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Caso ClínicoSociedad Catalana de Endocrinología
30/05/2013
Ana de Hollanda Marine Renard
Antecedentes Personales
• Mujer de 47 años
• Sin alergias medicamentosas ni hábitos tóxicos
• Escoliosis
• IQ: hemorroidectomía 2008
Antecedentes Patológicos
1. Tumor Neuroendocrino Pancreático – Detectado por clínica de 2‐3 años de dolor y distensión
abdominal– Tamaño: 3,2 x 1,4 cm localizado en la cola del páncreas– IQ mediante enucleación en julio de 2011– AP: tumor endocrino bien diferenciado de 3 cm, sin
infiltración del parénquima adyacente, G1, Actividad mitótica: <2 mitosis/campo, KI67 < 2%, sin evidencia de afectación en 2/2 ganglios.
– Inmunohistoquímica: positivo para cromogranina A, negativo para insulina, glucacón, gastrina, somatostatina.
Libre de enfermedad en el seguimiento por parte de cirugía.
Enfermedad actual
• En el 2013, es remitida por su MF porhipercalcemia.
• Anamnesis: no presentaba clínica dehipercalcemia, no historia de urolitiasis.
• EF: fenotipo femenino normal.
Analítica
2013
Creatinina (mg/dl) 0,56
Calcio (mg/dl) 10,6
Fósforo (mg/dl) 3,1
Magnesio (mg/dl) 2,3
PTH (pg/ml) 103
250H vitamina D (ng/ml) 17
2011
Calcio (mg/dl) 10,7
Antecedentes Familiares
Hipercalcemia
TNE pancreático
#1 #2 #3
Calcio (mg/dl) 10,6 10,6 10,9
Fósforo (mg/dl) 3,1 2,6
Magnesio (mg/dl) 2,3 2,2
Excreción de calcio 24hs (mg) 81,14
Creatinina urinaria 24 hs (mg/g) 90,4
Creatinina plasmática (mg/dl) 0,56 0,94
Cociente ca/cr mg/g 70
PTH (pg/ml) 103 94 78
25 OH vitamina D (ng/ml) 17 20
#3
#1 #2
1. Orientación diagnóstica?
2. Prueba que determinó la etiología y la actitud a seguir con respecto a la hipercalcemia?
Mujer de 47 años
TNE pancreático
no funcionante
Hipercalcemia leve
Antecedentes familiares de hipercalcemia
Analítica
#1 #2 #3
Calcio (mg/dl) 10,6 10,6 10,9
Fósforo (mg/dl) 3,1 3,1 2,6
Magnesio (mg/dl) 2,3 2,2
Calciuria 24 hs mg/24 hs (100‐300)
158,9 81,1
Cociente Ca/cr (mg/g) (80‐210)
149 70
Indice de excreción de calcio
0,17 0,07
PTH (pg/mL) 103 94 78
250H vit D (ng/mL) 17,3 18 20
Orientación Diagnóstica
TNE pancreático no funcionante
+
Hipercalcemia familiar
Síndromes de hipercalcemia familiar
• MEN 1‐2
• Hiperparatiroidismo‐tumor mandibular
• Hiperparatiroidismo familiar aislado
• Hipercalcemia hipo‐ calciurica familiar (HHF)
MEN 1?
MEN 1 (11q13) Penetrancia
Adenomas paratiroideos 90%
Tumor enteropancreáticogastrinoma Insulinoma No funcionantes
30‐70% 40%10%20‐55%
Adenomas pituitariosprolactinomasomatotropinoma corticotropinoma no funcionantes
30‐40% 20%10% 5%<5%
Tumores asociadostumores corticoadrenalesfeocromocitomacarcinoide broncopulmonarcarcinoide timicocarcinoide gástricolipomas subcutáneosangiofibromas colagenomas meningiomas
40%<1% 2%2%10%30%85%70%8%
Rajesh V, J Clin Endocrinol Metab 2012. 97:2990‐3011
Bases para el diagnóstico MEN1
Clínica
2 o más Tumores asociados al MEN1
Familiar
1 Tumor + 1 familiar de 1º g con MEN1
Genética
Mutación sin manifestaciones
Rajesh V, J Clin Endocrinol Metab 2012. 97:2990‐3011
Características clínicas y pronósticas en los tumores del MEN 1 vs. esporádicos
Tumores Enteropancreáticos MEN 1 Esporádicos
Número Múltiples Únicos
Edad de presentación (insulinomas‐gastrinomas) 30 años >40 años
Curación post cirugía de múltiples gastrinomas 15% 45%
Curación a 5 años de gastrinomas múltiples 5% 40%
Expresión plurihormonal Frecuente < Frecuente
MetástasisInsulinomas 50% <10%
Hiperparatiroidismo
Edad de presentación 20‐25 años 55 años
Persistencia de hipercalcemia a 10 a de cirugía 20‐60% 4%
Ratio H:M 1:1 1:3
Reducción mineral ósea Mayor Menor
Tumores Hipofisarios
Tamaño >1 cm 85% 42%
Persistencia de HiperPRL tras MED, CIR, RT 45% 10‐40%
Jensen R, Cancer 2008. 113(7 Suppl): 1807–1843
Rajesh V, J Clin Endocrinol Metab 2012. 97:2990‐3011
Genética en MEN1
• Mutaciones en el gen MEN1 ocurrenen 78‐93% de las familias MEN1, 10%ocurren de novo
• 1336 mutaciones descritas, 75%formas truncadas de la menina
• No correlación fenotipo‐genotipo
• 5‐10% sin mutaciones: 3% sondelecciones del gen, <2% mutacionesen el inhibidor dependiente de laciclina CDK1 (Men 4)
Marx, Ann Int Med, 1998, 129 (6) 484‐494
Jensen R, Cancer 2008. 113(7 Suppl): 1807–1843
H. Knudson
TNE enteropancreáticos familiares (10% de los TNE)
• HPP TNE (gastrinomas y No F)• adenomas hipofisarios AP: microadenomatosisMEN1
• Hemangioblastomas T pancreáticos 75% • Ca de cel renales 10‐15% TNE no F• Feocromocitomas AP: células claras
VHL
• ManchasC+L TNE (somatostatinomas)• Neurofibromas AP: cuerpos de psamoma• Gliomas ópticos
NF1
• Hamartomas múltiples TNE en pequeño %Esclerosis Tuberosa
Síndromes de hipercalcemia familiar
• MEN 1‐2
• Hiperparatiroidismo‐tumor mandibular
• Hiperparatiroidismo familiar aislado
• Hipercalcemia hipo‐ calciúrica familiar (HHF)
Hiperparatiroidismo‐Tumor mandibular
Hiperparatiroidismo• 80‐90%
• Adenoma único (quístico)
• 2º tumor sincrónico o metacrónico
• 10‐15% carcinoma paratiroideo
• Adolescentes y jóvenes
Tumor Mandibular• 30‐40%
• Fibromas osificantes, uni obilaterales, molares o premolares
• Benignos, aveces agresivoslocalmente
• No se resuelven conparatiroidectomíaOtras Manifestaciones
• T renales, quistes, Wilms
• Poliposis uterina
Mutación en el gen de líneas germinales HRPT2 conocido como CDC73
Masi, Endocr Relat Cancer. 2008 Dec;15(4):1115‐26
HPP + TM o fibromas osificantes
HPP + Historia Familiar del sdme
HPP Histología atípica, quistes o carcinoma
HPP familiar + MEN1 y MEN2A negativos
Hiperparatiroidismo‐Tumor mandibular
Síndromes de hipercalcemia familiar
• MEN 1‐2
• Hiperparatiroidismo‐tumor mandibular
• Hiperparatiroidismo familiar aislado
• Hipercalcemia hipo‐ calciurica familiar (HHF)
• Descrita por primera vez en 1966• Prevalencia 1: 78.000• Tipo 1 (65%): mutaciones en el Cr 3q• Tipo 2: mutaciones en Cr 19p (proteína G alfa)• Tipo 3: mutaciones en Cr 19q • 150 mutaciones encontradas en el brazo largo del cromosoma 3 del gen receptor del calcio
• Alta penetrancia
Hipercalcemia Hipocalciurica familiar
Receptor sensible al calcio
• Mutación heterozigosis
– Hipercalcemia leve
– PTH normal o aumentada (20%)
– Disminución de la excreción urinaria de calcio
• Mutación en homozigosis
– Hiperparatiroidismo neonatal severo
Elevated serumCalcium
CaSR actvation
Parathyroid: Decreased PTH production
LOW PTH level
Kidney: Reducedcalcium
reabsorption
Hypercalciuria
Elevated serumCalcium
No CaSRactivation
ParathyroidContinued PTH production
HIGH PTH level
Kidney: continuedcalcium
reabsorption
Hypocalciuria
CaSR mutation
HHF ‐ HPP
HHF HPP
Edad de diagnóstico Antes de los 10 años 3‐5ª década
Calcemia (<12)
Calcio orina 24 hs (<200) (déficit de vitamina D, IR, fcos)
PTH N o en 20%
Fósforo N o
Magnesio N o N o
Indice de exceción urinaria de calcio (mg/100 ml)
<0,01 >0,02
Consecuencias Pancreatitiscondrocalcinosis?
Osteoporosisnefrolitiasis, Tnos ps
Tratamiento Ninguno Cirugía
Shinall, 2013, Endocr Pract 20:1‐19
Aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina: (mg/100 ml): Cau x Crp/Cap x Cru
• HFF <0,01: más del 99% del calcio filtrado es reabsorbido a pesar de la presencia de hipercalcemia
Prueba Sensibilidad Especificidad
Disminución Excreciónu de calcio 24 hs 87% 72%
Indice de Excreción urinaria de calcio < 0,01 80% 88%
Shinall, 2013, Endocr Pract 20:1‐19
Indice de excreción urinaria de calcio
• Idéntico fenotipo a HHF
• Familiar/esporádico
• Asociado a TPO, enf celíaca, endocrinopatía autoinmune múltiple tipo I
:
Sdme Hipercalcemia Hipocalciúricapor Ac anti Receptor sensible al calcio
Kifor, 2003, J Clin Endocrinol Metab 88 (1):60‐72
Mujer de 47 años
TNE pancreático
no funcionante
Hipercalcemia leve
Antecedentes familiares de hipercalcemia
Estudio genético MEN 1
Se han estudiado, mediante n, las regiones codificantes de los exones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 asi como las zonas que flanquean dichos exones, del gen MEN1 (ENSG00000133895) Se han estudiado posibles deleciones del gen MEN1 mediante MLPA.
Resultado: No se observa n cambio de tido en el gen MEN1, responsable del MEN1, en las regiones estudiadas. No se observa n cambio en el n del MLPA.
n / n: Este resultado no confirma un posible stico tico de MEN1.
Mujer de 47 años
TNE pancreático
no funcionante
Hipercalcemia leve
Antecedentes familiares de hipercalcemia e hipocalciuria
Gen del receptor de calcio
n 7 en heterozigosis.
Presente en los tres casos
Fenocopia de MEN1
1. Orientación diagnóstica?
OD/ Hipercalcemia hipocalciurica familiar + TNE esporádico
2. Prueba que determinó la etiología y la actitud a seguir con respecto a la hipercalcemia?
Estudio genético del gen del receptor sensible al calcio
Fenocopia
• Manifestaciones clínicas/analíticas asociadas a una mutación determinada que es debida a otra etiología
• MEN 1: 5‐10% no tienen mutación del gen MEN1, sin embargo no todos son fenocopias
Fenocopias n total n MEN1
Turner et al, Hum Mutat, 2010;31 (1)1089‐101
5% 857 261
Burgess, Clin Endocrinolol, 2000, 53:205‐211
10% 152 71
• Gracias