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Motivo de consulta

• Varón recién nacido que se lleva al SUH de Pediatría con 25 días de vida por hipotonía severa establecida de forma progresiva, estreñimiento y retardo en el crecimiento.

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CASO CLÍNICO DE LABORATORIO

Antecedentes personales

• Nacido de primera gestación controlada. Durante embarazo se realiza amniocentesis por sospecha de cromosomopatía con resultado 46 XY. Serología negativa. No ingesta de fármacos durante la gestación. Parto inducido a las 32 semanas de gestación, eutócico. Apgar 9/10. Peso al nacer 3455 gramos.

• En el periodo neonatal los padres acuden a su centro de salud por dificultad en la alimentación y estreñimiento.

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Antecedentes familiares

• Madre de 20 años, sana. Niveles de calcemia previo al embarazo de 11,2 mg/dL (8.4-10.4 mg/dL). Padre de 32 años sano. Matrimonio consanguíneo, primos hermanos. Refieren muerte durante la lactancia de varios miembros de la familia, un hermano de la madre y dos primos del padre.

• Varón de 25 días y peso 3245 gramos, que presenta regular estado general a la exploración con escaso panículo adiposo, aspecto de malnutrido con incipiente signo de pliegue. Aceptable perfusión periférica. Fontanela normotensa. Ojos algo hundidos.

• Llama la atención la hipotonía generalizada con ausencia de reflejo de Moro, se aprecia reflejo de prensión de manos y pies y succión conservada.

Exploración física

Informe de laboratorio

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Normales: Gasometría, Creatinfosfokinasa, Amonio, Lactato, Calcitonina, Vitamina D.

6,0-20,6 mg/dL

40-136 mg/dL

Diagnóstico diferencial

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Diagnóstico diferencial: Hipercalcemia en neonatos

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Diagnóstico diferencial: Hipercalcemia en neonatos

Hiperparatiroidismo Primario (HPP)

Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar

(HHF)


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Hiperparatiroidismo primario neonatal

PTH

Elevada

Calcemia

Puede ser leve o intermitente

Calciuria

Elevada

Calcio iónico

Elevado

Fósforo: bajo

FAL: elevadas

Vitamina D: elevada

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

PTH

Normal

Elevada en 20% casos

Calcemia

Elevada

Calciuria

Baja o normal

Calcio iónico

Elevado

Fósforo: bajo

FAL: normal

Vitamina D: normal


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• Cociente Aclaramiento de calcio/Aclaramiento de creatinina en orina 24 horas:

CCCR < 0,01 orientan a HHF

CCCR: 0,01-0,02 zona gris

CCCR > 0,02 orientan a Hiperparatiroidismo

Calcio orina x Creatinina suero

Calcio suero x Creatinina orina

( )

“Con deficiencia de vitamina D se empeora la hipersecreción de PTH en casos HPP, por tanto se altera la excreción de calcio en orina y se reduce la sensibilidad de la medida de CCCR con respecto a la detección de HPP. En estos casos un valor de CCCR 0,010 puede corresponder a HPP y no a HHF. La deficiencia de vitamina D es endémica en España”.

CCCR =

Madre: CCCR 0,002

Padre: CCCR 0,018

Paciente: CCCR 0,003

Pruebas complementarias

• Radiografía cráneo, tórax, abdomen: normales.

• Ecografía renal, cerebral, paratiroides: normales.

• EEF: normal.

• ECG: tendencia a bradicardia sinusal con intervalo QT en el límite bajo de la normalidad.

• Ecocardiografía: comunicación interventricular muscular restrictiva.

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• Estudio de familiares de primer grado:

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• Estudio genético del paciente y progenitores:

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• Mediante secuenciación del gen del receptor sensible al calcio (RSCa) a ambos progenitores, entre los cuales existe consanguinidad (primos hermanos).

• Ambos presentan la mutación c.1392_1404del13 en heterocigosis en el exón 5 del gen RSCa, consistente en una deleción de 13 bases, lo que conlleva a un cambio en la pauta de lectura de la proteína y la aparición de un codón de parada prematuro (p.Arg465Leufs*9).

• Esta mutación no ha sido descrita previamente.

• El hijo hereda la mutación en homocigosis por lo que es diagnosticado de Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

Diagnóstico definitivo

Actualización del tema

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Las hipercalcemias familiares son trastornos hereditarios que se trasmiten de forma autosómica dominante. Entre ellos se encuentran la neoplasia endocrina múltiple tipos 1 y 2, el hiperparatiroidismo familiar aislado, el hiperparatiroidismo asociado a tumor mandibular y la hipercalcemia hipocalciúrica familiar.

Los pacientes pediátricos son sintomáticos en más del 70% de

los casos. La hipercalcemia crónica ocasiona astenia, pérdida de peso, manifestaciones renales, músculo esqueléticas, gastrointestinales y neuropsiquiátricas.


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La HHF tiene una prevalencia de 1:100000 y es una causa poco común (2%) de hipercalcemia, que se produce por una mutación inactivante en la proteína que codifica el RSCa. La mayoría de las mutaciones producen un cambio en un solo aminoácido que altera la función del receptor.

Dicho receptor se expresa en múltiples tejidos: glándulas

paratiroides, riñón, médula ósea, osteoclastos, células C del tiroides, células secretoras de gastrina y en algunas áreas del cerebro. Su papel principal es regular el balance del calcio modificando la función de las glándulas paratiroideas y el manejo del calcio en el riñón.


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Se han descrito unas 200 mutaciones diferentes que producen una reducción en el número de receptores funcionantes en las células paratiroideas y en el riñón y una disminución de la sensibilidad de los receptores al calcio, de tal forma que se requieren mayores concentraciones de calcio para disminuir la liberación de PTH por la glándula.

La hipercalcemia se percibe como normal, lo que conlleva

una producción de PTH y secuestro sérico del calcio que conduce a hipocalciuria.


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La mutación del gen se hereda de forma dominante, aunque se han descrito familias con herencia recesiva y casos con mutación de NOVO. Hasta en un 30% de las familias afectadas no se observan mutaciones en el gen RSCa, probablemente debido a que la mutación esté en otras regiones (promotor, intrones…) o bien sean otros los genes implicados.

El grado de hipercalcemia parece relacionarse con el tipo de

defecto genético. Los pacientes con mutación de un único alelo (heterocigosis) del sensor del calcio presentan el fenotipo característico de la HHF, mientras la homocigosis (2 alelos mutados) da lugar a un hiperparatiroidismo neonatal grave con hipercalcemias mayores de 15 mg/dL.


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Los pacientes heterocigóticos son diagnosticados de forma casual o por cribado de familiares afectados, ya que es un trastorno considerado benigno, asintomático. Sólo un pequeño porcentaje de casos presenta síntomas como fatiga, debilidad, sed excesiva y trastornos mentales y en ocasiones pancreatitis de repetición, condrocalcinosis o calcificación vascular prematura.

La hipercalcemia no responde a diuréticos ni a bifosfonatos

cuando se heredan en homocigosis los dos alelos del gen portador de la HHF. En estos casos se precisa de paratiroidectomía urgente ya que amenaza la vida del neonato.


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Debe identificarse a las mujeres embarazadas con HHF ya que, durante el desarrollo fetal, una marcada hipercalcemia da lugar a la inhibición de la secreción endógena de PTH y asocia un riesgo elevado de desarrollar hipocalcemia grave durante los primeros días de vida.


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En el diagnóstico diferencial con el hiperparatiroidismo, el estudio del metabolismo fosfocálcico orientará a HHF cuando se constate hipercalcemia con hipocalciuria, tendencia a la hipermagnesemia, niveles séricos inapropiadamente normales o elevados de PTH y metabolitos de la vitamina D.

Ecografía o gammagrafía de paratiroides normales. Y en la clínica, ausencia de síntomas de hipercalcemia

(debilidad muscular, vómitos, estreñimiento, anorexia, polidipsia-poliuria, pérdida de peso) y el hallazgo de hipercalcemia-hipocalciuria en otros miembros de la familia.


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El cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina (CCCR), con una sensibilidad del 85%, una especificidad del 88% y un valor predictivo positivo del 85%, puede aclarar el origen del cuadro clínico. Hasta un 10% de los HPP cursan con PTH normal y un 15-20% de las HHF cursan con PTH elevada. Las guías clínicas proponen un punto de corte del CCCR inferior a 0.01 para la HHF y superior a 0.02 para el HPP.

Un 20% de las HHF y hasta un 12% de HPP se clasificarían mal y serían potencialmente mal tratados. Para evitar estos casos, se ha sugerido una estrategia diagnóstica en dos pasos: Primero, determinar CCCR estableciendo un valor de corte inferior a 0.02. Esto excluye a dos tercios de los HPP que tendrán un valor superior e incluirá al 98% de los HHF. Segundo, determinar el gen RSCa en las familias con CCCR inferior a 0,02, lo cual separa las mutaciones (HHF) de las que no las tienen (HPP). Con esta estrategia se alcanza un sensibilidad diagnóstica del 98%.

Evolución

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• Tras el ingreso se inicia tratamiento para disminuir niveles de calcemia con calcitonina, estimulación de la diuresis con suero fisiológico y furosemida y alimentación con leche hipocálcica, consiguiendo una disminución progresiva de la misma, que se normaliza a los 4 días del tratamiento.

• A los 4 meses presenta reagudización del cuadro con

empeoramiento del estado general. Los niveles de calcio sérico alcanzan valores de 19 mg/dL, calcio iónico 3 mmol/L, PTH 299 pg/mL y fosfatasa alcalina 664 U/L.

• Se decide realizar paratiroidectomía programada a los 5 meses de vida con buena evolución postoperatoria. Para el tratamiento de la hipocalcemia y el hipoparatiroidismo postquirúrgico se utiliza calcitriol y carbonato cálcico.

Evolución

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• En la actualidad el paciente, con 3 años, se encuentra asintomático con buen desarrollo para su edad.

Gracias por vuestra atención

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