caso 8 2010, desordenes del desarrollo sexual
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Resolución de un caso clínico con desorden del desarrollo sexualTRANSCRIPT
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Desordenes del desarrollo sexual
Resolución de caso 8-2010
Identificar categorías de desordenes del desarrollo sexual que causan ambigüedad genital, describir características clínicas e imágenes, discutir una estrategia de evaluación y asignación apropiada del género
Definir las bases exactas de los desordenes del desarrollo sexual tiene implicaciones importantes para asignar el género, predecir la respuesta a tratamiento, investigar características asociadas (insuficiencia adrenal), riesgo de carcinogenesis, determinar opciones de fertilidad
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Caso clínicoLa apariencia genital del recién nacido está determinada por la presencia o ausencia de influencias genéticas y hormonales
4,59 años; referencia por ambigüedad genital; sexo de crianza ♂
Hipospadia con meato posterior, testículo único izquierdo 3-5 mm. Armónico 88,5 cm -3,9 SDS; 8,900 kg; PC 48,3 cm; TA 83/46 mm Hg; función cognitiva normal. No hay características faciales particulares
34 semanas de gestación 2,300 kg/37 cm; controversia con respecto a asignación de sexo. Estatura de los padres 175/160 cm
Creatinina 0,4 mg/dl, calcio 9,7 mg/dl, fósforo 5,2 mg/dl, albúmina 4,3 g/dl; sodio 139 mEq/L, potasio 4,3 mEq/L, cloro 104 mEq/L, ALP 425 IU/L, GOT 33 IU/L, Cortisol 8,0 µg/dl, T4F 1,6 ng/dl [0,9-1,9], TSH 2,7 µIU/ml [0,4-4,0], HGH 7,9 ng/ml
Preescolar con trastorno de diferenciación sexual
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Hallazgos clínicos que sugieren DSD
Pediatrics 2000;106;138-142 - Pediatrics 2006;118;e488-e500
Desordenes Diferenciación Sexual, DDS
Intersexo DSD
Pseudohermafroditismo masculino, déficit de virilización de un varón XY
DSD 46,XY
Pseudohermafroditismo femenino, virilización de una hembra XX
DSD 46,XX
Hermafrodita verdadero DSD ovotesticular
Reversión sexual XX DSD 46,XX testicular
Reversión sexual XY Disgenesia gonadal completa 46,XY
1:5000
Apariencia masculina Testículos no palpables en un recién nacido a término Hipospadia asociada con separación del saco escrotal Testículos no descendidos con hipospadiaIndeterminado Ambigüedad genitalApariencia femenina Hipertrofia del clítoris Acortamiento de la vulva con orificio único Hernia inguinal de contenido gonadal
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Recién nacido con hiperplasia adrenalcongénita, ambigüedad genital
Micropene con hipospadia, escroto bífido con hendidura media
Radiographics 2008 Nov-Dec;28(7):1891-904
Imágenes del tarcto genital interno usualmente incluye ultrasonido para determinar presencia de útero , gónadas intraabdominal, genitograma del seno urogenital para determinar presencia de vagina, longitu de confluencia
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Historia PPF
Examen Físico
Cariotipo
XX
HAC, ACTH, ARP Aldosterona, NaKCl
XY
Prueba de HCG, ACTH, GnRh
LH, FSH, T/DHT, Imágenes
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(A) 46,XX DSD—Femenina con hiperplasia adrenal congénita, virilización e genitales
externos
(B) 46,XY DSD—Disgenesia gonadal mixta
Urology 2010;75: 153–160
(C) 46,XY DSD—Inicialmente identificado como femenino, genotipo 46,XY con hipospadia,
testículos no descendidos, PAIS
(D) 46,XY DSD—Hipospadia severa, testículos no descendidos, estructuras Mullerianas
Urology 2010;75: 153–160
Identidad del género en desordenes del desarrollo sexualNivel de evidencia, US preventive Services Task Force
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Urology 2010;75: 153–160
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Principios embriológicos de la diferenciación sexual
Diferenciación sexual normal.
SRY, la región determinante del sexo sobre el cromosomaY; TDF, factor determinante de testículo; AMH, hormona anti Mülleriana; T, testosterona; DHT, dihidrotestosterona; WT1, gen supresor de tumor de Wilms; SF1, factor estereidogenico 1; SOX9, SRY-like HMG-box;
Wnt4, Wnt = grupo de señales que regulan interacción entre células durante la embriogénesis; DAX1, DSS-AHC región crítica sobre el cromosoma X
Arch. Dis. Child. 2004;89;401-407
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Virilización diferencial de genitales externos, estadios de Prader
La investigación inicial debe determinar si el niño es un varón con virilización deficiente o una niña virilizada
El principal objetivo de la investigación inicial es determinar el sexo más apropiado y, en una hembra genética, excluir hiperplasia adrenal congénita
Formas raras de HAC como 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y STAR también pueden presentarse como crisis adrenales en un varón con virilización deficiente
Arch Dis Child. 2004;89;401-407
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Desordenes del desarrollo sexual
Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed
A:
Desordenes del desarrollo testicular
Disgenesia gonadal parcial o completa (SRY, SOX9, SF1, WT1, DHH)Ovotesticular DSDRegresión testicular
B Desordenes de síntesis o acción de andrógenos
1 Déficit de síntesis Mutaciones receptor LH Smith Lemli Opitz Proteína reguladora esteroidogenesis (StAR) 3b-Hidroxiestroide deshidrogenasa 17a-Hidroxilasa 17b-Hidroxiesteroide deshidrogensa 5a-Reductasa
2 Desordenes de acción de andrógenos Síndrome de insensibilidad a andrógenos Drogas
A:
Desordenes del desarrollo ovarico
Disgenesia gonadalOvotesticular DSDTesticular DSD (SRY, dupSOX9)
B Exceso de androgeno fetal, fetoplacenta, materno
1 Fetal 3b-Hidroxiesteroide deshidrogenasa 21b-Hidroxilasa 11b-Hidroxilasa
2 Fetoplacentaria Deficiencia de aromatasa
3 Materna Tumor virilizante Drogas androgenicas
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Investigaciones sugeridas en la evaluación de ambigüedad genitalCariotipo
Ultrasonido
Genitografía
MRI
17-OHP
Testosterona, DHT
HCG
Gonadotrofinas
Endoscopia, laparoscopia
Biopsia gonadal
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Biosíntesis de esteroides suprarrenales
La deficiencia de 21-hydroxylase bloquea la síntesis de aldosterona y cortisol y promueve la acumulación de precursores tales como 17-hydroxyprogesterona y biosíntesis de andrógenos
La deficiencia aislada de síntesis de aldosterona causada por mutación en aldosterona sintetasa. Esta caracterizada por perdida de sal, hiperkalemia, acidosis, a menudo con retardo del crecimiento.
La actividad de renina plasmática esta elevada, aldosterona plasmática baja, y los niveles plasmáticos de precursores DOC y 18-OHDOC están elevados
N Engl J Med 2003;349:776-88.
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Scheme revealing external genital anomalies after Prader
Pruebas de laboratorio
Individuos genéticamente masculinos en quienes los genitales no se han desarrollado adecuadamente Desarrollo testicular
anómalo o producción insuficiente de testosterona
Déficit de dihidrotestosterona
Insensibilidad de receptores
1. Cariotipo2. Anatomía interna3. Gonadotrofinas4. Prueba de synacthen 125 ug, cortisol,
17-OHP5. Respuesta a hCG, testosterona, DHT,
DHEA
DSD 46,XY - Psudohermafroditismo masculino
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Endocrine Reviews 2000;21:245-291245–291, 2000)
21-OH 11-OH ASintetasa 17α-OH 3-OH D Hiperplasia lipoide
Gen CYP21 CYP11B1 CYP11B2 CYP17 HSD3B2 STAR
Ambigüedad genitalCrisis Addison
+ ♀+
+♀-
-+
+ ♂-
+ ♂+
+ ♂++
GlucocorticoideMineralocorticoide
Andrógenos
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∿⇩∿
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Presión arterialSodio
PotasioHC03
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Metabolitos 17-OHP DOC 11deoxycortisol 18-hidroxicorticosterona DOC DHEA
DSD 46, XX - Pseudohermafroditismo femenino
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J Clin Endocrinol Metab 2001;86: 2909-2922
Hermafroditismo verdadero
• Hiperplasia• SLO• Mitocondria
• Autoinmune• ALD• Infección• Hemorragia
• DAX-1• SF-1• ACTHR
Hipoplasia Destrucción adrenal
Síntesis de Esteroides
Disgenesia
Disgenesia gonadal19
46,XY DSD
A. Desordenes del desarrollo gonadal (testicular)1. Disgenesia gonadal completa (Swyer)2. Disgenesia gonadal parcial3. Regresión gonadal4. DSD ovotesticular
B. Desorden de síntesis o acción de andrógenos1. Defecto de biosíntesis de andrógeno (17-
hidroxiesteroide, 5ª-reductasa, StAR2. Defecto en la acción de andrógenos
(síndrome de insensibilidad a andrógenos)3. Defecto del receptor de LH (hipoplasia de
células de Leydig)4. Desordenes de AMH (síndrome de Müller
persistente)C. Otros
1. Hipospadia severa, extrofia cloacal
El tejido gonadal de los pacientes afectados por disgenesia contiene principalmente tejido conectivo
Coexisten estructuras Müllerianas y Wolff con desarrollo insuficiente de genitales internos.
La producción de testosterona y MIF es insuficiente, nivel de gonadotropinas es alto
El hallazgo más frecuente es un testículo subdesarrollado y un ovario streak
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Ambigüedad genital con 46,XX ∿ hembra virilizada
Ambigüedad genital con 46,XY ∿ varón con virilización deficiente
Arch. Dis. Child. 2004;89;401-407
El feto femenino con ovarios y genitales internos normales ha sido expuesto a testosterona-dihidrotestosterona (conversión de testosterona por 5a-reductasa) la cual viriliza los genitales externos
Genéticamente masculino XY con dos testículos con falla en la diferenciación genital
Numerosas presentaciones de anomalías genitales desde femenino aparentemente normal (Prader 1) con una gónada palpable hasta masculino aparentemente normal con hipospadia (Prader 5)
Principales categorías son disgenesia testicular, déficit de síntesis, resistencia de órgano terminal
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Consecuancias de mutaciones/delecciones y duplicaciones/translocaciones de genes en la diferenciación gonadal
Arch Dis Child. 2004;89;401-407
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Niveles basales de esteroides y respuesta a125 µg ACTHACTH, [10-60 pg/ml (2,2-13,3 pmol/liter)
Cortisol, (5.4 µg/dl; 148.9 nmol/liter)
Referencia Factor SI
Cortisol µg/dl 5-18 27,590 nmol/L
ACTH pg/ml 10-60 0,220 Pmol/L
Testosterona
Dihidrotestosterona
LH
FSH
17 OH-P‡ ng/ml 0,03-1,55 3,026 nmol/L
PRA‡ ng/ml/h 2,2-10,2
Aldosterona‡ ng/ml 0,16-0,52 2,774 nmol/L
NH4 µg/dl 57±9 0,588 µmol/l
Lactato mg/dl 12,5±2,5 0,110 mmol/L
Leucina µm/L 100-300
J Clin Endocrinol Metab 2005;90: 6303–6309, ‡ J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(5):1622-7
J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(5):1622-7.