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Carcinoma renal en 2019Pazopanib
Guillermo de Velasco MD, PhD
University Hospital 12 de Octubre
@H12O_GUCancer@g_develasco
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Disclosures
• Honorarium/Advisory Boards
Pfizer, Novartis, Ipsen, BMS, Bayer, Roche, Astellas, MSD
• Research grants
Pfizer, Ipsen, Roche
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¿Cúal de las siguientes afirmaciones es correcta?
1. Durante el tratamiento con pazopanib, se puede tomar zumo de pomelo pero con al menos 4 horas de diferencia
2. El pazopanib se debe administrar en ayunas por que con comida se produce una menor absorción del fármaco
3. El pazopanib administrado con IBP aumenta la biodisponilidad del fármaco
4. El pazopanib es el TKI que inhibe con menor CI 50 VEGFR 1 y 2
5. En un paciente con aclaramiento de creatinina de 35 se recomienda iniciar dosis de 600mg al día
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Chen et al. Cell Reports, 2016
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9 Major Genomic Subtypes of RCC
Si el Cáncer Renal no es una únicaenfermedad por qué pensar que un
único fármaco es suficiente
Chen et al. Cell Reports, 2016
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Agenda
• Resumen de la evidencia
• Nuevos datos
• Futuro
• Conclusiones
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Angiogénesis
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Pazopanib : potente inhibidor oral de múltiples receptores con actividad tirosina cinasa
• Inhibidor de 3 familias de receptores implicados
en el proceso de angiogénesis y proliferación
celular:
– VEGFR (1, 2 y 3) regula la angiogénesis
– PDGFR (α y β) regula la angiogénesis y la proliferación
de algunas células tumorales
– c-kit regula la proliferación celular y la supervivencia.
r 1. Kumar et al. Mol Cancer Ther
2007;6:2012–21. 2.Keisner and Shah. Drugs
2011;71:443–54. 3.Rini and Al-Marrawi.
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Evidencia
Phase 1
Phase 2
Phase 3
Hypertension, diarrhea, hair depigmentation
Hurwitz et al. Clin Can Res 2009
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Evidencia
Phase 1
Phase 2
Phase 3
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COMPARZ: Estudio de no-inferioridad, Fase III, abierto, aleatorizado, de pazopaniab vs. sunitinib
TRO (RC+RP), n% 31 25 33 29
95% IC (26.9-34.5) (21.2-28.4) (29.5-37.3) (25.2-32.7)
Mejor respuesta, n%c
Según Comité de RevisiónIndependiente
Según Investigador
Pazopanib Sunitinib Pazopanib Sunitinib
Motzer et al. NEJM 2013
Mediana SLP (95%IC)
Pazopanib (n=557) 8,4 meses (8,3–10,9)
Sunitinib (n=553) 9,5 meses (8,3–11,1)
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Supervivencia Global
MSKCC RiskPazopanib
Median OS (95% IC)Sunitinib
Median OS (95% IC)Hazard Ratio
(95% CI)
Favorable42.5 m (37.9- NR)
n=15143.6 m (37.1- 47.4)
n=1520.88 (0.63-1.21)
Intermediate 26.9 m (23.1-35.6)
n=322
26.1 m (20.7-31.6)
n=3280.90 (0.74-1.09)
*Análisis post-hoc (no pre-especificado en el protocolo)Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2014;370(18):1769-70
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Tolerancia
• Riesgo relativo de Aes
0,1 1 10
TrombocitopeniaAnemiaNeutropeniaMucositisIncremento de TSH séricaEpistaxisHipotiroidismoLeucopeniaPirexiaDispepsia Síndrome mano -pieEdema periférico Incremento de creatinina séricaIncremento de LDHAlteración del gustoEstreñimientoDolor en las extremidadesRashCansancio
Favorece sunitinib
Incremento AST séricoDolor abdominal máximoAlopeciaIncremento de ALT sérico Disminución de pesoCambio del color de pelo
Favorece Pazopanib
ALT: Alanina Aminotransferasa; AST: Aspartato Aminotransferasa; LDH: Lactato Deshidrogenasa; IC: Intervalo de Confianza; TSH: Hormona Estimulante de la Tiroides.
1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (presentación oral).
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Tolerancia
• Riesgo relativo de Aes
• Fatiga
FACIT-F: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, fatigue scale.
1. Motzer et al. N Engl J Med 2013;369:722–31.
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Tolerancia
• Riesgo relativo de Aes
• Fatiga
• Tolerancia del paciente
1. Escudier et al. J Clin Oncol 2014;32:1412–8.
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Tolerancia
• Riesgo relativo de Aes
• Fatiga
• Tolerancia del paciente
• Tolerancia del médico
1. Escudier et al. J Clin Oncol 2014;32:1412–8.
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Real world data
• IMDC
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Agenda
• Resumen de la evidencia
• Nuevos datos
• Futuro
• Conclusiones
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Agenda
• Resumen de la evidencia
• Nuevos datos clínicos
• Futuro
• Conclusiones
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RWD Estudio Principal N=657
Schmidinger et al. The Oncologist 2019
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Agenda
• Resumen de la evidencia
• Nuevos moleculares
• Futuro
• Conclusiones
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Ensayo clínico COMPARZmRCC may be classified in different clusters
Hakimi AA, Cancer Discovery 2019
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Differences in angiogenesis gene expressionbetween clusters
Hakimi AA, Cancer Discovery 2019
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Angiogenesis gene expression program is associated with TKI response and survival
• Higher angiogenesis gene expression levels are associated with improved ORR
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Angiogenesis gene expression program is associated with TKI response and survival
• Higher angiogenesis gene expression levels are associated with improved OS
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Angiogenesis gene expression program is associated with TKI response and survival
• Among IMDC risk groups, there was no significant difference in angiogenesis gene expression
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Angiogenesis gene expression program is associated with TKI response and survival
• Tumors harboring PBRM1 mutationsdemonstrated higher angiogenesis gene expression
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Tumor immune infiltration is associated with differences in TKI efficacy
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Tumor immune infiltration is associated with differences in TKI efficacy
Macrophagehigh infiltration alone is associated with worse OS and decreased objective response in TKI treated patients
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Combined effects of angiogenesis and macrophage infiltration on survival among TKI treated patients
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The effect of angiogenesis and macrophage infiltration on TKI response may differ by TKI received
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Sunitinib and Pazopanib are indeed different
• Sunitinib-treated responders had increased angiogenesis, cytotoxic T cell and CD8+ T cell infiltration
• Pazopanib-treated responders had lowermacrophage infiltration
• Angiogenesis score did not seem to discriminate TKI response
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The effect of angiogenesis and macrophage infiltration on TKI response may differ by TKI received
Hakimi AA, Cancer Discovery 2019
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The effect of angiogenesis and macrophage infiltration on TKI response may differ by TKI received
Hakimi AA, Cancer Discovery 2019
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Agenda
• Resumen de la evidencia
• Nuevos datos
• Futuro
• Conclusiones
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Futuro del pazopanib
✓Las combinaciones con inmuno no fueron positivas
Amin et al. JIC 2018
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Futuro del pazopanib
✓Las combinaciones con inmuno no fueron positivas
✓Después de inmuno
Albiges et al. EJC 2015
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Futuro del pazopanib
✓Las combinaciones con inmuno no fueron positivas
✓Después de inmuno
✓En comibinación con otros fármacos
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Mujer de 70 años con cáncer renal EIV con afectación pulmonar de buen pronóstico según IMDC clasificación.
NO AP de interés. ¿Qué opción elegirías?
1. Pazopanib si supiera que el paciente tiene angio high macrop high
2. Ipilimumab-nivolumab
3. Sunitinib si es angio low macro high
4. Pazopanib si tuviera riesgo de neutropenia
5. Pazopanib o sunitinib is es angio high
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Conclusiones
• En población de buen pronóstico y algunos intermedio pronóstico, todavía SOC en España
• No todos los TKI son iguales
• En el futuro diferentes perfiles moleculares podrán ayudarnos a elegir el mejor TKI para cada paciente
• Hoy, diferentes características y la experiencia clínica pueden ayudar a seleccionar el mejor TKI para cada paciente
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Gracias
@H12O_GUCancer@g_develasco