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Jesús GuineaServicio de Microbiología Clínica y EIHospital Gregorio MarañónInstituto de Investigación Gregorio MarañónMadrid
Características Características yy usos de usos de isavuconazolisavuconazol
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ConflictosConflictos de de interésinterés
Becas de investigación (últimos 3 años): Fondo de
Investigación Sanitaria (FIS), Gilead, Scynexis.
Conferencias (últimos 3 años):
Astellas, Gilead, MSD, United Medical.
EUCAST-AFST Steering Committee (secretario científico)
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Lewis. Mayo Clin Proc 2011
No antifúngicosuniversales
Comorbilidadespaciente
Hipersensibilidad
Interaccionesfarmacológicas Inmunosupresión
Lugar infección
Riesgo de resistencias
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1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B
TRIAZOLESTRIAZOLES
Nuevos
antifúngicos
Nuevos
antifúngicos
EQUINOCANDINASEQUINOCANDINAS
2016
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AZOLES
Isavuconazol
INHIBIDORES BDG SINTASA
SCY-078
CD101
NUEVASFAMILIAS
F901318
Nuevos fármacos Nuevos fármacos antifúngicosantifúngicos
Nuevos antifúngicos
Mejores características PK
Mejor espectro (PD)
Mejor tolerancia / eficacia clínica
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CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
Kontoyiannis. 2015
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IsavuconazolPK
Unión proteínas
plasmáticas
Rápida absorción
oral
Biodisponibilidad 98% (no afectada comida grasa o pH gástrico)
Vd
Metabolismo hepático
lento
Baja excreción urinaria
PK lineal
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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Dosis (IV y oral) Día 1-2 Día ≥3
Carga 200 mg x 3
Mantenimiento 200 x 1
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM431846.pdf
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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Fluco Itra Vori Posa Isa
Oral ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
IV ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Dosis carga ✔ ✔ ✔ ✗/✔ ✔
No ajuste IR IV
(ciclodextrina)✔ ✗ ✗
✗/✔(Sí en IV)
✔
No ajuste Insuf. Hep. ✔ ✔Child-Pugh A y B
(50% dosis)✔
Child-Pugh A y BChild-Pugh C (ND)
No ajuste hemodiálisis ✗ ✔ ✔ ✔ ✔
PK PK TriazolesTriazoles
No ajuste edad, sexo, enfermedad de base, raza
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Isavucon.
Penetración SNC >60% Baja (<10%) 50-60% 0-40% Desconocido
Penetración vítrea 28-75% Baja (10%) 38% 26% Desconocido
Orina 90% Baja (1-10%) Baja (<2%) Baja (<2%) Baja (0,4%)
Piel Amplia Amplia Desconocido Amplia Desconocido
Vísceras Amplia Amplia Amplia Amplia Amplia
MetabolismoHep. Bajo
(10%)Hepático Hepático Hepático Hepático
PK PK TriazolesTriazolesCARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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12Micelli. CID 2015
Metabolismo por CYP3A4 y CYP3A5Impacto mínimo en CYP2C9 y CYP2C19
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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NIVELES Itraconazol Voriconazol Posaconazol Isavuconazol
Subterapéuticos < 0,5 µg/ml <1-2 µg/ml < 0,5 µg/ml
????Adecuados0,5-2
µg/ml2-5 µg/ml
> 0,5 µg/ml (profilaxis)0,5-1,5 µg/ml (rescate)
Tóxicos No def. > 5,5 µg/ml No def.
TDM sérico y TDM sérico y TriazolesTriazolesCARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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• Farmacocinética no lineal (¿bajo tamaño muestral?) (n=20)
• Conclusión: No recomendación de TDM
Variabilidad inter-paciente
Dosis baja (mg) Dosis alta (mg)
Dosis400/200/200 (día 1)
200/200 (día 2)
200 (días 3-28)
800/400/400 (día 1)
400/400 (día 2)
400 (días 3-28)
CVCmax 28% 35,6%
AUC (µg·h/ml)
37% 17%
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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Intra-subject variability and exposure-response relationship of isavuconazole in thephase 3 SECURE study in patients with invasive mouldmould diseasedisease causedcaused byby AspergillusAspergillussppspp.. andand otherother filamentousfilamentous fungifungi
Kaindl. ECCMID 2016
1,82,7
3,6
6,3
01234567
Cuartil 1 Cuartil 2 Cuartil 3 Cuartil 4
Niveles séricos
4753 58 63
0
20
40
60
80
100
Cuartil 1 Cuartil 2 Cuartil 3 Cuartil 4
Respuesta clínica
• Conclusión: No recomendación de TDM
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mannoproteins
1,6glucans
1,3
chitin
ergosterol
1,3 glucansynthase
Cellular membrane
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
• Inhibe síntesis de ergosterol
• Fungicida para Aspergillus - fungistático para Candida
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
EUCAST (puntos de corte)
S ≤ R>
A. flavus ND ND
A. fumigatus 1 1
A. nidulans 0,25 0,25
A. niger ND ND
A. terreus 1 1
http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Rationale_documents/Isavuconazole_RD_Final.pdf
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18
Resistencia cruzada entre voriconazol-isavuconazol en A. fumigatus
Resistencia cruzada resto triazoles-isavuconazol en Candida
No se espera que tenga actividad antibiofilm (endocarditis por Candida o candidemia)
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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Fluco Vori Posa Isa Candinas AmB
C. albicans
C. parapsilosis
C. tropicalis
C. glabrata
Otras Candida
Aspergillus
Mucorales
Fusarium y Scedo
Sensibilidad cepas wild-type
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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ISAVUCONAZOL
Tratamientoaspergilosis (SECURESECURE)
Tratamientoaspergilosis (SECURESECURE)
Tratamientomucormicosis
(VITALVITAL)
Tratamientomucormicosis
(VITALVITAL)
CandidemiaACTIVEACTIVE
CandidemiaACTIVEACTIVE
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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Otras alternativas
Aspergilosis invasoraAlternativa a voriconazol
AmB-L
MucormicosisAlternativa en pacientes con
L-AmB contraindicadaPosaconazol
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM431846.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002734/WC500196128.pdf
Indicaciones (FDA y EMA)Indicaciones (FDA y EMA)CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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Maertens. Lancet ID 2016
Isavuconazol (n=258) Voriconazol (n=258)
PACIENTES CON IFI (API)
19% 20%
mortalidad
No inferioridad
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM431846.pdf
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Maertens. Lancet ID 2016
Mejor tolerado
Alteraciones Isavuconazol Voriconazol P
Hepato-biliares 9% 16%
< 0,05Visuales 15% 27%
Cutáneas 33% 42%
Totales 42% 60%
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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Marty. Lancet ID 2016
Isavuconazol (n=37) AmB Fungiscope (n=33)
PACIENTES CON MUCORMICOSIS
33% 41%
mortalidad
Similar
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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Kullberg. ECCMID 2016
Isavuconazol iv (n=199) Caspofungina (n=201)
PACIENTES CANDIDEMIA
60% 71%
Respuesta global
No alcanzó no-inferioridad
Mortalidad y EA similares
Isavuconazol oral (+10) Voriconazol oral (+10)
CARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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27
Fluconazol Voriconazol Posaconazol Isavucon.
Profilaxis
Candidemia
Aspergilosis
Mucormicosis
Fusarium/Scedo
Opinión de Jesús Guinea
Indicación actual
Probablemente futura
No indicación actual ni probablemente en futuro
Indicaciones clínicasIndicaciones clínicasCARACTERÍSTICAS ESPECTRO ACTIVIDAD
INDICACIONES
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• Nuevo azol con PK y PD mejorado respecto anteriores
• Perfil PK y serguridad principal atractivo
• Orientado hacia el tratamiento de IFI por hongos
filamentosos:
• Alternativa a vori en aspergilosis (IDSA 2016)
• Alternativa a AmB en mucormicosis
• Datos en candidemia no apoyan esta indicación
CONCLUSIONESCONCLUSIONES