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José Puzo. Servicio de Análisis y Bioquímica Clínica Hospital San Jorge. HUESCA

Caso clínico dislipemia 1

Jueves 24.10.18

LÍPIDOS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Congreso Nacional Laboratorio Clínico

2018

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Niña de 14 años de edad que acude a la Unidad de Lípidos enviada desde

su Centro de salud por presentar hipercolesterolemia.

(colesterol total entre 300 y 330 mg /dL)


2018

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¿Nos debemos preocupar?


2018

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Arteria normal

Placa fibrosa

Estría grasaAorta: 1ª décadaA. coronarias: 2ª A. cerebrales: 3ª

Placaaterosclerótica

Aterosclerosis

Isquemia cerebral

Isquemia en extremidades

Isquemia cardiaca


2018

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> CT plasmático

Otros FRCV


2018

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AHA Scientific Statement. Circulation 2007;115:1948-67

Efecto de multiples factores de riesgo en la extensión de la aterosclerosis en la aorta y arterias coronarias en niños y adolescentes

La extension de las lesiones ateroscleróticas en la aorta y arterias coronarias aumenta

exponencialmente al incrementar el número de Factores de Riesgo

LDL-colesterol

Trigliceridos

Presión arterial

Índice masa corporal

Factores de Riesgo


2018

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Varones Mujeres

Colesterol total (mg/dL)

P 95th 186 201 191 197 205 208LRC

P 95th 219 216 197 224 209 239DRECE

Colesterol LDL (mg/dL)

P 95th 129 133 130 140 136 137LCR

P 95th 140 136 130 150 135 147DRECE

5-9 a 10-14 a 15-19 a 5-9 a 10-14 a 15-19 a

P 5th 38 37 30 36 37 35LRC

P 5th 38 39 34 39 39 40DRECE

Colesterol HDL (mg/dL)

200

130

35

(2-18 a.)

Distribución de Lípidos y Lipoproteínas en niños y

adolescentes entre 5 y 19 años

American Academy of Pediatrics. Pediatrics 2008;122:198-208Estudio DRECE. Med Clin (Barc) 1999:113:730-5

Lipid Research Clinics (LRC) Prevalence Study


2018

http://www.institutodrece.es/

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* Todos los resultados se expresan en mg/dL. Para convertirlos en unidades SI, dividir los resultados de CT por 38,6; para

TG dividir por 88,6

Puntos de corte de Lípidos y Lipoproteínas para niños y

adolescentes (2-18 años)

Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health And Risk Reduction In Children and Adolescents. 2012. NIH Publication No. 12-7486.

AAP, AHA y el consenso para la reducción del RCV en la población pediátrica

Categoría

Riesgo

Aceptable

P < 75

Riesgo

IntermedioP 75-95

Riesgo

AltoP > 95

CT < 170 170-199 > 200

cLDL < 110 110-129 > 130

c-noHDL < 120 120-144 > 145

cHDL > 45 40-45 < 40 (P10)

TG 0-9 años < 75 75-99 > 100

TG 10-19 años < 90 90-129 > 130


2018

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• Abuela materna (70 años) con CT de 350-400 mg/dL (estatinas). Un hermano de esta

(tío-abuelo) (57 años) presenta hipercolesterolemia y cardiopatía isquémica

revascularización con angioplastia.

• Madre (44 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (mutación Q427X,

diagnosticada en el laboratorio de Biología Molecular/ Dr. Pocovi Zaragoza),

controlada en nuestra Unidad. En tratamiento desde los 36 años. En la actualidad

toma atorvastatina (80 mg /día) colesterol total entre 270-290 mg/dL. Permanece a la

espera de iniciar ensayo clínico con nuevo fármaco hipolipemiante que ha aceptado.

• Padre asintomático, sin dislipemia. No tiene hermanos.

Antecedentes familiares


2018

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72 70

4449 46

14

57 HC, ECV, ESTATINAS

HC

HC

HC


2018

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• No se aprecia arco senil, xantelasma ni xantomas. Buena coloración de piel

y mucosas. Delgadez evidente, extremidades delgadas, aranodactilia.

• La exploración pulmonar, cardiaca y abdominal es compatible con la

normalidad.

• Laten bien pulsos distales. No hay edemas.

Peso: 42 Kg (p25) Talla: 1,61 m (p75) IMC:16,1 TA: 100/70

Exploración


2018

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• El parto, lactancia materna y primeros años de vida fueron normales.

• El desarrollo físico, psíquico y social en la primera infancia no presentó

ninguna alteración. Menarquia a los 11 años.

• No ha tenido ningún problema reseñable en la familia ni en el colegio.

• Sin ciclos menstruales desde hace 18 meses.

Antecedentes personales I


2018

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Glucosa 95 mg/dL, urea 41 mg/dL, creatinina 0.8 mg/dL, ácido úrico 3.4 mg/dL,

proteinas totales 7.6 g/dL, albumina 4.8 g/dl,

ALT 20 UI/L, AST 24 UI/L, ALP 50 UI/L, GGT 12 UI/L, LDH 378 UI/L.

TSH 2,31 U/mL (0.4 - 4.0) T4L 0.9 ng/dL (0.9-2.0) T3L 3.1 pc/mL (3.5-6.1).

Bioquímica sanguínea

Análisis de orina dentro de la normalidad.

Hematimetría con parámetros dentro de la normalidad.


2018

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Colesterol total 370 mg/dL

Triglicéridos 14 mg/dL,

Apolipoproteína A-I 123 mg/dL

Apolipoproteína B-100 205 mg/dL

Lp (a) 12,9 mg/dL

Separación lipoproteíca por ultracentrifugación:

Colesterol-VLDL 10 mg/dL

Colesterol-HDL 60 mg/dL

Colesterol-LDL 300 mg/dL

Lípidos y lipoproteínas sanguíneas


2018

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2018

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Clasificación de Fredrickson

FenotipoLipoproteína

elevadaColesterol Triglicéridos Aterogenicidad Prevalencia

I QM Normal o No tiene Rara

IIa LDL Normal +++ Común

IIb LDL y VLDL +++ Común

III IDL +++ Intermedio

IV VLDL Normal o + Común

V QM y VLDL Normal o + Rara


2018

Dislipemias secundarias

Hipercolesterolemia

aisladaHiperlipidemia mixta

Hipertrigliceridemia

aislada

Hipotiroidismo

Síndrome nefrótico

Colestasis

Porfiria aguda intermitente

Sindrome de Cushing

Anorexia nerviosa

Fármacos

Progestágenos

Ciclosporinas

Tiacidas

Síndrome nefrótico

Disgammaglobulinemias

Hipotiroidismo

Diabetes mellitusFármacos

Glucocorticoides

Anticonceptivos orales

Fenitoína

Diabetes mellitus

Obesidad

Insuficiencia renalHepatitis aguda

Alcoholismo

Disgammaglobulinemia

Glucogenósis

Síndrome de Cushing

Lupus eritematoso

Pancreatitis aguda

Acromegalia

Fármacos

Bloqueadores beta

Anticonceptivos orales

Glucocorticoides

Tiacidas

Inhibidores de proteasas-VIH Congreso Nacional Laboratorio Clínico

2018

DISLIPEMIAS PRIMARIAS

MONOGÉNICASGENES FENOTIPO RCV RASGOS

HIPERCOLESTEROLEMIAS

Hipercolesterolemia

familiarLDLR (HC) (IIa) ECV +++ Xantomas

Xantelasmas

Arco corneal

ECV precozApo B-100 defectuosa

familiarAPOB (HC) (IIa) ECV +++

Hipercolesterolemia

asociada a PCSK9PCSK9 (HC) (IIa) ECV +++ -

Hipercolesterolemia

autosómica recesivaLDLRAP1 (HC) (IIa) ECV +++ -

Hiperlipoproteinemia (a) Lpa (HC) (IIa) ECV +++ -

Hipercolesterolemia

asociada a

sistosterolemia

ABCG5 y

ABCG8(HC) (IIa) ECV +++

Xantomas

Arco corneal

ECV precoz

Deficiencia de colesterol-

7-alfa-hidroxilasa CYP7A1 (HC) (IIa) ECV +++ -

Hiperalfalipoproteinemia-

déficit CEPTCEPT (HC) (IIa) - -


2018

DISLIPEMIAS

PRIMARIAS

POLIGÉNICASGENES FENOTIPO RCV RASGOS

HIPERCOLESTEROLEMIAS

Hipercolesterolemia

poligénica

Múltiples genes

herencia

familiares primer

grado <10%

(HC) IIaECV

+++

MAYOR

FRECUENCIA

Hiperlipemia familiar

combinada

Múltiples genes,

incremento

síntesis ApoB

ApoB elevada, VLDL

pequeñas, HDL

disminuído

ECV

+++

Cardiopatía

isquémica

familiar

HIPERTRIGLICERIDEMIAS

Hipertrigliceridemia

familiar poligénica

GWAS, APOCII,

APOAV, APOAIV

TG elevadas, HDL

disminuido, asociación

con apoB baja

ECV ++

50 % familiares

primer grado Tg

similares

HIPERQM si

factores

estresantesCongreso Nacional Laboratorio Clínico

2018

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HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA


2018

Estrategia diagnóstica de la hipercolesterolemia familiar

El diagnostico debe plantearse en los pacientes que presenten, en ayunas y sin

tratamiento concentraciones elevadas de cLDL (en dos ocasiones distintas):

Colesterol de LDL > percentil 95 según edad y sexo.

• Adultos (≥20 años): cLDL ≥ 190 mg/dL ó no-HDLc ≥ 220 mg/dL.• Niños, adolescentes y < 20 años: cLDL ≥ 160 ó no-HDLc ≥ 190 mg/dL.

National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia


2018

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Hipercolesterolemia familiar

Caso índice

Ictus a los 60a

En tto con estatinas

.Estudio familiar

XantelasmasXantomas

Arco

corneal

Buscar

Los antecedentes familiares

apoyan una hipercolesterolemia

primaria

Criterios diagnósticos

Diagnóstico probable de HF


2018

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Hipercolesterolemia familiar

• La HF (OMIN 143890) es un grupo de enfermedades genéticas

caracterizadas por el acúmulo de colesterol transportado por las

lipoproteínas de baja densidad (cLDL).

• En la mayoría de los casos se transmiten siguiendo un patrón de

herencia autosómica dominante con una penetrancia superior al 90%.

Defectos en la actividad del receptor de LDL.

• Exposición mantenida a concentraciones elevadas de cLDL se asocia a

desarrollo de aterosclerosis, enfermedad CV y muerte prematura.

• Resulta esencial el diagnóstico precoz para frenar desarrollo de la

enfermedad.


2018

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Manifestaciones clínicas

HF heterocigota:

• Aumento de la concentración de cLDL (2-3 veces) desde el

nacimiento.

• Media cLDL: 350 mg/dL. Importante variabilidad interindividual.• Causa de la HF

• Tipo de mutación

• Otros genes del metabolismo lipídico

• Sexo, edad, IMC

• Dieta

• ECV prematura: 20 años de antelación.

• 55% de los varones y el 30% de las mujeres presentan CI antes de

los 50 años.


2018

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F

A. Xantelasma

B. Arco corneal• Común en individuos mayores (incluso no

HF); definitivo en <45 años

C, D. Xantomas tendinosos• 30%-50% de la población HFHe presenta

xantomas tendinosos

• Extensores de la mano, codo, rotuliano,

aquileo

E. Xantomas tuberosos

F. Xantomas planos• Mas frecuentemente en HFHo

A

B

C

D

ECongreso Nacional Laboratorio Clínico

2018

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Familial Hypercholesterolaemia

Estimated millions of individuals worldwidewith FH by WHO regions and by incomegroups

Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013;34:3478-3490 Atherosclerosis 173:55-68


2018

JP

LDL-C burden in individuals with or without FH as a function of the age of initiation of statin therapy

Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013;34:3478-3490

Hipercolesterolemia Familiar. Acúmulo de cLDL


2018

Genes implicados en Hipercolesterolemias IIa

LPLTG

B-100

B-100

ARH

Plasma

Colesterol

Hígado

PCSK9

ABCG5/8

ABCG5/8

CYP7A1

Colesterol

Bilis

rLDL

RAP1


2018

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Gain-of-Function Mutations in PCSK9 Cause Familial

Hypercholesterolaemia (FH) OMIM 603776

• Associated with:– High serum LDL-C2

– Premature CHD and MI2

– In vitro testing in many identified mutations show decreased levels of LDLRs3

*For a full list of ADH mutations, please see refer to Abifadel reference.

1. Abifadel M, et al. Hum Gen. 2009;30:520-529.2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177.3. Cameron J, et al. Hum Mol Genet. 2006;15:1551-1558.

PCSK9 Variant Population Clinical Characteristics

D374YBritish, Norwegian families,

1 Utah family

Premature CHD

Tendon xanthomas

Severe hypercholesterolemia

S127RFrench, South African,

Norwegian familiesTendon xanthomas; CHD, early MI,

stroke

R215H Norwegian familyBrother died at 31 from MI; strong

family history of CVD


2018

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Apo B defectuosa familiar

• Mutaciones: OMIM 144010

– R3500Q

• Frecuente en países centroeuropeos (1/230 Suiza)

• Poco frecuente en España <1% y países del sur de Europa

• Frecuente en población gallega, origen Celta.

– R3500W, R3531C

– H3543Y

• Alta frecuencia en población Alemana

• Expresión clínica:

– Concentración de cLDL 20-25% inferior a HF (rLDL).

– Mejor respuesta a tratamiento con estatinas

– Menor riesgo CV


2018

Mutaciones del rLDL

5´ 3´

Exones 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Péptidoseñal

Dominio deunión a ligando

Dominio homologo al precursor del EGF

Dominio rico en azúcares

Dominio transmembrana

Dominio citoplásmico

Gen del rLDL

Cromosoma 19

45 Kb

18 exones

Proteína del rLDL

899 aa, 120 Kda

5 dominios


2018

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Clasificación de las mutaciones del rLDL

Clase Efecto

1 Síntesis, Alelos nulos

2 Transporte

3 Unión a ligando

4 Internalización

5 Reciclado del receptor

• Mas de 1700 mutaciones descritas.• En España más de 300 mutaciones descritas.• Expresión clínica depende en parte del tipo de

mutación, formas mas severas: tipo 1 y tipo 3.

General information OMIM - Gene606945 ARH / LDLRAP1 OMIM 603813

Unique public DNA variants reported 1718Notes databases from the FH UCL BHF

Establishment of this gene variant database (LSDB) was supported by the

Leiden University Medical Center (LUMC), Leiden, Nederland.

Date created March 14, 2011

Date last updated October 28, 2017

Version LDLR:171028

https://databases.lovd.nl/shared/genes/LDLR


2018

Diagnóstico Clínico


2018

JP

• La paciente fue diagnosticada a los 6 años de hipercolesterolemia familiar y

controlada y tratada en Unidad Pediátrica especializada.

• Se instauraron desde el primer momento cambios dietéticos y resinas

(colestipol 5-15 g/día). Los resultados no fueron satisfactorios.

• A los 10 años se instauró tratamiento con 10 mg/día de pravastatina y desde

los 12 se sustituyó por simvastatina 20 mg /día, que continua en el momento

de la consulta.

Antecedentes personales II


2018

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• Desde hace 15 meses presenta anorexia nerviosa diagnosticada y tratada en

Unidad de Transtornos Alimentarios. Ha sido ingresada en 3 ocasiones por

este proceso. La madre comenta que la respuesta al tratamiento es

adecuada en este momento y que esta aumentando el peso.

Evolución I


2018

JP

Estudio dietético

Desorden en los horarios de las comidas

Enfrentamiento con su madre en las horas de la comida

Vómitos provocados frecuentes postingesta

Dieta exenta de fruta, verdura, patatas.

Alto consumo de bollería industrial


2018

JP

• Con el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigota y de transtorno del

comportamiento alimentario, se recomienda dieta variada con supresión de alimentos

no adecuados, siguiendo las recomendaciones de la SEA.

• Ejercicio físico deportivo con práctica cotidiana y supresión del tratamiento

farmacológico hipocolesteremiante.

• Se habla con los padres, tranquilizándolos y explicándoles la conveniencia de

suspender el tratamiento para la dislipemia durante un tiempo. Se recomienda seguir

las revisiones e indicaciones de la Unidad de Trastornos Alimentarios.

• Se realizará control y análisis a los 3 meses.

Evolución II


2018

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• A los 3 meses la situación de la niña es satisfactoria, ha ganado peso

situándose en el percentil 50 (46 Kg) y se encuentra muy animada. Ha

tenido un ciclo menstrual.

• Sin alteraciones en las determinaciones bioquímicas y hematológicas

practicadas.

• Colesterol total 300 mg/dL, colesterol-HDL 74 mg/dL , colesterol-LDL 210

mg/dL y triglicéridos de 33 mg/dL.

• A la vista de la buena evolución y de acuerdo con la niña y los padres se

decide reinstaurar estatinas (atorvastatina 20 mg).

Se realizará un nuevo control a los 3 meses.

Evolución III


2018

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Evolución IV

• En el control realizado a los 6 meses supera el percentil 70 de peso

(50Kg) y se encuentra bien. Tiene un buen rendimiento académico y

realiza actividad deportiva de forma regular.

• En el análisis bioquímico y hematológico no se encuentran alteraciones

• Colesterol total 225 mg/dL, colesterol-HDL de 70 mg/dL, triglicéridos 45

mg/dL colesterol-LDL de 156 mg/dL.

• Se modifica el tratamiento a Rosuvastatina10 mg, en controles

posteriores adecuada evolución, col-LDL 105 mg/dL.


2018

JP

ETIOLOGÍA DE LOS TCA:

• Multifactorial.

• Factores predisponentes.

• Factores precipitantes.

• Factores de mantenimiento.

• Factores biológicos.

• Factores psicológicos.

• Factores familiares.

• Factores socioculturales.


2018

JP

Trastornos TCA, Neuroendocrinología

• Eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo: amenorrea, intolerancia al frío,

estreñimiento, bradicardia, piel seca, disminución metabolismo basal,

hipercolesterolemia, disminución T3, T4 normal o algo disminuida y

TSH normal (hipotiroidismo).

• Hipoglucemias, aumento GH.

• Eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal: aumento de cortisol,

disminución de los andrógenos.

• Eje hipotálamo-hipofisario-gonadal: amenorrea primaria o

secundaria, disminución estrógenos, quistes ováricos foliculares.


2018

JP


2018

Célula hepática

Circulacion

LDL

Apo B

Actua como ligando de la LDL al

receptor

En el hepatocito, se une a Apo B e induce

endocitosis LDL

Receptor LDL

LDLRAP1 (ARH)

media internalizacion via clatrina

PCSK9

Degrada el receptor LDL

Actividad del receptor-LDL


2018

JP

Muchas [email protected] Nacio

nal Laboratorio Clínico 2018

JP

Cuestión 1

• ¿Cual de estas situaciones no suele producir una

hipercolesterolemia secundaria?:

A) Coléstasis

B) Tratamiento con ciclosporina

C) Diabetes mellitus

D) Anorexia nerviosa


2018

JP

Cuestión 2

• ¿Cual de las siguientes dislipemias es más frecuente en

un paciente con un colesterol de LDL de 190 mg/dL?

A) hipercolesterolemia familiar heterocigota

B) hipercolesterolemia poligénica

C) Hiperlipemia familiar combinada

D) Disbetalipoproteinemia


2018

JP

Cuestión 3

• ¿Cual de las siguientes anomalías genéticas no produce

hipercolesterolemia familiar?

A) Mutaciones en el gen del receptor-LDL

B) Mutaciones en el gen de la apolipoproteina B-100

C) Mutaciones de ganancia de función en el gen de la PCSK9

D) Mutaciones de perdida de función en el gen de la PCSK9


2018

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