charla citoesqueleto 2011
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EL CITOESQUELETO
Algo ms que el esqueleto de la clula Dr. Hugo Solana FCV-UNICEN
Desde que el hombre pudo empezar a realizar las primeras observaciones de la clula y su
contenido, le fueron surgiendo inquietudes que fue resolviendo a medida que avanzaban sus
progresos cientficos. Cuando los cientficos de la poca pudieron
ver que en el interior celular existan otras estructuras les empez
a surgir una inquietud que empez a resolverse mucho tiempo
despus Esas estructuras internas (organelas) aparentemente estn
ubicadas dentro de la clula de una forma aparentemente
organizada. El ncleo en la mayora de las clulas se lo observa
generalmente ubicado en el centro del citoplasma y las dems
organelas distribuidas mas perifricamente no parecen estar
ubicadas de forma azarosa. Sumado a esto el hecho que, las
clulas, a pesar de estar envueltas en una membrana flexible (membrana plasmtica) no son esferas
perfectas como una pompa de jabn sino que dependiendo del origen del tejido en donde dicha
clula se incluye, van a tener diferentes formas (cbicas, cilndricas, con largas extensiones,
ahusadas, etc.).
La idea de un esqueleto celular empez a rondar en la cabeza de ciertos cientficos de la
poca. En los orgenes de los estudios de la clula existan dos grandes tendencias, los
microscopistas con hallazgos puramente observacionales en donde a travs
de tcnicas colorimtricas lograban discernir las diferentes formas y
estructuras de las organelas intracitoplasmticas. Sus progresos eran
absolutamente dependientes de los progresos
de la fsica y de los hallazgos de mejoras en
la ptica de los modestos microscopios de la
poca. Por otro lado existan los qumicos
que basaban sus experiencias en fenmenos
qumicos de estudio in vitro. As,
recopilando e integrando hallazgos, se lograron grandes avances de
las diferentes funciones de los principales componentes celulares.
En esa poca, un modesto bilogo microscopista present en una
reunin cientfica, ciertas imgenes de clulas (hechas de su puo y letra) en donde se observaba
que bajo ciertas condiciones colorimtricas de su creacin, en el
citoplasma de la clula se observaba una trama fibrosa que
transcurra a lo largo del mismo. Esa trama la consider como una
estructura fibrosa rgida que podra explicar no solo la distribucin
particular de las organelas en el
citoplasma sino que adems sera la
responsable del mantenimiento de la
forma celular. Esto, gener muchas
controversias dado que muchos de los cientficos de la poca lo
consideraron un artificio de la tcnica, negando la presencia de dicha
nueva estructura celular.
A mediados del siglo pasado (siglo XX), una nueva herramienta
irrumpe en las ciencias, el microscopio electrnico. Un nuevo campo observacional se abre a los
ojos del mundo y todos los cientficos quieren por fin, ver de cerca su organela favorita. Como
era obvio suponer, los continuadores de la escuela de nuestro modesto bilogo microscopista
http://bp2.blogger.com/_Ze5VOSDGmQI/SAjqVtjObNI/AAAAAAAAABY/1U7ByamI90Y/s1600-h/celula+eucariota.jpg
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tomaron ciertas clulas y se pusieron a observar sus citoplasmas. Si lo observado por el bilogo era
un artificio veran un citoplasma limpio, pero si lo que haba dicho su maestro era verdadero, esos
filamentos descriptos por el cientfico se veran, y habran triunfado honrando la memoria de su
maestro. Y el modesto bilogo microscopista tena razn ya que desde las primeras observaciones
en el microscopio electrnico observaron que una trama fibrosa aparentemente irregular e
indefinida atravesaba el citoplasma de la clula. As, surge el citoesqueleto como una nueva
organela no membranosa.
El Citoesqueleto, algo ms que el esqueleto de la clula
Hasta hoy se conocen por lo menos tres componentes principales del citoesqueleto.
1) Los Filamentos Intermedios (FI) formados por la unin de diferentes protenas filamentosas
dependiendo del tejido en donde se presenten. Son de distribucin intracitoplasmtica e intranuclear
2) Los Microtbulos (MT) de distribucin solamente intracitoplasmtica y formados
fundamentalmente por la unin de dmeros de alfa y beta Tubulina
3) Los Microfilamentos (MF) de distribucin intracitoplasmtica y formados por la unin de
monmeros de Actina
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LOS FILAMENTOS INTERMEDIOS (FI)
Son los ms rgidos de los tres componentes del citoesqueleto. Algunos autores dicen que
en realidad estos son el verdadero esqueleto de la clula y que los otros dos deberan
llamarse la citomusculatura.
Ubicacin: Son en su mayora intracitoplasmticos y se
ubican principalmente en zonas de la clula
sometidas a tensin mecnica
Principales funciones:
Mantienen la Banda Z de la Sarcmera
Arman los desmosomas puntuales
Le dan estructura al citoplasma del Msculo Liso
Le dan resistencia a las prolongaciones nerviosas
Tipos:
NEUROFILAMENTOS en neuronas (Axn)
Filamentos de QUERATINA (Tonofilamentos) en epitelios
Filamentos de DESMINA en msculo
Filamentos de VIMENTINA en conjuntivo, sangre y linftico
Filamentos GLIALES en clulas de la Gla
LAMININAS NUCLEARES
Como se arma un Filamento Intermedio
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UBICACIN Y FUNCIN DE ALGUNOS FILAMENTOS INTERMEDIOS
La Lmina Nuclear (Laminina) Las lamininas forman un entramado proteico que se ubica en la cara interna de la membrana nuclear
y que provee rigidez a la membrana y adhesin a la cromatina. Son los nicos componentes del
citoesqueleto de ubicacin intranuclear
(A) Esquema de la ubicacin de las lamininas nucleares y su relacin con la cromatina
(B) Microfotografa electrnica del entramado formado por las lamininas por debajo de la membrana nuclear
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Los Tonofilamentos de los epitelios (Queratina) Los filamentos de queratina se entrelazan a lo largo del citoplasma de principalmente las clulas
epiteliales dndole rigidez y estructura al tejido epitelial.
Una de sus principales funciones es la generacin de los desmosomas tal como puede observarse
en el siguiente esquema de una clula intestinal y sus diferentes tipos de uniones intercelulares
(A) Microfotografa electrnica de una inmunofluorescencia de clulas epiteliales en cultivo utilizando como
marcador un anticuerpo monoclonal antiqueratina. Las flechas marcan las zonas de unin entre clulas
(desmosomas)
(B) Esquema de la interaccin intercelular entre clulas epiteliales
Los FI soportan los fenmenos de traccin mecnica que muchos tipos celulares deben sufrir al integrar cierto tipo de
tejidos. Son imprescindibles en el mantenimiento de la forma y funcin de las clulas musculares, de las epiteliales y de
ciertas prolongaciones de membrana como los axones y dendritas de las clulas nerviosas (neuronas)
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Para explicar dicho fenmeno se dise el sig. experimento
Si uno desarrolla una monocapa de clulas epiteliales en dos placas de petri y a una de ellas se la trata con un reactivo que
desarme sus FI y luego tracciona a ambas monocapas sucede lo siguiente
MONOCAPA SIN TRATAMIENTO MONOCAPA CON TRATAMIENTO
(intacta) TRACCIN (flechas) (Sin FI)
Las clulas se mantienen intactas y juntas Desprendimiento de las uniones intercelulares y ruptura del tejido
RESULTADO
Este simple experimento verifica la importancia de los FI en no solo en el mantenimiento de la forma sino adems en la
integracin de clulas en tejidos.
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INVOLUCRAMIENTO DE LOS FI EN LA CLNICA MDICA
Aunque parezca increble, pequeas variaciones en estos minsculos
habitantes del fondo de la clula pueden provocar graves enfermedades.
Por ejemplo
Existe una enfermedad hereditaria en donde los individuos portadores de
dicha enfermedad son extremadamente sensibles a la injuria mecnica
generndosele ampollas por el ms ligero contacto de algo rgido con su piel.
Se la conoce como Epidermolysis Bullosa Simplex (EBS) y es un defecto
gentico en la molcula de queratina siendo transmisible de padres a hijos. El
individuo nace con una queratina mutada y sin capacidad de funcin. La foto muestra dos grandes ampollas en el brazo de un individuo que padece dicha
enfermedad
Con similares caractersticas se pueden manifestar otras enfermedades
dependiendo de qu tipo de queratina es la afectada.
As, por ejemplo, cuando se ve afectada la Queratina 9 se producen alteraciones a nivel de la capa cornificada
y granular de la epidermis provocndose la Queratodermia epidermoltica plantopalmar restringindose las
lesiones a solo la porcin palmar de manos y pies.
Cuando la mutacin ocurre sobre la Queratina 1 y 10, se produce una excesiva queratinizacin con
resquebrajamiento y heridas ms profundas en las zonas de mayor contacto. Se ve afectada no solo la capa
granular sino tambin la capa espinosa. Esta enfermedad es conocida como Hiperqueratosis epidermoltica
Si la mutacin afecta la expresin de la Queratina 5 y la Queratina 14, las lesiones son ms profundas
afectando fundamentalmente la capa basal que se encuentra apoyada sobre la lmina o membrana basal. En
este caso las ampollas (blisters) se manifiestan prontamente desde el nacimiento y se generan ante el mnimo
contacto, roce o presin.
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LOS MICROTBULOS (MT)
Son uno de los principales componentes del citoesqueleto y a diferencia de los FI en donde
dependiendo del tejido sern diferentes protenas las encargadas de armar el polmero, en este caso
TODOS los microtbulos de TODOS los tejidos estn formados por la polimerizacin de una
molcula proteica globular de 55Kd conocida como TUBULINA. Dicha
protena con ligeras diferencias entre si se encuentra fundamentalmente
bajo dos formas ( y tubulina) las cuales se asocian entre s formando
un dmero. La estructura polimerizada denominada microtbulo tiene
forma tubular hueca con un dimetro externo de 25 nm y un dimetro
interno de 14 nm. Dmeros de y tubulina se ensamblan
(polimerizan) formando un MT compuesto de 13 protofilamentos
ensamblados alrededor de un tubo hueco
Estos MTs a su vez pueden asociarse entre s para generar nuevas estructuras ms complejas.
A B
A B C
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CENTROLO Los centrolos son unas estructuras intracitoplasmticas formadas por MTs. Su funcin es
coordinar desde el Centrosoma o Centro Organizador de MTs (COMTs) la divisin celular
controlando la creacin y funcin del Huso Mittico dirigido a
traccionar los cromosomas que recien duplicados deben migrar
organizadamente hacia polos opuestos de la clula en divisin. En
clulas en reposo (no mitticas) coordinan el COMT que en una
ubicacin perinuclear organiza el armado, crecimiento y desarmado
de los MTs citoplasmticos . Son estructuras cilindricas,
usualmente establecidas de a pares orientados en ngulo recto uno con
el otro. La pared de cada centrolo esta construida con nueve tripletes
de microtubulos interconectados
El interior de cada centrolo aparece vaco, excepto por la estructura en rueda de carro en un
extremo. Con microscopa electrnica (ME) pueden verse estructuras fibrosas que interconectan los
dos centrolos
El Centrosoma:
Es el Centro Organizador de MTs (COMTs) Se ubica en cercana al extremo negativo del MT y cercano al ncleo en clulas en interfase Tiene un importante rol en la organizacin de los MT Sirve como iniciador del ensamblamiento de los MT En Mitosis se duplica y comanda el Huso mittico
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Se conoce otra molcula de tubulina con funcin especfica
Relativamente hace poco tiempo (menos de 15 aos) se conoci otra molcula de tubulina con una
importante funcin en la generacin de los nuevos MTs. A esta molcula se la denomin Gamma
Tubulina y con una ubicacin intracitoplasmtica y solo circunscripta a la zona del centrosoma.
Esta Gamma-Tubulina, es homloga a las y tubulinas, inicia el ensamblamiento de los MT
desde el centrosoma hacia la perifera de la clula. Para ello, varias copias (12-14) de Gamma-
tubulina se asocian en un complejo llamado grips (gamma ring proteins).
Este grips se ve al ME como una estructura de anillo abierto. El grips
evita que se intercambien dmeros en el extremo negativo del MT (lo
bloquea) y sirve de molde para que los dmeros cargados con GTP
(Tub-GTP) empiezen a polimerizar el nuevo MT .
Adems y mas recientemente, se han sido localizadas otras protenas en el centrosoma y asociadas
con los centrolos pero an no se conocen con certeza sus funciones especficas aunque
seguramente participen tambin en la creacin de los MTs crecientes. (Entre ellas se incluyen
centrina, pericentrina y nineina).
Centrosoma
Cada anillo de gamma tubulinas se apoya en la nube electroqumica que envuelve al par de
centrolos y en esas condiciones los dmeros de y utilizando el molde de las gamma tubulinas
comienzan a formar los nuevos MTs crecientes
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POLIMERIZACIN DE TUBULINA (DMEROS) EN MICROTBULOS (POLMEROS)
Normalmente por una afinidad qumica, las molculas de y tubulina se encuentras asociadas
entre si formando un dmero soluble que se encuentra en el citosol (citoplasma soluble) de todas las
clulas eucariotas aunque son en el SNC donde se las encuentra en mayor cantidad ( mas del 20%
del total de protenas citoslicas de las neuronas son molculas de tubulina).
Como se inicia la polimerizacin?
En la molcula de Tubulina hay dos sitios de unin a GTP.
Cuando el dmero (Tubulina) recibe las molculas de GTP recien en esas condiciones est
capacitado para pasar a integrar el polmero (MT). Consumiendo uno de los GTPs consigue la
energia para unirse al MT y asi la estructura tubular comienza a crecer mientras los diferentes
dmeros solubles se van integrando.
Por su parte el MT tiene actividad GTPasa, o sea por el otro extremo se comienza a consumir el
segundo GTP
(ver animacin en la presentacin power point)
En estas condiciones se lo conoce como estado de crecimiento y mientras se dispongan de
dmeros solubles con GTP estos van a ir integrndose haciendo crecer el MT. Cuando no hay mas
dmeros o GTP disponibles, la actividad GTPasa del MT sigue avanzando (GTP TubGDP Tub)
Cuando la ltima molcula de GTP es consumida el sistema entra en estado de catstrofe
desarmndose totalmente el polmero liberndose todos los dmeros de GDP Tub. Cuando esas
molculas incorporar nuevo GTP (GDP TubGTP Tub) dichas molculas ya estn capacitadas
para armar un nuevo MT. Este sistema tan dinmico de armado y desarmado de MT se logra
simplemente regulando la presencia/ausencia de GTP y la disponibilidad de nuevos dmeros de
tubulina.
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BIOMOTORES
Siempre fue una preocupacin de los investigadores de antao, el poder explicar el desplazamiento
de vesculas dentro del citoplasma. Nadie poda explicar cmo se provocaban esos desplazamientos
que para nada son errticos.
Cmo hacen las vesculas para desplazarse a lo largo de
los axones en las neuronas teniendo siempre un flujo
unidireccional?
Cmo hacen las vesculas citoplasmticas para desplazarse en forma sincronizada en el
movimiento de los lisosomas, en la secrecin de protenas de exportacin o simplemente en sus
viajes entre organelas (por ejemplo del RER al Golgi)?
Todo se fue aclarando cuando se lograron identificar ciertas protenas que son capaces de realizar
dichas funciones utilizando la trama del citoesqueleto como verdaderas vas de comunicacin.
A estas protenas se las conoce como BIOMOTORES y tiene funciones especficas dependiendo
de qu desplazamiento es el que se quiere llevar a cabo.
En el caso de los biomotores que involucran a los MTs se conocen al menos dos protenas
especficas, la Kinesina y la Dineina
Sabemos que en funcin de su construccin los MTs tiene una manifiesta polaridad conocindose
como extremo negativo (-) al extremo en ntimo contacto con el ring de gamma tubulinas en el
centrosoma perinuclear. El otro extremo del MT (el que crece a travs del citoplasma y con
direccin hacia la membrana plasmtica) es el extremo positvo (+).
Las kinesinas con un PM de 380 Da son la ms pequea de las protenas motoras que actan sobre los MTs. Son
protenas fibrosas de 80 nm de largo con una cabeza cuello
y cola y con una zona flexible que le da movilidad.
En su cola tiene una zona de afinidad que puede
interactuar con protenas integrantes de la membrana de la
vescula (Kinectina) y con su cabeza y con gasto de ATP
puede unirse a las tubulinas integrantes del MT.
De esta forma, las kinesinas caminan por encima de los
MTs pisando las tubulinas. Cada paso es de 16 nanmetros o sea 16 billonsimas
de metro!
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Las Dinenas por su parte son otras protenas biomotoras que actan sobre los MTs. Son de mayor
tamao (2000 Da) y poseen 2 o 3 cadenas pesadas asociadas a varias cadenas livianas y pptidos
intermediarios. Su cabeza globular es el motor y a ella se une el ATP. Su porcin basal es la que se
une a otras estructuras o molculas.
Las Dinenas se encuentra de diferentes formas pero
TODAS a diferencia de las kinesinas se mueven hacia el
extremo negativo del MT viajando desde la periferia del
citoplasma hacia la zona perinuclear.
Para transportar una vescula desde la zona cercana a la membrana plasmtica hasta la zona cercana
al ncleo, dicha vescula debe tener ciertas protenas insertas en su membrana, esas protenas se las
conoce como Dinactinas.
En resumen en el siguiente esquema se ejemplifican los dos diferentes desplazamientos
involucrando a Kinesinas y Dineinas que interactuando con sus correspondientes protenas de
membrana de la vescula (kinectina y dinactina) se desplazan sobre el mismo MT en ambas
direcciones
(ver animaciones en el archivo power point)
CILIAS Y FLAGELOS
Existen en diferentes tipos celulares ciertas diferenciaciones de
membrana con una complejidad particular y que se involucran
en gran parte de los fenmenos que involucran el desplazamiento
de ciertas clulas o de ciertas molculas extracelulares.
Estas estructuras se las conoce como cilias y flagelos y ambas
poseen como biomotor una sociedad particular generada por la
asociacin de MTs con varias protenas asociadas formando la
estructura conocida como AXONEMA.
En esta estructura tan particular siempre por debajo de la
membrana plasmtica se encuentra un Corpsculo Basal que no
es otra cosa que un centriolo similar al descripto para la
coordinacin de los COMTs y el Huso mittico
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A) Foto de un Paramecium donde se observan sus cilias encargadas de su
desplazamiento en medios acuosos
B) Foto del epitelio ciliado de la superficie externa del epitelio traqueal
C) Secuencia fotogrfica de la secuencia de movimiento de desplazamiento
de un espermatozoide de Erizo de Mar
Mientras que la disposicin del corpsculo basal es igual a la de los centriolos (9 tripletes de MTs
con un MT completo el A y dos incompletos, el B y el C)
El Axonema por su parte, posee una disposicin muy particular conocida como 9 ms 2 en donde
se ubican 9 pares de MTs perifricos incompletos (el MT A es completo pero se le asocia el MT B
incompleto) y un par central completo
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Y como se genera el movimiento ondulatorio tan caracterstico de estas estructuras celulares?
Observes que las dineinas estn ancladas por sus colas en el MT completo de un par externo
(MT A) mientras que sus cabezas se acercan al MT incompleto del par adyacente (MT B). Entre
pares de MTs perifricos adems existen otras protenas conocidas como Nexinas que mantienen la
forma circular y fijan la estructura.
Cuando las Dinenas captan ATP, la cabeza de la misma se acerca
al MT adyacente y se une a tubulina comenzando a intentar
desplazarse de la misma forma que lo hace en el transporte
intracitoplasmtico (desde el extremo positivo hacia el negativo del
MT) pero como toda la estructura esta rgidamente sostenida por
las nexinas, el nico movimiento posible es la inclinacin del
flagelo
Al estar los MT inmovilizados por la nexina se produce el desplazamiento e inclinacin (Flexin).
Cuando se consume el ATP la dineina se suelta del MT B volviendo todo a la posicin inicial
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INVOLUCRAMIENTO DE LOS MICROTBULOS EN LA CLNICA MDICA
Al igual que lo que ocurre con los FI, solo pequeas modificaciones de las molculas intervinientes
en su construccin, mantenimiento y funcin provocan grandes modificaciones que impactan a
nivel somtico.
Una enfermedad producida por la alteracin de los MTs es la conocida
como Sndrome del cilio inmvil que se manifiesta por Bronquiestasia,
Sinusitis e Infertilidad y que se produce porque fallan los brazos de la
Dineina por falta de Nexina
Una de las enfermedades ms caracteristicas y que se producen por una alteracin de los MTs se la
conoce como Sndrome de Kartagener. Los sntomas incluyen infecciones bronquiales supurativas
de carcter crnico y recurrente, acompaadas por sinusitis. El cuadro respiratorio se completa con
infertilidad en ambos sexos, mareos y aturdimiento general. La
corroboracin patognomnica se realiza cuando se practica una
Rx de torax y el individuo presenta Situs Inversus total o
parcial. Esta alteracin (el situs inversus) es de origen
embriolgico y a veces es hallazgo fortuito ya que cursa sin
sntomas aparentes. Se manifiesta por una disposicin anatmica
en espejo en donde todos o parte de los rganos asimtricos
(corazn, hgado, estmago etc.) se encuentran situados en el
lado contrario al que se encuentran en un individuo sano.
En el Sndrome de Kartagener estn alteradas todas las
estructuras donde existen cilios o flagelos. Estn involucrados el
epitelio de las vas respiratorias, los senos paranasales y las
trompas de Eustaquio (Cuadro respiratorio) y las trompas de
Falopio, oviductos y espermatozoides. (Cuadro de Infertilidad).
Las causas de dicha enfermedad se encuentran cuando se
descubre que existe una falla ciliar primaria debido a alteraciones
estructurales o funcionales en los microtbulos.
Faltan o fallan los brazos de la Dineina
Observese en la foto de ME un corte de un axonema de un
espermatozoide en donde se visualiza la falta de algunos
brazos de dineina
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Otra enfermedad que tambin involucra a los MTs es el sndrome congnito de Chdiak Higashi , Los nios que han heredado este trastorno tienen entre otros sntomas un incremento de infecciones
en pulmones, piel y membranas mucosas con pronstico
reservado. Los adultos que sobreviven desarrollan alteraciones
nerviosas en las extremidades con cambios motores y sensoriales y
debilidad. En cuanto a sus causas,
los leucocitos no poseen la
capacidad de fagocitar bacterias.
Hay una alteracin de los MTs no
pudiendo realizarse con precisin el
desplazamiento de los grnulos.
Hay presencia de grnulos lisosomales gigantes en los GB. La
principal causa de este sndrome es la disfuncin de los lisosomas
primarios debido a anormalidades en los MT
Existe otra enfermedad que se manifiesta por lenta prdida
de la actividad motora principalmente de la musculatura
estriada con deterioro neuronal progresivo y muerte. Se la
conoce como Enfermedad de Alzheimer y se produce por
exceso de quinasas o falta de fosfatasas que provocan que la
Protena Tau (una de las protenas neuronales asociadas a
los MTs) est excesivamente fosforilada no pudiendo evitar
la despolimerizacion de los MTs en el extremo positivo del
axon .
Dentro de otras patologas de origen nervioso se encuentra la Demencia Frontotemporal, en donde
el paciente presenta alteraciones de la memoria y el lenguaje con incapacidad de realizar funciones
ejecutivas siendo la falla de la memoria la caracterstica ms importante. En este caso, existe
degeneracin de los lbulos frontales y temporales asociados a inclusiones intraneuronales (Pick
bodies) conteniendo protena TAU en exceso e hiperfosforilada. Las causas son generadas por una
mutacin en el gen que codifica para dicha protena generndose
una protena Tau anmala, incapaz de asociarse a los MT e
inactiva.
Demencia frontotemporal "sin cambios" con afectacin de
motoneurona: Desmielinizacin de la sustancia blanca.
Coloracin Luxol-fast-blue.
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CONOCIENDO A LOS MICROTBULOS Y LAS MOLCULAS QUE SE LE ASOCIAN
PODEMOS CURAR ENFERMEDADES
El estudio y conocimiento de la Biologa Celular no solo capacita para el entendimiento de las
funciones especficas de las organelas que componen a las clulas sino que adems permite utilizar
dichos conocimientos para el desarrollo de estrategias de ataque a casi todas las enfermedades que
cursen con alguna alteracin a nivel celular. Se incluyen a continuacin algunas estrategias que ya
se aplican para al menos dos manifestaciones patolgicas muy distanciadas entre s de acuerdo a su
etiologa y cuadro.
Cmo podramos atacar al Cncer?
El cncer es una patologa conocida por todos. Se sabe que una clula cancerosa ha perdido
su capacidad de interactuar fisiolgicamente con sus pares. Adems, dicha clula maligna, antes de
llegar a su estado adulto se vuelve a duplicar descontroladamente no ejerciendo su funcin
especfica en el organismo enfermo. Debido a su malignidad, solo se dedica a reproducirse
compitiendo el espacio fsico con las clulas normales. Sus demandas energticas son enormes
comprometiendo primero la sobrevida del rgano y al final todo el organismo.
Si de alguna forma paramos la mitosis eso no frenara el desarrollo del tumor? Sabiendo el amplio involucramiento de los MTs en lo que es la divisin celular (mitosis) se
desarrollaron muchas drogas (conocidas como quimioterpicas) dirigidas a
controlar la divisin celular. Como las clulas malignas estn
continuamente en divisin son el blanco preferido de dichas drogas aunque
dichas drogas no pueden discriminar entre clulas enfermas y sanas
paralizando adems la mitosis de las clulas sanas. As se desarrollaron drogas como el Taxol y la Vinblastina que actan
inmovilizando o despolimerizando los MTs de dichas clulas.
Actualmente estas drogas estn indicadas para cncer de tero y tumor
venreo de Sticker respectivamente.
Se pueden crear drogas que ataquen a los parsitos?
Una enfermedad de amplio inters veterinario son las endoparasitosis ya que los endoparsitos
provocan grandes prdidas en los animales de compaa y en rodeos bovinos y ovinos entre otros.
Sabiendo que los MTs se encuentran en todas
las clulas eucariotas se desarrollaron en la
dcada del 50 ciertas drogas que que poseen
mayor afinidad por la tubulina del parsito que
por la tubulina del hospedador.
Hoy son una de las herramientas
fundamentales para la lucha antiparasitaria. Dentro de estas drogas los
benzimidazoles antihelmnticos son un claro ejemplo.
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LOS MICROFILAMENTOS (MF)
El tercer componente del citoesqueleto (de los conocidos hasta hoy) se lo conoce como
Microfilamentos (MF) o Filamentos de Actina. Al igual que los MTs, los MF estn formados por
una nica unidad proteica que en este caso se la conoce como ACTINA.
Los monmeros de Actina en presencia de ATP adquieren la capacidad de incorporarse en el
polmero (MF). De esta forma la Actina G (globular) se transforma en Actina F (filamentosa)
(Ver animacin en el archivo power point)
Los MFs se asemejan a dos collares de perlas retorcidos en donde cada perla se corresponde con
una molcula de Actina
Su disposicin al igual que los MTs son exclusivamente intracitoplasmticos y realizan varias
funciones celulares especficas entre las cuales se destacan su participacin en las Miofibrillas de la
contraccin muscular, en la Reaccin Acrosomal del espermatozoide en su ingreso al vulo para
realizar la fecundacin, en la Citocinesis o estrangulamiento de la membrana plasmtica en una
clula en divisin, en los Microvilli o microvellosidades de la membrana de ciertas clulas de
absorcin, en los Estereocilios del odo interno, en los Desmosomas en Banda, en las Fibras de
Stress en clulas sometidas a presin o roce mecnico y en la Locomocin Ameboidea de ciertos
tipos celulares
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Esta diversidad de funciones se explica por la participacin de diferentes protenas asociadas a los
MF tal como se desprende en el siguiente esquema
La mayora de las protenas asociadas a los MF actan armando diferentes estructuras en donde
los MF actan como material base. As las Tropomiosinas cofilamentan con los MF dndoles mas
rgidez para la realizacin de determinadas funciones, las Profilinas y la Gelsolina se unen a ciertas
molculas de Actina despolimerizando al MF, las Filaminas y Alfa actininas se enlazan entre MF
generando una estructura entramada ms laxa y capaz de retener agua (gelificacin). Las Fimbrinas
y Villinas son protenas enlazantes que generan estructuras ms rgidas y estables al unirse a varios
MFs a la vez en una disposicin conocida como atado de caas.
Los MF al igual que los MTs poseen protenas asociadas que actan como biomotores. En este caso
se las conoce como Miosinas que de igual manera que otros biomotores se desplazan sobre el
filamento en una direccin determinada. De esta forma interactuando entre dos MFs, la Miosina
puede generar desplazamientos anclndose en un MF y apoyando su cabeza en otro
O transportar una vescula especfica interactuando con un MF y una protena de membrana de la
vescula
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FUNCIONES DE LOS MFs
Una de las partes ms interesantes del desarrollo de un embrin es la organizacin distribucin y
relocalizacin de ciertos tipos celulares que posteriormente sern los encargados de generar los
diferentes rganos y sistemas que integran un ser vivo al
nacer. Todo este fenmeno de desplazamientos de clulas
debe tener una precisin extrema dado que cualquier
modificacin en lo previsto terminar generando alguna
malformacin que seguramente llevar a la muerte fetal
Uno de los fenmenos ms difciles de entender en estos
estadios tempranos del desarrollo es la generacin de
estructuras huecas tridimensionales (tubos) a partir de un
tejido dispuesto en dos planos. Un claro ejemplo de ello es la
generacin del tubo neural que posteriormente dar cabida a
la columna vertebral
Y ac es donde trabajan los desmosomas en banda
Pero. qu es un desmosoma en banda?
Ciertos tipos celulares poseen en determinado lugar del citoplasma y adosado a la membrana
plasmtica una estructura filamentosa formada ntegramente por MF alineados
interactuando con miosina citoplasmtica.
Este cinturn no solo se ubica en una clula sino
que adems puede interactuar con las clulas
vecinas generndose una estructura ms compleja que integra
varias clulas adyacentes. Si este entramado de MFs se asocia con miosina, consumiendo ATP, las
miosinas realizan el desplazamiento de MFs cercanos acortando el largo final de la trama.
Las clulas sometidas a dicha traccin pierden su forma
cbica para tomar forma trapezoidal con una base ms ancha
que su porcin apical. Como resultado, el grupo de clulas en
donde se produjo la traccin son desplazadas del plano medio. Si la presin contina, el
acercamiento de los extremos desde donde comenz la traccin se hace tal que llegado un momento
puede desprenderse la fraccin tensionada y unirse los dos extremos que entraron en contacto
Como resultado final un tubo hueco se desprende de la parte inferior de la superficie plana que le
dio origen
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Otro fenmeno particular que se desarrolla gracias a la participacin de los MFs es el conocido
como Citocinesis. Cuando una clula decide entrar en divisin una serie de pasos sincronizados
deben realizarse paulatinamente. Luego que los cromosomas ya duplicados son traccionados hacia
los polos a travs del huso mittico (via MTs), la clula debe dividirse en las dos clulas hijas
idnticas y es aqu donde nuevamente los MFs asociados a Miosina citoplasmtica cumplen su
funcin consumiendo ATP en dicho proceso.
Este proceso, al igual que el que ocurre en los desmosomas en bandas no es un fenmeno por
acortamiento de los MFs sino por el contrario es un fenmeno de desplazamiento entre MFs
cercanos.
En este proceso en particular fue demostrada la necesaria participacin de la Miosina. Para ello se
disearon experimentos in vitro de clulas en divisin pero en presencia de determinadas enzimas
hidrolticas que anularon la presencia de las miosinas. El resultado fue que las clulas iniciaron la
divisin normalmente pero al querer dividirse en 2 clulas hijas y no poder desarrollar la citocinesis
terminan en clulas binucleadas de citoplasmas grandes que no pueden continuar futuras divisiones.
Otro de los fenmenos mas interesntes que ocurren en ciertos tipos celulares es el conocido como
Movimiento Ameboide en donde a traves de este mecanismo, la clula puede desplazarse entre otras
clulas con un destino determinado para
lo cual emite prolongaciones
citoplasmticas conocidas como
pseudpodos (pseudo podo: similar a un
pie). Este medio de desplazamiento es el
utilizado por ciertos tipos de Globulos
Blancos (GB) que detectan por
quimiotaxismo la presencia de material
exgeno extrao (bacterias, virus,
partculas de tierra etc.). Debido a su
capacidad de emitir pseudpodos salen
de los vasos sanguineos y se dirigen al
encuentro del material extrao el cual
intentarn fagocitar. En esa lucha
siempre uno sale victorioso. Si el
ganador es el GB retornar a sangre con
el material fagocitado, pero si gana el material extrao, el GB no sobrevive a la lucha y se
transforma en Piocito siendo el principal componente de los que todos conocemos como Pus.
Por ello, siempre una herida infectada con pus habla de una lucha donde los GB van perdiendo.
La emisin de un pseudpodo se realiza gracias a la intervencin de varias proteinas asociadas a
MFs (Filamina, Villina y Gelsolina) que hacen variar la densidad del ectoplasma (region mas
periferica del citoplasma). Debido a diferentes presiones entre el medio interno celular y el
extracelular la clula en reposo mantiene su ectoplasma en forma de Actina Gel gracias a la
intervencin de la Filamina. Cuando la clula decide emitir un pseudopodo en esa zona deja de
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actuar Filamina y actuan Villina y Gelsolina que en presencia de Ca+ desarman los MFs licundose
esa zona y pasando a los MFs al estado de Actina Sol.
Dado que la presin interna es mayor que la externa y debido a
la elasticidad de la membrana citoplasmtica, la membrana
comienza a estirarse hacia afuera siendo acompaada por
todo el contenido citoplasmtico. Una vez llegada a la distancia
adecuada, interviene nuevamente la Filamina gelificando esa
porcin, el extremo mas externo de la membrana se apoya en el
sustrato y la membrana se retrae traccionando toda la clula en
esa direccin.
Otra estructura celular que se incluye dentro de las diferenciaciones de membrana y en donde estn
involucrados los MFs son las Microvellosidades (Microvillis). Estas diferenciaciones son rgidas
prolongaciones de membrana que protruyen hacia la luz del rgano. Son por ejemplo, las
caractersticas prolongaciones que el epitelio intestinal emite hacia la luz del intestino para
aumentar la superficie de absorcin de la clula del epitelio intestinal.
Microvellosidades
A la izquierda se observa un clsico esquema de una clula epitelial del
intestino en donde se observan las microvellosidades las cuales incluyen
en su interior un entramado de fibras que actan de relleno para el
mantenimiento de la estructura en forma de dedo de guante. Ese
entramado a su vez interacta mas adentro del citoplasma con otras
fibras (los FI) generndose as una estructura muy rgida y estable.
Esa estructura en dedo de guante se consigue gracias a la coparticipacin de MFs asociados a
Villina y Fimbrina
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Otro fenmeno biolgico en donde los MFs son los protagonistas es el conocido como Reaccin
Acrosomal. En el momento clmine de la generacin de un nuevo ser, millones de espermatozoides
pugnan por ingresar al interior del vulo, si esto no fuera finamente controlado miles de ellos
ingresaran aportando su batera cromosmica y por ende la necesidad de generar un nuevo ser 2n
formado por un n materno y un n paterno no se lograra. Para ello existen diferentes controles de
acceso que permiten el ingreso de un solo espermatozoide al interior del vulo. El vulo debido a
ello est envuelto en una triple pared que dificulta sobremanera el ingreso de cualquier elemento
externo.
Cubierta gelatinosa
Membrana Vitelina
Membrana Citoplasmtica
Los espermatozoides deben poder vencer dicha barrera pero de una manera controlada. Para ello
poseen en su cabeza un casquete (vescula) que contiene enzimas hidrolticas especficas, ese
casquete es conocido como Acrosoma o Vescula acrosmica. El espermatozoide adems posee por
debajo de la vescula acrosmica un pool de Actina G (Actina globular soluble). Cuando el primer
espermatozoide llega al vulo, al entrar en contacto con la cubierta gelatinosa, unos receptores
especficos insertos en la membrana dan una seal que desencadena lo que se conoce como
Reaccin Acrosomal.
Para ello su casquete se abre
desprendiendo las enzimas al medio
externo. Mientras las enzimas
liberadas comienzan a degradar la
cubierta gelatinosa del vulo, las
molculas de Actina G
(consumiendo ATP) comienzan a
asociarse rpidamente formando
MFs que alineados comienzan a
crecer en forma de estilete
La degradacin de la cubierta es tal
que el espermatozoide finalmente
entra en contacto con la membrana plasmtica fusionando ambas membranas en una sola (la M.
plasmtica del vulo y la del espermatozoide), en ese mismo momento los MFs polimerizados a
partir de la Actina G rpidamente se despolimerizan a Actina G soluble que se dispersa por el
citoplasma quedando el camino libre para el ingreso del ncleo del espermatozoide al citoplasma
del vulo.
Como hemos visto hasta ahora, los MFs asociados con diferentes protenas especficas pueden
realizar variadas funciones, pero todava no hemos visto todo. Una de las funciones ms
interesantes y complejas la realizan (con resultados visibles a nivel macroscpico) a nivel de un
tejido especialmente diseado, permitiendo que un ser vivo (mamfero, peces o anfibios) pueda
desplazarse en su medio. Son piezas fundamentales en la estructuracin del aparato locomotor al
ser parte primordial de la unidad contrctil del tejido muscular conocida como Sarcmera
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LA SARCMERA
Como ya sabemos la miofibrilla (clula muscular) es una clula multinucleada alargada que est en
ntimo contacto con la adyacente y alineada en la misma direccin. Estas clulas consumiendo ATP
se contraen en forma independiente pero si
este fenmeno ocurre en forma sincronizada,
el resultado final es la contraccin de varios
cms. de extensin que ocurre finalmente en el
msculo
La unidad contrctil del tejido muscular se la
conoce como sarcmera y est formada
fundamentalmente por la asociacin de dos
componentes del citoesqueleto (MFs y FIs)
asociados con Miosina.
La asociacin de los MFs entre s genera un
filamento que se dispone a lo largo de la
sarcmera asociado a Tropomiosina y
Troponinas que
le dan rigidez a
la estructura
formada. Este filamento se lo conoce como Filamento Delgado y
est firmemente anclado a Filamentos Intermedios de Desmina
dispuestos en forma perpendicular a la direccin de la contraccin
(Banda Z). Por su parte las Miosinas se agrupan en forma alineada FILAMENTO DELGADO
generando los Filamentos Gruesos que se disponen paralelos a los Filamentos Delgados estando en
ntimo contacto con ellos.
Dichas Miosinas son protenas filamentosas que en un extremo tienen una
porcin globular (cabeza) con actividad ATPasa. Por debajo de ella existe
una porcin flexible que le permite a la molcula tridimensionalmente tomar
MIOSINA diferente posicin (flexionar el cuello).
El Filamento Grueso est formado por varias Miosinas
alineadas dejando las cabezas expuestas hacia el exterior del
filamento. Cuando la cabeza de la miosina recibe ATP se
produce una relajacin del cuello de la misma molcula
dndole afinidad para unirse a una molcula de Actina del FILAMENTO GRUESO
Filamento Delgado adyacente.
Una vez firmemente unida la cabeza de las miosinas a las actinas consumiendo el ATP incorporado
la miosina flexiona el cuello traccionando a todo el MF. (ver animacin en el archivo power point)
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INVOLUCRAMIENTO DE LOS MICROFILAMENTOS EN LA CLNICA MDICA
Muchas de las patologas que involucran a los MFs estn dirigidas fundamentalmente al tejido
sanguneo y al muscular. Asi se conocen las Anemias Hemolticas Esferocitarias que se
manifiestan por anormalidades a nivel de los Glbulos Rojos (GR) con prdida de la forma y de la resistencia de los mismos. La causa que genera dicha
patologa es la presencia de mutantes de Espectrina,
(protena asociada a MFs en el GR responsable del
mantenimiento del entramado que por debajo de la
membrana plasmtica del GR mantiene la forma tan
particular de sta clula anucleada) Dicha mutacin de la
Espectrina provoca desde el nacimiento deficiencias de
la misma con alteraciones de la asociacin espectrina-
actina y deformaciones esferocitarias con prdida de la
capacidad de transporte de O2
A nivel de los msculos las deficiencias o alteraciones a nivel de
los MFs provocan Miopatas que afectan a la musculatura estriada
voluntaria y Cardiomiopatas con afeccin directa al msculo
cardaco
En las miopatas en general la alteracin se produce generalmente
porque aumenta la Alfa Actinina cercana a discos Z (FIs) y
asociada a protenas extracelulares como Vinculina y/o
Fibronectina . En cambio en las cardiomiopatas hay acumulacin
excesiva de Desmina (FI).
RESUMEN FINAL
Cada componente del citoesqueleto tiene una funcin determinada y a su vez puede
compartir funciones interactuando con algn otro componente
Todo lo que incluya movimiento o cambio de forma en la clula tiene involucrado
seguramente algn componente del citoesqueleto
Sus diferentes funciones van a depender de las diferentes asociaciones que realice con sus
protenas asociadas
Autor : Dr. Hugo D. Solana
Mayo 2011