ces 2016 01 - cáncer de próstata

Cáncer de próstata

Mauricio Lema Medina MD

Incidencia de cáncer en Colombia – Sexo

Masculino

Registro Poblacional de Cáncer - Calihttp://rpcc.univalle.edu.co/

Mortalidad por cáncer en Colombia –

Sexo Masculino

Registro Poblacional de Cáncer - Calihttp://rpcc.univalle.edu.co/

Epidemiología del cáncer

Pulmón

Estómago

Hígado

Colon y recto

Mama

Esófago

Mundo

Pulmón

Colon y recto

Mama

Páncreas

Próstata

Leucemia

Estados Unidos

Próstata

Mama

Estómago

Pulmón

Cérvix

Colon y recto

Colombia

Mortalidad - Mundo, Estados Unidos, Colombia

Tamizaje Recomendado

• Cáncer próstata ♂

– Tacto rectal ≥ 40, cada año

– PSA ≥ 50, cada año

American Cancer Society

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, et al ., the PLCO Project Team, Mortality Results from a Randomized Prostate-Cancer Screening Trial. N Engl J Med 2009 360: 1310-1319

n=76.693

Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. the ERSPC Investigators, Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study N Engl J Med 2009 360: 1320-1328

n=162.203

Riesgo acumulado de muerte por cáncer de próstata

Casos: 216 vs 326 – RR: 0.8 CI 0.65-0.9 p=0,04

55-74 yo

Males

Andriole GL, et al. J Natl. Cancer Inst, 104: 125-132, 2012

R

PSA screening

No PSA screening

PSA every year x6, DRE every year x4

n=76.685

n=38.340

n=38.345

Variable PSA No PSA RR

PrCa detection* 4250 (9.6%) 3815 (6.0%) 1.12

PrCa Mortality* 3.7/10.000 py 3.4/10.000 py 1.09 (NS)

PrCa: Prostate cancer

PLCO – 13 years follow-up

After 13 years of follow-up, there was no evidence of a

mortality benefit for organized annual screening in the

PLCO trial compared with opportunistic screening, which

forms part of usual care, and there was no apparent

interaction with age, baseline comorbidity, or pretrial PSA

testing.

Opportunistic screening in about 40%

50-74 yo

Males

Schroeder FH, et al. N Engl J Med, 366: 981-990, 2012

R

PSA screening

No PSA screening

On average 1 every 4 years

n=182.000

n=71.891

n=89.162

Variable PSA No PSA Rate ratio

No PrCa Biopsy 76%

False positive 13%

PrCa detection* 6.963 (9.6%) 5396 (6.0%)

PrCa Mortality* 29% reduction

PrCa: Prostate cancer

NNS: 673 and 33 PrCa detected to save

one life

ERSPC – 11 years follow-up

“Prostate cancer screening did not significantly decrease prostate cancer-specificmortality in a combined meta-analysis of five RCTs. Only one study (ERSPC) reported a 21% significant reduction of prostate cancer-specific mortality in a pre-specifiedsubgroup of men aged 55 to 69 years. Pooled data currently demonstrates no significant reduction in prostate cancer-specific and overall mortality. Harmsassociated with PSA-based screening and subsequent diagnostic evaluations are frequent, and moderate in severity. Overdiagnosis and overtreatment are commonand are associated with treatment-related harms. Men should be informed of this and the demonstrated adverse effects when they are deciding whether or not toundertake screening for prostate cancer. Any reduction in prostate cancer-specificmortality may take up to 10 years to accrue; therefore, men who have a lifeexpectancy less than 10 to 15 years should be informed that screening for prostatecancer is unlikely to be beneficial. No studies examined the independent role of screening by DRE.”

Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;1:CD004720.

Beneficios/Perjuicios del tamizaje en Cáncer de Próstata

Cortesía: Diego Morán Ortiz

A favor de iniciar tamizaje en varón a los 55 años:

Colbert J, N Engl J Med, 2012

Finasteride in the prevention of prostate cancer

Men, 55+PSA 3, o less

n=18.882

Finasteride 5 mg QD x7 years

Placebo QD x 7 years

Finasteride decreases the risk of prostate cáncer by about 1/4, with a slight increase in High-

Grade Prostate Cancers, and no impact on OS orProstate Cancer-specific survival

Prostate cancer: 18%Gleason 7+: 6.4%Greater sexual dysfunction

Prostate cancer: 24%Gleason 7+: 5.1%Greater urinary symptoms

Thompson IM, et al. N Engl J Med 2003Thompson IA, et al. N Engl J Med 2013

Si va a practicar tamizaje con PSA, considere también quimioprevención

con inhibidor de 5-alfa-reductasa (finasterida o Dutasteride)

Thompson IA, et al. N Engl J Med 2013

Cáncer de próstata

• En las fases iniciales no hay síntomas en la mayoría de los pacientes

• Con el tamizaje con PSA y tacto rectal se puede detectar cáncer de próstata temprano

• Los síntomas más comunes incluyen:– Dificultad para orinar– Disminución de la fuerza del chorro urinario– Hematuria– Hemospermia– Edema de miembros inferiores– Dolor en región pélvica– Dolores óseos

Adicionada por MLM en 2013. Tomado de la Mayo Clinic

Test de elección:PSA / Ecografía transrectal de próstata

Enfoque diagnóstico – Cáncer de Próstata

Enfoque diagnóstico –

cáncer de próstata

Síntomas urinarios o

PSA anormal

Evaluación rectal digital (DRE) / PSA

(si falta)

DRE: NormalPSA: Normal

PSA de 2, o menos

PSA de 2+Velocidad PSA

0.75+/año

TRUB

Repetir 1-3 años

DRE: Anormal o

PSA: AnormalTRUB

PSA 10, o menos + PSA libre 15%

o menos

Repetir en 6 meses

TRUB: Biopsia transrectal eco-dirigidaPSA: Antígeno específico de próstata

No

Si

No

PSA 10+

Patología de cáncer de próstata

Gleason 6

www.cancernetwork.com - Cesar A Moran, 07.02.2014

http://www.cancernetwork.com

Gleason 7



Gleason 8



Gleason 9



Biología del cáncer de próstata

Fusión TMPRSS2-ERG

• En hasta 80% de los cánceres de próstata

• ERG es un factor de transcripción– Proliferación

– Fenotipo resistente a la castración

• TMPRSS2 es un gen que responde al AR– Es una serina proteasa

• Es una diana molecular potencial– El silenciamiento ERG con RNAi disminuye

proliferación

Maniobras de estadificación

• Consideraciones– Tumores MUY tempranos pueden no necesitar estudios

adicionales para metástasis a distancia• T1c/T2a; PSA de 10, o menos; Gleason 6, o menos.• RM de próstata con antena rectal – para planeación terapia

– Tumores MUY avanzados pueden ser investigados con:• Gammagrafía ósea / TAC de tórax, abdomen y pelvis

– Tumores POTENCIALMENTE avanzados pueden beneficiarse de:• RM corporal total• El PET-CT es ineficaz en cáncer de próstata

– Tumores candidatos a terapia local (Prostatectomía / Braquiterapia) o candidatos a Radioterapia

• RM Multiparamétrica de próstata con antena rectal

Hoeks CM et al. Radiology, 261: 46-66, 2011

Multiparametric MRI for prostate cancer

localization, staging and follow-up

Multiparametric MRI

Multiparametric MR imaging of the prostate consists of the combination of T1- and T2-weighted

anatomic imaging…

…and functional MR techniques, including diffusion-weighted (DW) imaging, dynamic contrast-

enhanced imaging, and MR spectroscopic imaging

Promising, but not standardized

Could prove VERY useful in Low-Risk PrCa in Observation

1

2

3

4

T2-weighted Diffuse-weighted Dynamic contrast-enhanced MR spectroscopy

Práctica usual

• Gammagrafía ósea

• TAC de tórax contrastado

• RM de pelvis / Próstata

• PSA

Carcinoma de PróstataTNM• T1 - Tumor primario no aparente clínicamente ni visible por imágenes.

T1a - Hallazgo incidental que compromete <= 5% del tejido resecado. T1b - Hallazgo incidental que compromete > 5% del tejido resecado. T1c - Diagnóstico obtenido por biopsia ciega inducida por un PSA elevado.

• T2 - Tumor confinado a la próstata. T2a - Compromete sólo un lóbulo de la próstata. T2b - Compremete ambos lóbulos de la próstata.

• T3 - Tumor que se extiende más allá de la cápsula prostática. T3a - Extensión extracapsular. T3b - Invade la vesícula seminal.

• T4 - Fijado a otras estructuras distinto a las vesículas seminales.• N1 - Ganglios linfáticos comprometidos.• M1 - Metástasis a distancia.

M1a - Ganglios linfáticos no regionales. M1b – Huesos. M1c - Otros sitios.

Carcinoma de PróstataClasificación por etapas

• Estadío I: T1a de bajo grado N0 M0; • Estadío II: T1a de alto grado-T2 N0 M0; • Estadío III: T3 N0 M0; • Estadío IV: T4 N0 M0, Cualquier T N1 M0, Cualquier T Cualquier N M1.

Carcinoma de Próstata• Pronóstico (Sobrevida a 5 años) –

– Estadío I: 87%,

– Estadío II: 79%,

– Estadío III: 62%,

– Estadío IV: 29%

• Intención del tratamiento

– Estadíos I-III: Curativo,

– Estadío IV: Paliativo.

Biopsy Gleason Grade 2+ 2 3+3 3+ 4

2+3 4+

Total Points 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

60 Month Rec. Free Prob. .96 .93 .9 .85 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 .05

3+ 2

Clinical Stage T1c T1ab

T2a T2c T3a

T2b

Points0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

PSA 0.1 1 2 3 6 8 9 10 12 16 30 45 70 1107 204

Preoperative Nomogram for Prostate Cancer Recurrence

Instructions for Physician: Locate the patient’s PSA on the PSA axis. Draw a line straight upwards to the Points axis to determine how many points towards recurrence the patient receives for his PSA. Repeat this process for the Clinical Stage and Biopsy Gleason Sum axes, each time drawing straight upward to the Points axis. Sum the points achieved for each predictor and locate this sum on the Total Points axis. Draw a line straight down to find the patient’s probability of remaining recurrence free for 60 months assuming he does not die of another cause first.

Note: This nomogram is not applicable to a man who is not otherwise a candidate for radical prostatectomy. You can use this only on a man who has already selected radical prostatectomy as treatment for his prostate cancer.

Instruction to Patient: “Mr. X, if we had 100 men exactly like you, we would expect between <predicted percentage from nomogram - 10%> and <predictedpercentage + 10%> to remain free of their disease at 5 years following radical prostatectomy, and recurrence after 5 years is very rare.”

1997 Michael W. Kattan and Peter T. ScardinoKattan MW et al: JNCI 1998; 90:766-771.


Biopsy Gleason Grade 2+ 2 3+3 3+ 4

2+3 4+

Total Points 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

60 Month Rec. Free Prob. .96 .93 .9 .85 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 .05

3+ 2

Clinical Stage T1c T1ab

T2a T2c T3a

T2b

Points0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

PSA 0.1 1 2 3 6 8 9 10 12 16 30 45 70 1107 204

Preoperative Nomogram for Prostate Cancer Recurrence

Instructions for Physician: Locate the patient’s PSA on the PSA axis. Draw a line straight upwards to the Points axis to determine how many points towards recurrence the patient receives for his PSA. Repeat this process for the Clinical Stage and Biopsy Gleason Sum axes, each time drawing straight upward to the Points axis. Sum the points achieved for each predictor and locate this sum on the Total Points axis. Draw a line straight down to find the patient’s probability of remaining recurrence free for 60 months assuming he does not die of another cause first.

Note: This nomogram is not applicable to a man who is not otherwise a candidate for radical prostatectomy. You can use this only on a man who has already selected radical prostatectomy as treatment for his prostate cancer.

Instruction to Patient: “Mr. X, if we had 100 men exactly like you, we would expect between <predicted percentage from nomogram - 10%> and <predictedpercentage + 10%> to remain free of their disease at 5 years following radical prostatectomy, and recurrence after 5 years is very rare.”

1997 Michael W. Kattan and Peter T. ScardinoKattan MW et al: JNCI 1998; 90:766-771.

(57)(31) (47) = 135 pts

135 pts

Organ confined = 21%

47%


Carcinoma de Próstata• Diagnóstico

Biopsia ecodirigida transrectal de próstata

• Patología Adenocarcinoma (95%). La diferenciación glandular se clasifica de 1-5 según el grado de diferenciación del componente principal y secundario (Gleason), va de 2 a 10,

Gleason menor de 7: Riesgo bajo – bien diferenciado, Gleason de 7: riesgo intermedio. Gleason >7: Alto riesgo - pobremente diferenciado

• Patrones de diseminación Extensión local – uretra prostática, etc. Metástasis óseas:

osteoblásticas – detectables con eficiencia con gammagrafía ósea, fosfatasas ácidas prostáticas,

Metástasis pulmonares.

Carcinoma de PróstataValoración pronóstica• Combinación de variables:

Estadificación, PSA, Puntaje de Gleason al inicio de tratamiento.

• Puntaje pronóstico (3 puntos)Pacientes con Puntaje de Gleason <7, PSA < 10, Estadío T1c/T2a

3 de 3: > 85% de control a largo plazo con radioterapia. 2 de 3: 65% de control a largo plazo con radioterapia0-1 de 3: 35% de control a largo plazo con radioterapia

Una cuantificación más precisa se puede obtener en: www.nomograms.org

http://www.nomograms.org/

Natural History of Prostate Cancer

• Over 20 yrs, risk of prostate cancer mortality is very low (< 10%) in men 55-74 yrs of age diagnosed with Gleason score 2-4 prostate cancer

Albertsen P, et al. JAMA. 2005;293:2095-2101.

Prostate Cancer

Mortality

Other Cause Mortality

OS

Survival

Non–prostate cancer mortality

Prostate cancer mortality

Age at Diagnosis (Yrs)

55-59 60-64 65-69 70-74

Gleason Score 5

Gleason Score 6

Gleason Score 7

Gleason Score 8-10

Yrs Following Diagnosis

Aliv

e,

% Deceased

, %

100

80

60

4020

0

100

80

60

4020

0

100

80

60

4020

0

100

80

60

4020

0

0

20

40

6080

100

20151050201510502015105020151050

0

20

40

6080

100

0

20

40

6080

100

0

20

40

6080

100

Charlson Comorbidity Index for Prostate Cancer

Condition Assigned Weight

Metastatic solid malignancy 6

AIDS 6

Liver disease, moderate/severe 3

Hemiplegia 2

Renal disease, moderate/severe 2

Diabetes with end-organ damage 2

Any malignancy 2

Leukemia 2

Malignant lymphoma 2

Condition Assigned Weight

Myocardial infarction 1

Congestive heart failure 1

Peripheral vascular disease 1

Cerebrovascular disease 1

Dementia 1

Chronic pulmonary disease 1

Connective tissue disease 1

Peptic ulcer disease 1

Liver disease, mild 1

Diabetes 1

Charlson ME, et al. J Chronic Dis. 1987;40:373-383. Daskivich TJ, et al. J Urol. 2011;186:1868-1873.

Prostate Cancer

Mortality

Other Cause

Mortality

OS

Competing Risk of Mortality by Age, Cancer Stage, Grade, and Comorbidity

Albertsen PC, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1335-1341.

Charlson

Index

Number

0

1

≥ 2

Cancer Stage T1c

Tratamiento del cáncer de próstata

Consideraciones generales

Carcinoma de Próstata

• Enfermedad localizadaProstatectomía radical,

Radioterapia (externa, braquiterapia) u

Watchful waiting

Active surveillance

En en el estudio escandinavo se documentó una mejor calidad de vida en pacientes que fueron tratados con prostatectomía radical en comparación con observación atenta

Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, et al: N Engl J Med2002 347: 781-789.

Carcinoma de PróstataToxicidad de diferentes modalidades terapéuticas de cáncer de próstata temprano

Problemas con la erección: Raro con OA, 60% con C, 45% con T y 45% con B.

Problemas con la retención de la orina (Incontinencia urinaria):Raro con OA, 9% con C, raro con T y 2-4% con B.

Problemas con el paso de orina, dolor al orinar, necesidad de orinar con frecuencia: Raro con OA, Raro con C, 8% con T y 10-20% con B.

Diarrea, dolor al defecar, sangre en materia fecal: Raro con OA, Raro con C, 8% con T y 8% con B.

Riesgo de morir por el tratamiento:Raro con OA, Raro con C, Raro con T y Raro con B.

La probabilidad de control a largo plazo Buena con cirugía o radioterapia si el PSA es menor de 10. Probabilidad es baja si el PSA es mayor de 20.

Observación atenta (OA), cirugía (C) y radioterapia externa (T), radioterapia interna (B).

Si se hace cirugía y los márgenes de resección están comprometidos o hay compromiso pélvico se recomienda consolidar con radioterapia

EFICACIA Y TOXICIDAD DE LA BRAQUITERAPIA, RADIOTERAPIA EXTERNA, PROSTATECTOMÍA Y OBSERVACIÓN

ATENTA EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA TEMPRANO

Variable Cirugía (1) Radioterapia

Externa(3)

Braquiterapia (2) Observación

(1)

Eficacia

Control bioquímico paciente de bajo

riesgo (PSA < 10)88% 85% 70-100% -

Control bioquímico paciente de medio

riesgo (PSA 10-20)50% 65% 43-89% -

Control bioquímico paciente de alto

riesgo (PSA >20)25% 35% 30-80% -

Toxicidad

Mortalidad por procedimiento <0.4% - - -

Retención urinaria / Obstrucción

urinaria28% 3% 1.5-22% 44%

Incontinencia urinaria 49% 0% 12% 21%

Cistitis crónica 0% 12.5% - -

Hematuria 0% 3% - -

Diarrea crónica 0% 9.7% - -

Proctitis actínica 0% 7.8% 1-21% -

Disfunción eréctil 80% 49-70% 14-46% 45%

1. Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J, et al. The Scandinavian Prostatic Cancer Group Study Number 4, Quality of Life after Radical Prostatectomy or Watchful Waiting N Engl J Med 2002 347: 790-796

2. Los resultados mostrados de la braquiterapia son en estudios pequeños y posiblemente sobre-estiman la eficacia y subestiman la toxicidad, en tanto que los resultados de prostatectomía y radioterapia son basados en

series muy grandes y posiblemente reflejan mejor el comportamiento real. Referencia: Marsiglia H. Tratamiento del carcinoma de próstata, con braquiterapia de baja tasa. Revista Colombiana de Cancerología. 2002 6(1):

4-15 3. Bagashaw MA, Cox RS, Ray GR. Status of radiation treatment of prostate cancer at Stanford University. Natl Cancer Inst Monogr 1988:7-47

Carcinoma de Próstata• Tratamiento de enfermedad localmente

avanzada (Estadío III)

– La probabilidad de control con cirugía es baja en este grupo de pacientes.

– Se recomienda la combinación de bloqueo androgénico (Análogo de LH-RH + bicalutamida 150 mg QD) seguida por radioterapia.

– Se continúa con Análogo de LH-RH por al menos 6 meses (en alto riesgo, 24-36 meses)

Carcinoma de PróstataLa radioterapia externa debe ser practicada con la mejor tecnología disponible

3D CRT (Planeación tomográfica en 3 dimensiones) pues ello disminuye la toxicidad rectal

Nguyen LN, et alUrology 1998; 51: 991–997. Michalski JM, et al. Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 735–742

INTENSIDAD MODULADA (IMRT) Disminuye los riesgos de toxicidad rectal al compararlos con 3D CRT: Menos de 4.5% con proctitis actínica grado II en series grandes con dosis por encima de 80 cGy que es > 20% de las dosis usuales con otras tecnologías

Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 1111–1116.

Disminuye el riesgo de disfunción eréctil al disminuir la dosis total a la parte proximal de bulbo peneano.

Los pacientes con riesgo de compromiso de ganglios linfáticos > 15% se benefician de radioterapia pélvica profiláctica junto con terapia hormonal neoadyuvante. El riesgo de compromiso de ganglios linfáticos pélvicos se puede estimar con la ecuación: 0.66 x (Valor del PSA) + (Puntaje de Gleason – 6)

Bucci, M. Et al. CA Cancer J Clin 2005 55: 117-134.

Proctitis Actínica

Carcinoma de PróstataTratamiento de enfermedad metastásica (Estadío IV) La intención del tratamiento es paliativo. Se recomienda iniciar terapia hormonal.

La orquidectomía es una maniobra estándar.

Otras opciones son análogos LH-RH con o sin antiandrógenos.

El uso de antiandrógenos sin castración (quirúrgica o química) es inferior a las otras modalidades.

Otras maniobras hormonales se pueden intentar que incluyen CiproteronaKetoconazol

Dietil-estril-bestrolEstrógenos

Abiraterona

Tratamiento de cáncer de próstata

Enfermedad localizada de bajo riesgoPSA de 10 o menos,

T1c/T2aGleason 6, o menos

“If treatment for cure is necessary, is it possible? If possible, is it

necessary?”

Willet Wiltmore

Localized Prostate

CancerT1/2NxM0; PSA 50, or

less; Negative Bone

scan; Age 75, or less;

10 yr, o more life

expectancy

Bill-Axelson A, et al. N Engl J Med, 2011

R

Radical Prostatectomy

Watchful waitingn=69588% palpable tumors

n=347

n=348

Variable Rad Pro Watchful waiting HR

Death* 166 / 347 201 / 348 0.75 (p=0.007)

PrCa Mortality* 55 / 347 (14.6%) 81 / 348 (20.4%) 0.62 (p=0.01)

Rad Pro: Radical prostatectomy, PrCa: Prostate cancer

SPCG-4 – 15 year follow-up

“Radical prostatectomy was associated with

a reduction in the rate of death from

prostate cancer. Men with extracapsular

tumor growth may benefit from adjuvant

local or systemic treatment. (Funded by the

Swedish Cancer Society and the National

Institutes of Health.) ”

NNT: 15

NNT in younger than 65: 9

Low-Risk patients ALSO benefited

Median follow-up: 12.8 Mo

Evaluation at 6 and 12 Mo, then every year

Localized Prostate

CancerT1/2NxM0; PSA 50, or

less; Negative Bone

scan; Age 75, or less;

10 yr, o more life

expectancy

Wilt TJ, et al. N Engl J Med, 367: 203-213, 2012

R

Radical Prostatectomy

Observationn=731

n=364

n=367

Variable Rad Pro Observation HR

Death* 171 / 364 183 / 367 0.88 (NS)

PrCa Mortality* 5.8% 8.4% 0.66 (NS)

Rad Pro: Radical prostatectomy, PrCa: Prostate cancer. NS: No statistical significant difference

PIVOT – 10 year follow-up

“Among men with localized prostate cancer

detected during the early era of PSA testing, radical

prostatectomy did not significantly reduce all-cause

or prostate-cancer mortality, as compared with

observation, through at least 12 years of follow-up.

Absolute differences were less than 3 percentage

points”

Least likely to benefit from surgery (p=0.07):

D’Amico Lpw-Risk patients (Stage T1c, T2a and PSA

level < or =10 ng/mL and Gleason score < or =6).

Least likely to benefit from observation (p=0.04):

PSA > 10 ng/mL

PCOS: Long-term functional outcomes after treatment forlocalized prostate cancer

Localizedprostatecancer

n=1.655

Radical prostectomy

Externalradiotherapy

At 15 years, no significant differences in disease-specific functional outcomes after prostatectomy

or radiotherapy for localized prostate cancer

Urinary incontinence@2-yrs worse with RT (OR: 6.2)@5-yrs worse with RT (OR: 5.1)@15-yrs – no difference

Resnick M, et al. N Engl J Med 2013

Cohort study1994-1995

Erectile dysfunction@2-yrs worse with Surgery (OR: 3.4)@5-yrs worse with Surgery (OR: 1.9)@15-yrs – no difference

Bowel urgency@2-yrs better with Surgery (OR: 0.39)@5-yrs better with Surgery (OR: 0.47)@15-yrs – no difference

Risk-based management of prostatecancer

D’Amico AV. N Engl J Med, 2011

Androgen blockade NOT indicatedRTLocalized Low-Risk

T1c-T2aPSA 10, or lessGleason 6, or less

“In conclusion, among men with localized prostate cancer undergoing conventional-dose radiation therapy, hormonal therapy is not indicated for low-risk disease, whereas 6 months of hormonal therapy appears necessary to prolong survival among patients with high-risk disease. Whether 4 or 6 months of hormonal therapy for intermediate-risk disease is best requires further study.”

No survival benefit in subgroup (add-hoc) analysisRTOG 9408 with androgen blockade PLUS side effects

Sexual dysfunctionHot-flashes

FatigueRash

GynecomastiaIncrease risk of Diabetes

Increased risk of Heart attackIncreased risk of stroke

Increased risk of Sudden Death

Tratamiento de cáncer de próstata

Enfermedad localmente avanzada o localizada de riesgos intermedios o

altos

Risk-based management of prostatecancer

D’Amico AV. N Engl J Med, 2011

Bolla M, et al (EORTC 22863). Lancet Oncol 2010;11:1066-1073Widmark A, et al (SPCG-7/SFUO-3). Lancet 2009;373:1174.]Denham JW, et al (TROG 96.01). Lancet Oncol 2011;12:451-459

RT + LH-RH/Antiandro

gen

Locally-Advanced(T3/T4)

Localized High-Risk

T2cPSA 20+Gleason 8+

D'Amico AV, et al (DFCI 95096) JAMA 2008;299:289-295

RT + LH-RH/Antiandro

gen

LocalizedIntermediate-Risk

T2bPSA 10-20Gleason 7

SPCG-7: Radiotherapy (RT) + Anti-Androgen more thandoubles survival in Locally-advanced Prostate Cancer Patients

Locally-advancedprostate cancer -

T3 (78%), PSA<70)

n=875

Fossá SD, et al. ASCO GU, 2014

LH-RH agonist + oral anti-androgen*

LH-RH agonist + oral anti-Androgen,

followed @ 1 Mo byRT

Combined modality (RT + anti-androgentherapy) significantlyreduces the risk of deathin LA prostate cancer

n=439

n=436

45 vs 118 deaths @ 11 years

*LH-RH agonist x1 (3 Mo blockade) – Flutamide

RTOG-9408: Radiotherapy and hormonal therapy for localized prostate cancer

Low-Risk(35%)

Localized ProstateCancer

n=1.979

Intermediate-Risk (54%)

High-Risk(11%)

Radiotherapy

Radiotherapy +LH-RH

analogue/Anti-androgen

Hormones x4 Mo

Endpoint: OS

Intermediate-Risk (54%)

10-yr OS: 61% vs 54%

In favor of combined therapy

1-yr sexual dysfunction: 79%

52% at randomization

Hot flashes: 55% Jones CU, Hunt D, McGowan DG, et al. Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2011;365:107-118

Position statement: Non metastastic prostate cancer

Mauricio Lema - 2014

Radiation (RT) + LH-RH/Antiandrogen x6-24 Mo+ MoLocally-Advanced

(T3/T4)

Localized High-Risk

T2cPSA 20+Gleason 8+

RT + LH-RH/Antiandrogen x4 Mo or RPLocalized

Intermediate-RiskT2bPSA 10-20Gleason 7

Antiandrogen for at least 1 Mo


“Would NOT use hormonal therapy in patients with knowcoronary artery disease, unless benefit clearly outweigh risk”

RT + LH-RH/Antiandrogen x6-24 Mo or Radical prostatectomy (RP)


RP or RT or Active Surveillance (AS) orWatchful Waiting (WW), or Brachytherapy

Localized Low-Risk

T1c-T2aPSA 10, or lessGleason 6, o less

AS: Prostate US/PSA q3 Mo; Biopsy ifindicated. Treatment if progression.WW: PSA q6 Mo, treatment if indicated

Position statement: Non metastastic prostate cancer

Mauricio Lema - 2014

Watchful waiting and Active Surveillance are NOT withoutside-effects. Recommendationsneed to be INDIVIDUALIZED

RP or RT or Active Surveillance (AS) or Watchful Waiting(WW), or Brachytherapy (BT)*

Localized Low-Risk

T1c-T2aPSA 10, or lessGleason 6, o less

AS: Prostate US/PSA q3 Mo; Biopsy ifindicated. Treatment if progression.WW: PSA q6 Mo, treatment if indicated

65 yo, or less: RT, RP or AS

Adverse featuresPSA velocity 2+/year50%+ positive findings in biopsyPerineural invasion

Adverse features: active treatment (RT, RP or BT)

*BT if feasible

Low riskSmall tumorsAdequate anatomy

A Treatment Algorithm for mCSPC

5+ Bone lesionsVisceral disease

No Yes

Chemo-hormonal therapy (Docetaxel + LHRH analogue)Denosumab if bone metastasis

Continuous androgen blockadeDenosumab if bone metastasis

A Treatment Algorithm for mCRPC

Mottet N, et al. Eur Urol. 2011;59:572-583. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer. v.1.2012. Yap TA, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2011; 8:597-610.

Maintain castration serum levels of testosterone and use denosumab or zoledronic acid with vitamin D and calcium if bone metastases are present

SymptomaticVisceral diseaseNo Yes

DocetaxelMitoxantrone Abiraterone acetate (Level 2B) Palliative radiotherapy or radionuclide (radium-

223?) for symptomatic bone metastases Clinical trial

Sipuleucel-T Secondary hormone therapy

• Antiandrogen• Antiandrogen withdrawal• Ketoconazole or abiraterone

acetate (level 2B)• Steroids• DES or other estrogen

Clinical trial Abiraterone acetate Cabazitaxel Salvage chemotherapy Docetaxel rechallenge Mitoxantrone

Secondary hormone

therapy

Sipuleucel-T

Enzalutamide

Clinical trial

Hipotála

mo

Hipófisis

Testículo Adrenal

LHRH CRH

FSH/LH ACTH

Próstata

Testosterona

DHT

Androstenediona

DHE

DHE-S

AR

Hipotála

mo

Hipófisis

Testículo Adrenal

LHRH agonista (Leuprolide/Goserelina)

LHRH antagonista (Degarelix)

Estrógenos (DES)

Antiandrógeno esteroideo (Ciproterona)CRH

FSH/LH ACTH

Próstata

Testosterona

DHT

Androstenediona

DHE

DHE-S

Dutasterida (Inhibidores

5α Reductasa)

Abiraterona (ABI)

Ketoconazol

Glucocorticoides

Abiraterona (ABI)

Ketoconazol

Enzalutamida (ARI)

AR

Bicalutamida/Ciprotero

na (antiandrógenos)

Orquiectomía

22%(n=32)

78% (n=115)

0

20

40

60

80

100

Goserelin Orchidectomy

Pat

ien

ts’ p

refe

ren

ce

Cassileth BR, et al. Qual Life Res 1992; 1: 323–330Kaku H, et al. The Prostate 2006; 66: 439–444

GnRH agonist efficacy is similar to orchidectomy

LHRH análogoHipófi

sisTestíc

ulo

FSH/LH Prósta

ta

TestosteronaPulsado

LHRH análogoHipófi

sisTestíc

ulo

FSH/LH Prósta

ta

TestosteronaContinuo

LHRH antagonistaHipófi

sisTestíc

ulo

FSH/LH Prósta

ta

Testosterona

LHRH-R Downregulation

Boccon-Gibod L et al. Presentazione poster. 23esimo Congresso EAU, Milano, Italia, 2008

LHRH agonistas

• Pueden causar aumento (transitorio) de la Testosterona

– Exacerbación del tumor (tumor flare)

• Considerar el uso de antiandrógenos (1 semana) ANTES de LHRH agonistas

Lancet 2000; 355: 1491-98

MAB with NON-steroidal

antiandrogen

MAB with NON-steroidal

antiandrogen

Newly diagnosed

Metastatic Prostate

Cancer

PSA 5+

Treated with LH-RH

analogue + Anti

Androgen x7 Mo

Randomized if PSA 4,

o less

n=3040, 1535 randomized

Continuous

androgen

deprivation

Intermittent

androgen

deprivation

*A 20% increase in risk of death CAN NOT

be excluded with intermittent androgen

deprivation

Non-inferiority design

Antiandrogen therapy stopped at randomization

Antiandrogen therapy resumed when PSA 20+ or Baseline+

7 Mo course after re-initiation

If 7-Mo PSA 4, or less, Rx discontinued and re-started with PSA 20+

Median OS: 5.8 years

Median OS: 5.1 years*

Hussain, M, et al.N Engl J Med 2013; 368:1314-

1325

Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

Pregnenolone Deoxycorticosterone Corticosterone Aldosterone

Cortisol11-deoxycortisol17OH-Pregnenolone

CYP17:17α-hydroxylase

CYP17:C17,20-lyase

DHEA Androstenedione

Testosterone

Estradiol

x 3

x 2

< 2 ng/dL

< 1 ng/dL

< 80 ng/dL

Efectos secundarios de la hormonoterapia

• PÉRDIDA DE LA LIBIDO Y DELINTERÉS SEXUAL, DISFUNCIÓNERÉCTIL, IMPOTENCIA

• FATIGA

• CALORES (VASOMOTORES)• DECLINAR EN LA CAPACIDAD

INTELECTUAL, DEPRESIÓN

• DISMINUCIÓN DE LA FUERZAMUSCULAR

• INCREMENTO EN LA APOSICIÓNABDOMINAL GRASA

• MENOR ACTIVIDAD FÍSICA YVITALIDAD

• OSTEOPOROSIS

• ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Ginecomastia inducida por antiandrógenos

Michalopoulus VN, Keshtgar MR, NEJM, 2012

ADT and cardiovascular events

D'Amico, A. V. et al. J Clin Oncol; 25:2420-2425 2007

ACTH

Pregnenolone Deoxycorticosterone Corticosterone Aldosterone

Cortisol11-deoxycortisol17OH-Progesterone17OH-Pregnenolone

CYP17:17α-hydroxylase

CYP17:C17,20-lyase

DHEA Androstenedione

Testosterone

Estradiol

Negative feedbackPositive drive

x 5

x 10 x 40 x 1.5

x 3

x 3

x 4 x 2

< 2 ng/dL

< 1 ng/dL

< 80 ng/dL

Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571. Reprinted with permission © 2008 American Society of

Clinical Oncology. All rights reserved.

Hypokalemia

Hypertension

Fluid overload

Suppression of

renin

LumbarSpine

TotalHip

P < .001 for each

comparison

12-mo data

Perc

en

t C

han

ge

Mittan D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3656-3661.

GNRH AGONISTS DECREASE BMD IN MEN WITH

PROSTATE CANCER

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

GnRH agonistControl

Medicamentos Efectos secundarios

LHRH agonistas Tumor flare

Síntomas vasomotores

Síntomas sexuales

Incremento de peso & adiposidad

Ginecomastia

Ostoporosis

Cardiovascular

LHRH antagonistas Igual a los LHRH agonistas menos el Tumor flare

Antiandrógenos

esteroideos

Igual a LHRH agonistas, aumenta la mortalidad

Antiandrógenos no

esteroideos

Igual a LHRH sin el tumor flare (requieren de

castración

Abiraterona Hipertensión / hipokalemia & retención de líquido

(requiere de castración para complementar su

eficacia, requiere de suplemento de glucocorticoide

para evitar Addison)

Orquiectomía Definitiva / menos aceptable para los pacientes

Enzalutamida Astenia / diarrea / dolor de espalda & articular /

síntomas vasomotores / edema / convulsiones

Denosumab and Zoledronic Acid: Indications in Advanced Prostate

CancerIndication Denosumab

120 mg SC MonthlyZoledronic Acid

4 mg IV Monthly

Bone metastases from hormone-sensitive disease

Yes No

Bone metastases from CRPC

Yes Yes

Α AND Β PARTICLES

Presented By Chris Parker at 2014 ASCO Annual Meeting

RADIUM ACTS AS A CALCIUM MIMETIC

Presented By Chris Parker at 2014 ASCO Annual Meeting

Docetaxel

• Droga contra el cáncer– Veneno de los microtúbulos (inhibe la

despolimerización)

• Se administra por la vena– Lentamente

• Requiere de premedicación para evitar reacciones durante la administración– Esteroides (ie, Dexametasona)

– Antihistamínicos H1 (ie, Hidroxicina)

– Antihistamínicos H2 (ie, Ranitidina)

Docetaxel

• Efectos secundarios más comunes (Generalidades)

• 1. Disminución de las defensas (neutropenia)• 2. Caída del cabello (alopecia)• 3. Reacciones de hipersensibilidad• 4. Retención de líquidos• 5. Toxicidad en la piel• 6. Neurotoxicidad• 7. Misceláneos

Día 1 8 15 *

1 8 15…

Docetaxel

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Prednisolona 5 mg vía oral cada 12 horas + Bloqueo androgénico

Cabazitaxel

• Droga contra el cáncer– Veneno de los microtúbulos

• Se administra por la vena– Lentamente (durante 1 hora)

• Requiere de premedicación para evitar reacciones durante la administración– Esteroides (ie, Dexametasona)

– Antihistamínicos H1 (ie, Hidroxicina)

– Antihistamínicos H2 (ie, Ranitidina)

Cabazitaxel

• Efectos secundarios más comunes (Generalidades)

• 1. Disminución de las defensas (neutropenia)• 2. Caída del cabello (alopecia)• 3. Diarrea• 4. Retención de líquidos• 5. Astenia o fatiga• 6. Neurotoxicidad• 7. Misceláneos

Cabazitaxel (indicaciones)

• Carcinoma de próstata refractario a la castración y que ha recibido docetaxel

• Presentación completa con diapositivas de back-up:

• http://mauriciolema.webhost4life.com/201502/files/CES201502CaProstata.zip

ces 2016 01 - cáncer de próstata

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