Las variables más frecuentes que requirieron estimación de la

última etapa de actualización de los modelos incluidos fueron la edad, numero de

compañeros sexuales, uso de anticoncepción y nulípara.



Tabla 15 Cambio de valores de coeficientes durante validación y actualización de los modelos incluidos.

Modelos Variables predictores* Coeficientes

iniciales

Coeficientes re-

calibración

Coeficientes

revisión**

Altayyib

2008

Log-likelihood -429.355 -426.181

Edad 1.078 0.671

Secundaria o menor 0.718 0.447

Nuevo compañero sexual en el último año 0.678 0.422

Disuria 0.322 0.200

Intercepto

-3.192

Pendiente calibración

0.622

Harrison

1985

Log-likelihood -532.801 -424.728 -418.138

Puntaje de cervicitis 1.149 0.261 0.437

Contracepción oral 2.635 0.598 0.598

Compañero con uretritis 1.861 0.423 0.423

Ninguna contracepción versus oral -0.608

Otra anticoncepción versus ninguna -1.466 -0.333 0.301

Intercepto -4.078 - 2.956 -3.630


0.227

Hocking

2005

Log-likelihood -449.350 -428.928 -416.527

Compañero con infección 2.370 0.877 -0.088

Numero de compañeros en el último año 0.916 0.339 0.339

Condones < 50% de las veces 0.916 0.339 0.339

Edad <= 25 0.405 0.150 0.942

Uso de drogas inyectables (<1 año) 1.131

Intercepto

-2.747 -3.013


0.370

Stergachis Log-likelihood -479.367 -429.462 -417.880

Soltera 1.609 0.377 0.377

Resultados 61


iniciales

Coeficientes re-

calibración

Coeficientes

revisión**

Ectopia cervical 1.308 0.307 0.307

Duchas en el último 12 años 0.788

Nuliparas 0.742 0.174 -0.657

Edad>=24 0.693 0.163 0.948

>=2 compañeros sexuales en el último año 0.642 0.151 0.589

Afroamericano 1.131

Intercepto

-2.618 -2.618


0.235

Stein 2008

Log-likelihood -444.005 -427.271 -422.047

Numero de compañeros en el último año (1) 1.400 0.551 0.551

Numero de compañeros en el último año (2-50) 2.010 0.791 0.791

Percepción de riesgo de ITS (Moderado o alto) 1.300

No ser estudiante 0.680

Edad (18-21) 0.430 0.169 0.779

Edad (25-26) 0.740 0.291 0.291

Soltero 1.030 0.406 0.406

Nunca embarazada 0.570 0.224 -0.416

No anticoncepción 0.440

Intercepto -6.640 -3.200 -3.113


Van

Duynhoven

1995

Log-likelihood -406.951 -405.416

Edad < 26 0.548 0.446

Historia de enfermedad de transmisión sexual -0.580 -0.472

Friabilidad cervical 0.693 0.563

Mucopus 0.536 0.436

Células guía 0.815 0.663




iniciales

Coeficientes re-

calibración

Coeficientes

revisión**

Numero de leucocitos >= 10 1.409 1.146

Intercepto

-2.685


0.813

Varhoeven

2003

Log-likelihood -528.734 -425.183 -411.755

Edad14-17 -0.634 -0.143 -0.143

Edad 18-22 1.422 0.320 0.963

Edad 23-27 1.284 0.289 0.925

Numero de compañeros en el último año (2) 1.790 0.403 0.904

Numero de compañeros en el último año (3-5) 2.178 0.490 0.490

Numero de compañeros en el último año (>=6) 2.270 0.511 0.511

Ninguna anticoncepción 2.438 0.549 0.118

Disuria 0.883 0.199 -0.441

Compañero con alguna síntoma urinario 2.050 0.462 0.462

Sangrado poscoital (Frecuente) 3.048

Intercepto -1.979 -2.717 -2.916


0.225

*Las variables resaltadas en la segunda columna corresponden a aquellas que no se encontraban en el la muestra de validación.

** Los coeficientes resaltados en la última columna son aquellas que requirieron el proceso de revisión.

Resultados 63

Tabla 16 Habilidad discriminativa y medidas de desempeño durante validación y

actualización de modelos seleccionados.

Modelo Parámetros Validación* Re-calibración Revisión

Al-Tayyib 2008

Log-likelihood -429.355 -426.181 Puntaje Brier 0.573 0.086

R2 0.027 0.027

ROC 0.617 0.617

Intercepto -3.192 0.000

Pendiente 0.622 1.000

Harrison 1985

Log-likelihood -532.801 -424.728 -418.138

Puntaje Brier 0.176 0.085 0.084

R2 0.031 0.031 0.051

ROC 0.609 0.609 0.651

Intercepto -2.029 0.000 -0.099

Pendiente 0.227 1.000 0.954

Hocking 2005

Log-likelihood -449.350 -428.928 -416.527

Puntaje Brier 0.527 0.086 0.084

R2 0.018 0.018 0.057

ROC 0.625 0.625 0.651

Intercepto -2.747 0.000 0.176

Pendiente 0.370 1.000 1.082

Stergachis

Log-likelihood -479.367 -429.462 -417.880

Puntaje Brier 0.530 0.086 0.084

R2 0.017 0.017 0.052

ROC 0.585 0.585 0.636

Intercepto -2.616 0.020 -0.130

Pendiente 0.236 1.007 0.939

Stein 2008

Log-likelihood -444.005 -427.271 -422.047

Puntaje Brier 0.092 0.086 0.086

R2 0.023 0.023 0.033

ROC 0.607 0.607 0.629

Intercepto -0.586 0.000 -0.232

¨Pendiente 0.394 1.000 0.950

Van Duynhoven 1995

Log-likelihood -406.951 -405.416 Puntaje Brier 0.315 0.083

R2 0.089 0.089

ROC 0.704 0.704

Intercepto -2.685 0.000

Pendiente 0.813 1.000



Modelo Parámetros Validación* Re-calibración Revisión

Verhoeven 2003

Log-likelihood -528.734 -425.183 -411.755

Puntaje Brier 0.284 0.086 0.083

R2 0.030 0.030 0.071

ROC 0.623 0.623 0.672

Intercepto -2.272 0.000 -0.077

Pendiente 0.225 1.000 0.963

* Desempeño de los modelos originales en la muestra externa

Todos los modelos tuvieron que ser recalibrados en el intercepto y la pendiente

calibración (tabla 16). En general, los modelos presentaron pendientes de calibración

entre 0 y 1, demostrando que las probabilidades de los factores predictores necesitaban

ser ajustadas. El modelo que más cercanía tuvo en ajuste a las probabilidades

observadas en la muestra de validación fue Van Duynhoven, el cual puede observarse por

su pendiente de calibración cercana a 1.

En cuanto al intercepto, todos los modelos fueron diferentes de 0, en la misma dirección

pero a diferente grado. Esto indica que las probabilidades estimadas por el modelo son

demasiado extremas en comparación a las probabilidades observadas (tabla 16). El único

modelo que mostró más cercanía a las probabilidades observadas fue Stein (92) debido a

que su intercepto calculado en la calibración fue más cercano a 0.

En la validación de los modelos, ellos tuvieron baja desempeño de acuerdo al puntaje de

Brier y el estadístico c. Por ejemplo, en el puntaje de Brier, todos los modelos tuvieron un

valor superior a 0.09, por lo tanto, los modelos no tienen utilidad para identificar pacientes

infectados (Tabla 16).

En discriminación, los modelos tuvieron áreas bajo la curva ROC más bajo que 0.70. El

peor modelo fue Al-Tayyib con 0.617 y el mejor modelo fue Van Duyhoven con una AUC

de 0.70. Los otros modelos mejoraron en este aspecto posterior a la actualización, pero

continuaron presentando pobre exactitud. En el mismo sentido, el R2 de Nagelkerke

incremento después de la actualización dado que esta medida es relativa con el área bajo

de la curva ROC (7). Adicional a esto, en la distribución de los desenlaces en cada quantil

que se muestra en la base de la gráfica de calibración, se puede apreciar que entre mejor

esta amplitud de ésta distribución mejor es la discriminación (71,77). En general, el

intervalo de distribución de los desenlaces fue angosto, por eso, los modelos no tiene

buena discriminación entre los pacientes con el desenlace y sin desenlace.

En la re-calibración, los modelos fueron ajustados de acuerdo a la probabilidad observada

en la muestra de validación. El efecto del ajuste puede verse en el cambio de los puntajes

de Brier en donde los valores fueron inferiores a 0.09. El modelo con más bajo puntaje fue

el de Van Duynhoven, con una ligera diferencia de los demás modelos. En este mismo

Resultados 65

sentido y como era de esperarse, el logaritmo de la verosimilitud también presento

disminución posterior a la re-calibración.

Finalmente, en la etapa de revisión los modelos mejoraron la capacidad discriminativa y el

R2 de Nagelkerke. Los modelos con mejor desempeño y habilidad discriminativa fueron

Van Duynhoven y Verhoeven, pero estas características aún mantienen siendo

deficientes. Los modelos de Al-Tayyib y Van Duynhoven no requirieron revisión.

Se puede apreciar en las gráficas de calibración claramente los cambios de la relación de

las probabilidades observadas con las probabilidades estimadas antes y después de la

revisión (Figura 3). Al ejecutar la calibración y revisión, las probabilidades estimadas

tratan de ajustarse a la línea de referencia. A pesar de esto, se observa que los modelos

en general no se ajustan adecuadamente a las probabilidades observadas, lo cual explica

los resultados obtenidos del puntaje de Brier y R2 de Nagelkerke.

Un hallazgo común fue que la gran mayoría de los modelos tuvieron probabilidad

predictiva por encima de la probabilidad observada antes de la calibración, lo cual se

explica porque los modelos necesitaron ajustarse en el intercepto. Como se puede notar

en la gráfica 3A y 3F, las probabilidades estimadas fueron muy cercanas a las

probabilidades observadas en cuanto a su correlación explicando porque estos modelos

tuvieron pendientes de calibración más cercanas a 1 que los demás (tabla 16).

Adicionalmente, la distribución de las frecuencia de los eventos fueron localizados entre

un rango de 0 – 0.25, es decir, que ningún quantil presentó un probabilidad observada

superior al 25% a pesar de tener más de un factor predictor (parte inferior de las gráficas).

Por otra parte, solamente el modelo de Van Duynhoeven tuvo mejor refinamiento que los

otro modelos debido a que demostró una más amplia distribución de los eventos (parte

inferior de la gráfica F). Después de la calibración, Verhoeven y Duynhoeven tuvieron

mejor distribución de los eventos el cual tiene relación con su resultado en el área bajo la

curva ROC. La probabilidad predictiva fue ajustada de acuerdo a la probabilidad

observada que fue entre 0-0.3.



Figura 3 Comparación entre las gráficas de calibración de los modelos antes y después de la calibración.

A. Modelo Al-Tayyib

Resultados 67

B. Modelo Harrison



C. Modelo Hocking

Resultados 69

D. Modelo Stergachis



E. Modelo Stein

Resultados 71

F. Modelo Van Duynhoven



G. Modelo Varhoeven

Resultados 73

6.2.3 Método de modelo promediado Los pesos obtenidos para los modelos usando los datos de calibración y revisión se reportan

en la tabla 17. El parámetro BIC más bajo lo presentó el modelo Duynhoven seguido por Al-

Tayyib y Hocking. La diferencia de BIC entre el modelo Duynhoven con los demás es

bastante amplia que repercute en los pesos finales, esto es debido a que la estimación BIC

ésta en base al log verosimilitud y el número de etapas de calibración y revisión donde éste

tuvo las cifras más bajas.

El modelo que requirió más etapas en la calibración y revisión fue Varhoeven por lo cual

obtuvo un valor de fue de 10 ( corresponde al factor que se establece según el número

de etapas en el proceso de validación y actualización). Entre más variables necesitaba la

restimación en el proceso de revisión, el valor es más alto. Dado que Al-Tayyib y

Duynhoven solo requirieron calibración tuvieron valores más bajos de éste parámetro.

Tabla 17 Resultados de pesos para cada modelo por el método de modelo promediado.

Al-Tayyib Harrison Hocking Stein Stergachis Duynhoven Varhoven

-426.181 -418.138 -416.527 -422.04675 -417.880 -403.327 -411.755

(k+1) 2 5 5 7 6 2 10

N 1376 1376 1376 1376 1376 1376 1376

BIC 866.817 872.411 869.189 894.682 879.122 821.108 895.780

1.2E-10 7.2E-12 3.6E-11 1.1E-16 2.5E-13 1.0E+00 6.1E-17

De acuerdo a estos resultados, los pesos son 0 (Al-tayyib), 0 (Harrison), 0 (Hocking), 0

(Stein), 0 (Stergachis), 1 (Duynhoven) y 0 (Verhoeven). Por lo tanto, el método

promediado sugiere que el único modelo en el meta-modelo estaría compuesto por el

modelo de Van Duynhoven (Tabla 18).

El modelo Van Duynhoven fue seleccionado por el método de modelo promediado por

presentar mejor ajuste y desempeño en la validación externa como representa el log de

verosimilitud y el , en comparación con los otros modelos.

Tabla 18 Variables y coeficientes para el meta-modelo por el método ponderado.

Variable Coeficiente

Edad < 26 0.446

Historia de STD -0.472

Friabilidad cervical 0.563

Mucopus 0.436

Celulas guía 0.663

Number de leucocitos 1.146

Intercepto -2.685



6.2.4 Método de regresión “stacked”

6.2.4.1 Generación del meta-modelo La regresión stacked se obtuvieron los parámetros para cada modelo de predicción, los

cuales fueron: 0.1489 (Al-Tayyib), 0.1369 (Harrison), 0.0276 (Hocking), 0 (Stergachis),

0.033 (Stein), 0.1566 (Verhoeven) y 0.6017 ( Duynhoven). Según estos parámetros, el

modelo de Stergachis es eliminado del meta-modelo. Finalmente, el meta-modelo estaría

compuesto por 28 variables donde 17 serían competitivas en el sentido que se repiten en

los diferentes modelos. Por lo tanto, estas 17 variables pueden fusionarse como es el

caso de la edad, número de compañeros sexuales en los últimos 12 meses, friabilidad,

uso de anticonceptivos entre otros.

Como se mencionó anteriormente la variable edad tuvo diferentes definiciones en cada

modelo. En algunos fue dicotomizado y en otros fue categorizado. En el meta-modelo esta

variable se reajustó como una variable continua con una transformación. Otras variables

como el número de células polimorfas y número de compañeros sexuales fueron

seleccionadas con coeficientes más altos. Otras variables que medían el mismo atributo,

fueron removidos del meta-modelo para evitar colinealidad.

La máxima verosimilitud penalizada fue aplicada en el meta-modelo para reducir el sobre

ajustamiento. Se obtuvo un factor de penalización de 6.62.

Tabla 19 Meta-modelo sugerido por la regresión stacked.

Variable Coeficiente SE

Educación secundaria o menor 0.044 0.168

Disuria 0.060 0.146

Nuevo compañero sexual en el

último año

0.041 0.158

Contacto con infección 0.093 0.164

Ninguna anticoncepción 0.111 0.195

Condón < 50% de las veces 0.070 0.129

Historia de STD -0.307 0.086


Mucopus 0.284 0.08


Número de compañeros en el

año (1)

0.465 0.172

Número de compañeros en el 0.973 0.360

Resultados 75

Variable Coeficiente SE

año (>2)

Número de leucocitos < 5 1.610 0.191

Número de leucocitos > 5 3.220 0.382

Edad (Edad2) -0.001 0.0002

Intercepto -4.768 - 0.158

En la figura 4 se puede observar como sería el modelo expresado en forma de ecuación.

Cada variable sería multiplicada con su respectivo coeficiente reportado en la tabla 19.

Figura 4 Meta-modelo sugerido por el método de la regresión stacked expresado en

ecuación

6.2.4.2 Validación interna del meta-modelo La validación interna mostró satisfactorio desempeño donde el optimismo calculado fue

bajo. El puntaje de Brier fue de 0.077, la pendiente y el intercepto fue cerca a línea de

referencia de 45° y R2 fueron relativamente apropiados (Tabla 20) (Figura 5).

Si se compara el puntaje de Brier y R2 Nagelkerke del meta-modelo con los modelos de

predicción anteriores, se observa que estos son inferiores demostrando mejor ajuste a las

probabilidades observadas.

Tabla 20 Validación interna del Meta-modelo para el método de bootstrapping con 1000

replicaciones.

Indice Prueba optimismo Indice corregido

Puntaje Brier 0.077 -0.0003 0.077

R2 0.1972 0.0014 0.1958

Intercepto 0.000 -0.0079 0.008

Pendiente 1.000 -0.0029 1.003



La curva de calibración de la Figura 5 demuestra como el meta-modelo desarrollado por la

regresión stacked se ajusta mejor a la línea de referencia que los modelos previos. La

estimación del error de máxima calibración fue de 0.0022.

El intervalo de distribución de la frecuencia de los eventos a lo largo de los quantiles es

más amplia que los modelos seleccionados (Parte superior de la figura 5). Esta

distribución tendrá efecto en la habilidad discriminativa del meta-modelo y por ende un

valor más alto del área bajo la curva ROC (Figura 6). De acuerdo a esta gráfica el área

bajo la curva del meta-modelo fue de 0.7917 que es considerado como buena exactitud

diagnóstica.

Figura 5 Curva de calibración de bootstrap para el meta-modelo sugerido por el método

de regresión stacked. 1000 replicaciones fueron usadas

Resultados 77

Figura 6 Curva ROC para el meta-modelo del método de regresión de Stacked.

A diferentes puntos de corte, el meta-modelo varía en sensibilidad y especificidad (tabla

21). El punto de corte donde se obtiene el mismo valor de sensibilidad y especificidad

fue con una probabilidad de 0.09. Cuando se obtiene una sensibilidad aproximadamente

del 90% la especificidad estaría cercana al 51%. Y para una especificidad del 90% la

sensibilidad se disminuiría a 43.9%.



Tabla 21 Características operativas del meta-modelo, el manejo sindrómico y prueba rápida para la predicción de infección cervical

por Chlamydia trachomatis con diferentes puntos de corte.

Prueba

diagnóstica

Punto

de

corte

Sensibilidad

(IC 95%)

Especificidad

(IC 95%)

VPP

(IC 95%)

VPN

(IC 95%)

LR+

(IC 95%)

LR-

(IC 95%) ROC

Meta-model

0.05 89.4

(82.8 - 94.1)

51.3

(48.5-54.1)

16.3

(13.7-19.2)

97.9

(96.4-98.8)

1.84

(1.69-1.99)

0.21

(0.13-0.34)

0.792

0.07 79.5

(71.7-86.1)

63.5

(60.8-66.2)

18.8

(15.6-22.3)

96.7

(95.2-97.8)

2.18

(1.95-2.44)

0.32

(0.23-0.45)

0.09 71.2

(62.7-78.8)

71.4

(68.8-73.9)

20.9

(17.2-24.9)

95.9

(94.4-97.1)

2.49

(2.16-2.86)

0.40

(0.31-0.53)

0.10 68.2

(59.5-76.0)

74.8

(72.3-77.2)

22.3

(18.4-26.7)

95.7

(94.2-96.9)

2.71

(2.33-3.15)

0.43

(0.33-0.55)

0.12 64.4

(55.6-72.5)

78.5

(76.1-80.8)

24.1

(19.8-29.0)

95.4

(93.9-96.6)

3.00

(2.54-3-54)

0.45

(0.36-0.57)

0.15 57.6

(48.7-66.1)

83.1

(80.9-85.2)

26.6

(21.5-32.1)

94.9

(93.4-96.1)

3.41

(2.82-4.13)

0.51

(0.42-0.62)

0.20 43.9

(35.3- 52.8)

89.8

(88.0 - 91.4)

31.4

(38.6-24.7)

93.8

(92.3-95.1)

4.30

(3.34-5.50)

0.62

(0.54-0.73)

VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo; LR+. Razón de verosimilitud positivo; LR- Razón de verosimilitud

negativo

Resultados 79

6.2.5 Análisis de sensibilidad

Se realizó un análisis de sensibilidad comparando el efecto de las mujeres trabajadores

sexuales en la determinación del meta-modelo bajo el método de la regresión stacked.

Para esto se realizó la estimación de la selección de variables y respectivos coeficientes

excluyendo a este grupo de mujeres (tabla 22).

Tabla 22 Meta-modelo desarrollado por la regresión stacked con la muestra de validación

sin mujeres trabajadoras sexuales.

Variable Coeficientes con

trabajadoras

sexuales

Coeficientes sin

trabajadoras

sexuales

Educación secundaria o menor 0.044 0.162

Disuria 0.060 0.114

Nuevo compañero sexual en el

último año

0.041 0.153

Contacto con infección 0.093 0.248

Ninguna anticoncepción 0.111 0.114

Condón < 50% de las veces 0.070 0.056

Historia de STD -0.307 -0.290


Mucopus 0.284 0.269


Numero de compañeros en el

año (1)

0.465 0.496

Numero de compañeros en el

año (>2)

0.973 1.036

Numero de leucocitos < 5 1.610 1.648

Numero de leucocitos > 5 3.220 3.296

Edad (Edad2) -0.001 -0.001

Intercepto -4.768 -4.984

Los resultados muestran que las variables que cambiaron sustancialmente en sus

coeficientes fueron: haber tenido educación secundaria o menor, disuria, nuevo

compañero sexual en el último año, contacto con infección y uso de condón. En todas

estas variables hubo aumento en el valor de los coeficientes a excepción de la variable

frecuencia de uso de condón.



Las demás variables modificaron levemente en sus coeficientes al determinar el meta-

modelo después de usar la base de datos excluyendo a las mujeres trabajadoras

sexuales.

7. Discusión

7.1 Resumen de resultados Se desarrolló un meta-modelo para el diagnóstico de infección cervical por Chlamydia

trachomatis a partir de 7 modelos de predicción derivados de la literatura. Este tuvo

mejor calibración y habilidad discriminativa que otros modelos de predicción. El

modelo fue ajustado con la verosimilitud máxima penalizada y validación interna con

bootstrapping para prevenir sobreajustamiento.

La población de los estudios seleccionados fue heterogénea a la muestra de

validación. Hubo modelos desarrollados y validados con mujeres jóvenes, jóvenes

adultas, sintomáticas, asintomáticas y sintomáticas, mujeres de diferentes continentes

y mujeres quienes consultaron en diferentes niveles del cuidado. Estas condiciones

permitieron al meta-modelo ser más generalizado para el diagnóstico de la infección

cervical debido a que se consideraron las variables predictivas que fueron más

significativas en las diferentes poblaciones (62,73).

La revisión sistemática mostró que hay varios modelos de predicción para mujeres no

embarazadas con infección cervical en los cuales se presentaron como algoritmos y

modelos logísticos. Sin embargo, hay alto riesgo que éstos puedan presentar

sobreajustamiento. Primero, muchos de los modelos no fueron validados tanto

internamente como externamente (73,74,112). Segundo, el tamaño de la muestra no

fue suficiente de acuerdo a la regla de 10 eventos por un candidatos predictores

(64,74). Tercero, los estudios no reportaron métodos de prevención de

sobreajustamiento como el factor shrinkage o la verosimilitud de máxima penalización

(83,113). Finalmente, la mayoría de los modelos seleccionaron variables por la

estrategia stepwise (114). Por lo tanto, estas reglas de predicción necesitan ser

evaluadas cuidadosamente si se espera usar en una nueva población.

Las características de los modelos seleccionados indican posible riesgo de sesgo en

la selección de las variables y la estimación de los coeficientes. La mayoría de los

estudios usan análisis univariable como primera etapa en la selección de variables lo

que podría introducir variables de confusión y rechazar variables que podrían ser

significativos en el análisis multivariable a pesar de no ser significativo en el análisis

univariado (73,114). Adicionalmente, las variables continuas fueron manejadas como

categóricas o dicótomas que pueden producir pérdida de la información y poder de

las variables (115). De igual forma, no fue clara la evaluación de interacción en los

modelos. Finalmente, el tamaño de la muestra afecta tanto la dirección como la



varianza de los coeficientes cuando estos no son suficientes (64). Todos los factores

mencionados anteriormente afectan en el desempeño de los modelos desarrollados y

pueden tender a ser inestable.

Respecto a la validación de los modelos que refirieron realizarla, muchos de ellos

reportaron la habilidad discriminativa con el área bajo la curva ROC mientras que las

medidas de calibración fueron infrecuentemente reportadas. Aunque las medidas de

discriminación son importantes, la calibración esta al mismo nivel en un proceso de

validación debido a que permite conocer el ajuste del modelo a la base de datos

donde fue desarrollado o validado (7,62,77).

Es importante considerar que muchos estudios fueron desarrollados en diferentes

periodos antes de esta generación del conocimiento del desarrollo y la validación de

modelos de predicción que explican los problemas de reporte en los estudios. De los

25 artículos que se incluyeron a la revisión sistemática, 11 fueron reportados después

del año 2000, los cuales corresponden al 44% artículos que tuvieron acceso a este

nuevo conocimiento.

En la mayoría de los estudios incluidos, hubo modelos y algoritmos que no tuvieron

habilidades discriminativas adecuadas. Solamente, 17 entre modelos y algoritmos

reportaron sensibilidad por encima del 80%, pero con baja especificidad. A pesar del

hecho que muchos estudios tenían como objetivo desarrollar una prueba para

tamizaje y no como diagnóstico, los modelos tuvieron un área bajo la curva ROC

cercana al 70% lo cual es considerada como pobre exactitud (116). Estos resultados

son debido a que las limitaciones mencionadas anteriormente sobre el desarrollo de

los modelos repercuten en el desempeño de estos.

Por otro lado, muchos de los resultados referentes a habilidades discriminativas son

sujetos a sobreajustamiento ya que muchos modelos no han sido validados (73).

Esto puede notarse en los resultados obtenidos en la validación y actualización de los

modelos seleccionados en la muestra externa.

Considerando los resultados de la validación externa de los modelos que reunieron

los criterios de inclusión para la agregación, estos presentan baja generalizabilidad en

términos de reproducibilidad y transportabilidad. La calibración de los modelos

mostró la necesidad de ser ajustados en el intercepto debido a la tendencia

sistemática de la probabilidad estimada que era más alta a la probabilidad observada.

A pesar de la validación y actualización de los modelos, la gráfica de calibración de

los modelos no se ajustó debidamente a la línea de referencia. Los modelos donde se

puede apreciar claramente este comportamiento son de Al-Tayyib, Stergachis, Stein y

Varhoeven.

En la etapa de revisión, solamente los modelos de Al-Tayyib y Duynhoven no

requirieron de esta debido a que las variables predictores y sus coeficientes se

Discusión 83

ajustan al comportamiento de la muestra de validación. Los demás modelos

requirieron ajuste de algunas variables como por ejemplo la edad, numero de

compañeros sexuales, nulíparas y anticoncepción. Esto principalmente puede ser

causado por el efecto caso-mixto donde hay diferencias entre las muestras de

desarrollo del modelo y de validación (117).

Se usaron diferentes métodos para la agregación de los modelos. El método de

modelo promediado seleccionó solamente el modelo de Van Duyhoeven por tener

menor error durante la validación externa y actualización. Los otros modelos no

fueron seleccionados por que tuvieron bajo desempeño y necesitaban ser

actualizados ampliamente. En este método, la penalización depende de las resultados

del logaritmo de la verosimilitud y si ellos requieren más pasos en la revisión (34). Por

ejemplo, a pesar que el modelo de Al-Tayyib no requirió revisión sino solamente

calibración, este tuvo alta valor en el logaritmo de verosimilitud mientras que el

modelo de Van Duynhoven no requirió revisión y tuvo un bajo valor de logaritmo de

verosimilitud. Este método de agregación es criticado en el sentido que es un método

bastante sensible en las variaciones y por ende trata de seleccionar el mejor modelo

más que la agregación (34). Por su fórmula de cálculo, en donde las diferencias se

realizan en forma cuadrática, la diferencia de aporte entre los modelos es más

distante entre uno y el otro.

Por otro lado, el método de regresión stacked solamente descartó el modelo de

Stergachis mientras que los otros modelos se mantuvieron en el meta-modelo. En

este caso se obtuvo un meta-modelo de 15 variables. Estás corresponden a las

factores predictores más frecuentes de los 31 reglas de predicción incluidas en la

revisión sistemática (tabla 10). El coeficiente de cada variable depende de si se

encuentra contenido en otros modelos, los coeficientes iniciales y el parámetro

estimado con la regresión stacked. Es importante resaltar que este método busca la

mejor combinación de los diferentes modelos de acuerdo a la población donde se va

aplicar.

El desempeño de la validación interna del meta-modelo por la regresión stacked

mostró bajo sobre ajustamiento después de 1000 replicaciones ya que las medidas

de calibración y discriminación fueron corregidas ligeramente. De acuerdo con estos

resultados el meta-modelo tuvo mejores resultados de los otros modelos. El

estadístico c o área bajo la curva de 0.79, el cual es considerado como buena

exactitud. Así mismo, el puntaje de Brier y el R2 de Nagelkerke fue inferior a los

demás modelos. También, la calibración mostró ajustarse mejor a la línea de

referencia con bajo error absoluto de calibración. Cabe notar, que este modelo fue

agregado basado a la base de datos de las mujeres de Colombia lo que ayudó a

obtener estos resultados. No obstante, se intentó evitar sobreajustamiento con el

cálculo de coeficientes penalizado.

La regresión stacked trabaja usando algoritmos de aprendizaje donde los modelos

son convertidos en predictores para derivar el meta-modelo (34,118). El proceso es

basado en la validación cruzada. De acuerdo a Clark (119) y Debray (34), la regresión



stacked es un método más robusto dado que el método de modelo ponderado es más

exigente con el error o variaciones de los modelos. Esto puede notarse en los

resultados del método del modelo ponderado donde la diferencia entre modelo Van

Duynhoven y los otros modelos fue muy amplia. En cambio, la regresión stacked a

pesar de esta diferencia entre los modelos fueron adicionados al meta-modelo.

Si se observan los pesos calculados por Stacked de cada modelo, se puede notar que

el modelo de mayor peso sigue siendo Van Duynhoven con 0.60, seguidos por los

modelos Harrison, Verhoeven y Al-Tayyib. Los modelos de menor aporte al meta-

modelo fueron Stein y Hocking.

Observando los bajos desempeños de los modelos seleccionados y el meta-modelo

desarrollado, la cervicitis producida por Chlamydia trachomatis muestra ser una

infección de difícil predicción si se compara con otros escenarios clínicos, como por

ejemplo en predicción de trombosis venosos venosa donde se han obtenido modelos

con áreas bajo la curva cercanos al 0.90.

Aplicabilidad del modelo

Es necesario seleccionar un punto de corte del modelo dependiendo del objetivo del

mismo. En orden de seleccionar el correcto punto de corte se debería contar con

expertos clínicos los cuales evalúan las implicaciones en una toma de decisiones y

que es mas favorable para la paciente. En un caso ideal, la principal recomendación

es realizar un análisis de impacto en donde se evalúa el impacto de la

implementación de la regla de predicción en decisiones clínicas (120).

En el marco de las infecciones cervicales por clamidia, hay que tener en cuenta dos

situaciones críticas. Primero, las mujeres quienes tienen cervicitis pero no ha sido

diagnosticadas (falso negativo), quienes pueden sufrir secuelas como desarrollo de

enfermedad pélvica inflamatoria, infertilidad y embarazo ectópico. Segundo, las

mujeres quienes no tienen infección cervical pero fueron diagnosticadas (falsos

positivos) deben considerarse el riesgo de desarrollo de eventos adversos, resistencia

de antibióticos y el costo del tratamiento. Por lo tanto, es necesario de un estudio de

análisis de impacto en donde se tendría en cuenta estas dos situaciones el cual

dependería de la probabilidad que ocurra eventos y el impacto que pueda producir.

A pesar de no contar con estos estudios de análisis de impacto, se puede comparar la

exactitud diagnóstica del meta-modelo con el algoritmo sindrómico de la Organización

Mundial de Salud (OMS) (Sensibilidad 13.7 (IC95% 8.57-20.4) y especificidad 91

(89.3-92.5)) las cuales fueron aplicadas a la misma muestra en el estudio realizado por

Rodríguez A (5). Para el algoritmo de la OMS, se encuentra que el meta-modelo en

todos sus puntos de corte, la razón de verosimilitud positiva es más alta y la razón de

verosimilitud negativa es más baja. Esto significa que el meta-modelo muestra un

mejor desempeño que el algoritmo de OMS. Sin contar el impacto social que puede

tener este modelo.

Discusión 85

La probabilidad de clasificar mejor a un paciente enfermo con respecto a un sano es

más alta con el meta-modelo en comparación con el algoritmo de la OMS y la prueba

rápida, como lo demuestra el área bajo la curva ROC. Adicionalmente, en la práctica

clínica el meta-modelo presenta las mismas ventajas de fácil aplicabilidad que el

algoritmo de la OMS en donde se puede usar en los diferentes niveles de atención ya

que las variables que alimentan el meta-modelo son de fácil medición durante la

consulta. Por lo tanto, aseguraría un mayor cubrimiento a las pacientes con ésta

infección en todo del territorio colombiano. Sin contar la fácil implementación por los

recursos que se requieren para ello.

Calidad de la evidencia

Se usó la herramienta PROBAST en orden de evaluar la calidad de evidencia de los

estudios seleccionados. En general, los estudios no tuvieron buena calidad por alto

riesgo de sesgo. El principal problema en la calidad perteneció a los dominios de la

población, tamaño de la muestra y el análisis de los datos.

El dominio de la población, la mayoría de los estudios fue calificado como no claro

por el predominio de falta de información en los criterios de selección de la población

y proceso de reclutamiento. No fue posible juzgar si se presentó sesgo de selección

en los estudios incluidos.

En el dominio de tamaño de la muestra y flujo, el principal problema en los estudios

consistió en el cumplimiento de la relación de 10 eventos por candidato. En este

dominio muchos de los artículos tuvieron alto riesgo de sesgo en el desarrollo de los

modelos o su desempeño. Como se mencionó anteriormente, este puede incrementar

el riesgo de sobreajustamiento y la estimación de los coeficientes.

Finalmente, en dominio de análisis hubo alto riesgo porque los modelos no fueron

validados o correctamente validados. Así, hubo alto riesgo de interpretación de los

resultados y de las medidas en los modelos.

Potenciales sesgos

El tamaño de la muestra de este estudio fue de 133 desenlaces y 1248 mujeres sin

desenlace. De acuerdo con Steyerberg (33), y Vergouwe (95), en esta clase de

estudios con métodos de actualización de modelos de predicción es recomendable un

tamaño de muestra superior a 1000-2000 pacientes (con y sin desenlace) en

combinación con el factor shrinkage. Aunque, el tamaño de muestra no fue deficiente,

los resultados serían más confiables si se hubiera tenido un tamaño de muestra mas

grande. Sin embargo, se ejecutó el cálculo con la máxima verosimilitud penalizada en

pro de prevenir el sobreajustamiento que es un método similar al factor shrinkage.

Un importante sesgo de selección fue la no evaluación de todos los modelos. La

principal razón de no selección fue la incompleta información de variables predictoras

en la muestra de validación y del reporte de coeficientes correspondientes. Tampoco



se puedo realizar un análisis del impacto de este sesgo ya que por ser probabilidades

condicionales es difícil utilizar un modelo incompleto.

Adicionalmente, pudo haber sesgo de publicación por no utilizar artículos no

publicados en la revisión sistemática. Sin embargo, en la revisión sistemática, no se

estableció filtros sobre lenguaje o año de publicación.

Finalmente, el meta-análisis tiene incertidumbres sobre su desempeño en mujeres

trabajadoras sexuales. Aunque, hubo trabajadoras sexuales en la muestra de

validación, su prevalencia fue de 8.7%. Se realizó un análisis de sensibilidad en el

desarrollo del meta-modelo con y sin el grupo de mujeres trabajadoras sexuales en

donde se encontró ligeros cambios en los coeficientes. No se encontraron variación

en las habilidades discriminativas. Sin embargo, a pesar de estos resultados, es

probable que esta población presente otro comportamiento en donde requiera otro

tipo de variables predictoras y con otra fuerza predictora. No obstante, en esta

muestra no pudo notarse diferencia por el bajo porcentaje de trabajadoras sexuales.

Las variables que presentaron variaciones en el análisis de sensibilidad mostraron

que las trabajadoras sexuales diluyen la fuerza de los predictores ya que al excluir

este grupo, el coeficiente aumenta. De modo contrario, ocurrió con la variable

frecuencia de uso de condón en donde la variable se hizo más débil. La principal

razón de estos cambios corresponde a que estos factores predictivos son frecuentes

en las mujeres sexuales que no presentan la infección de clamidia como por ejemplo

número de compañeros sexuales en el último año.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios

Los hallazgos sobre el desempeño de los modelos incluidos en las revisiones

sistemáticas concuerdan con la revisión de la literatura realizado por Sloan (121) en

el 2000 en donde tenía como objetivo estudiar las características operativas de las

diferentes herramientas de diagnósticas para las infecciones por clamidia y gonorrea.

Sloan concluyó que las herramientas desarrolladas hasta la época tenían pobre

desempeño. Sin embargo, este estudio no fue desarrollado en forma sistemática y

tampoco se tuvieron criterios claros en la selección de los estudios llevando a

posibles sesgos de selección.

Es importante resaltar que la revisión sistemática realizada trato de evitar la selección

de modelos con sesgos de clasificación al excluir los estudios que diagnosticaron

infección clamidial con otras pruebas diagnósticas diferentes al patrón de oro.

Adicionalmente, mantuvo en cuenta la perspectiva de evaluación de sesgos en el

desarrollo y validación de reglas de predicción clínica para este tipo de escenario

clínico.

Finalmente, este es uno de los primeros estudios de agregación de modelos

predictivos para infecciones por clamidia debido al reciente desarrollo de los métodos

descritos por el doctor Debray.

Discusión 87

Implicaciones en la práctica e investigación

Se desarrolló una nueva herramienta diagnóstica para cervicitis por Chlamydia

trachomatis enfocada a la población colombiana que mostro superioridad en las

características operativas al algoritmo de la OMS y ligeramente mejor que las pruebas

rápidas. Este meta-modelo puede ser un nueva prueba diagnóstica de bajo costo,

fácil uso en todos los niveles de atención y fácil implementación en países

emergentes y no desarrollados.

Como ya se mencionó anteriormente, se consideraron estudios que usaron pruebas

de referencia para diagnóstica las infecciones clamidiales, por ende, se evitó sesgo

en la selección de modelos con predictores y correspondientes coeficientes sesgados

garantizando mayor estabilidad en el proceso de agregación.

Adicionalmente, se utilizó una nueva herramienta en el campo de modelos de

predicción que permitirá utilizar la información de modelos previamente desarrollados

para crear meta-modelos que serían más robustos y generalizables gracias a la

heterogeneidad de las poblaciones donde fueron creados. Con estos nuevos

modelos, sencillamente se necesitaría ajustarlos a la nueva población en donde se

quiera utilizar.

8. Conclusión

Se desarrolló un modelo de predicción diagnóstica de infección cervical por Chlamydia

trachomatis con características operativas superiores de otros modelos previamente

desarrollados y el diagnóstico sindrómico planteado por la OMS. Este modelo puede

tener alto impacto en salud pública ya que permite un tratamiento oportuno de la

infección deteniendo la cadena de transmisión y evitando el desarrollo de secuelas en las

pacientes infectadas. Por otro lado, la regresión stacked mostró ser un método eficiente

para el meta-análisis de modelos de predicción con mejoramiento de las características

operativas de los modelos de origen.

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