3. ANTECEDENTES

3.1. Bases de Schiff macrocíclicas y azamacrociclos

Los macrociclos tipo bases de Schiff tienen gran importancia para la química

supramolecular y macrocíclica. En la química de coordinación, las bases de Schiff que son

sustituídas por grupos donadores de electrones representan gran parte importante de ligantes

heteropolidentados y son capaces de formar mono, bi y complejos polinucleares con metales de

transición. En la actualidad, los compuestos del tipo de bases de Schiff coordinados con

metales reciben gran atención, ya que pueden servir como modelos para sistemas macrocíclicos

en sistemas biológicos como metaloporfirinas (hemoglobina, mioglobina, citocromos,

clorofila, corrinas (vitamina B12) y antibióticos (valinomicina, nonactina). Particularmente, la

investigación actual trabaja con estos compuestos formando complejos con metales de tierras

raras o metales de transición ya que poseen peculiares propiedades químicas, espectroscópicas

y magnéticas debido a que en algunos casos estos complejos pueden funcionar como sensores,

agentes de contraste en resonancia magnética nuclear, clivaje hidrolítico de nucleasas

artificiales y sensores para terapia fotodinámica y diagnóstico biomédico [Radecka-Paryzek et

al., 2005].

La condensación de grupos carbonilos con aminas primarias fue descubierta en 1864

por Hugo Schiff. La condensación clásica de Schiff utilizando compuestos monocarbonílicos y

aminas se presenta en altos rendimientos, este mecanismo se muestra en la siguiente Esquema:

Esquema 2. Mecanismo de condensación de compuestos carbonílicos.

Todos los pasos en la reacción son reversibles, por lo tanto las reacciones ocurren bajo

control termodinámico y pueden ser utilizados para obtener una serie de compuestos como en

la química combinatoria. Por otro lado, las reacciones de aminas con compuestos carbonílicos

son más complicadas y no tan comunes para la obtención de macrociclos ya que pueden

obtenerse una gama de productos [Lewinski et al., 2005; Radecka-Paryzek et al., 2005 y

Borisova et al., 2007].

Por otro lado una de las grandes ventajas de la obtención de iminas macrociclicas es

que pueden reducirse a grupos amino generando compuestos con mayor flexibilidad en la

estructura macrocíclica, esto en algunos casos afecta las propiedades de enlace, comparado con

las iminas. La opción de reducir las iminas y su versatilidad radica en que los grupos aminas

pueden N-alquilarse o protonarse, dependiendo del pH del medio [Valencia et al., 2001; Bag et

al., 2006, Zhang et al., 2007] o bien dichas aminas, pueden ser los precursores para la

generación de macrociclos que contengan amidas o sulfonamidas [Hayashida et al., 2005; Kim

et al., 2006 y Rajakumar y Padmanabhan, 2010].

Los siguientes macrociclos con grupos imina (Figura 16) muestran la versatilidad de

los compuestos y sus diferentes aplicaciones en la química supramolecular. Los compuestos A

y B se diseñaron para la complejación en estado sólido frente a diferentes cationes metálicos

como La(II), Ce(II), Pr(II), Sm(II),Gd(II), Er(II) con el objetivo de elucidar las geometrías de

coordinación y observar las preferencias de enlace dependiendo del número de miembros de

los macrocciclos [Adam et al., 1998; Platas et al., 1998; Vicente et al., 2000 y Lodeiro et al.,

2003]. Por otro lado podemos encontrar compuestos como el C, el cual fue obtenido como un

producto termodinámico en 95 % de rendimiento a partir del trans-1,2-diaminociclohexano

[Correa y Scott, 2004]. También se han obtenido macrociclos a partir de catálisis ácida, con

mayores números de miembros como el compuesto D, que posee 32 miembros [Hockless et

al., 1998]. El compuesto E fue sintetizado con un 92 % de rendimiento y son utilizados como

precursores en la formación de β-lactamas macrocíclicas [Sierra et al., 2006]. Por otro lado no

siempre los bloques de construcción son complementarios (diamina y dialdehído), tal es el caso

del compuesto F. Cuando al precursor aldehído, del cual procede F, se hace reaccionar con

etilendiamina forma condensaciones [1+1] y [2+2], las cuales son difíciles de separar. Por otro

lado, si se hace reaccionar con 1,3-diaminoproano o 1,4-diaminopropano se forma el

macrociclo [1+1] [Elwahy, 2000].

A B C

D E F

Figura 16. Grupo de ciclofanos tipo bases de Schiff representativos en la literatura.

Otra familia importante es la de los compuestos con grupos funcionales amina o

llamados azamacrociclos (Figura 17). Estos comúnmente se obtienen a partir de las

reducciones de los compuestos iminas y existen inmumerables reportes en la literatura de

moléculas sencillas hasta sofisticadas [Lodeiro et al., 2003; Vicente et al., 2003; Roznyatovsky

et al., 2005; Elwahy y Masaret, 2007; Rajakumar y Padmanabhan, 2010]. Además, es posible

obtener también compuestos aza a partir de N-alquilaciones por tratamiento con halogenuros

en medio básico ya sea con cadenas alifáticas o aromáticas que se usan como conectores para

el cierre de los mismos. Los compuestos aza también pueden funcionar como ligantes frente a

metales y tienen la ventaja de que los grupos amino pueden cargarse por protonación mediante

la variación del pH o cuaternización de los mismos. En la Figura 16 se muestra el compuesto

A que puede complejar cationes metálicos como Cu(II) y Pb(II) en agua. El oxaazamacrociclo

es capaz de complejar especies dinucleares de Cu(II) en el rango de pH de 5-7.5 y de 7.5-8.5

para Pb (II) [Carvalho et al., 2008]. El compuesto B muestra que la alquilación subsecuente de

un azamacrociclo hace posible la obtención de un compuesto tipo lariat [Price et al., 2004]. El

compuesto C fue sintetizado para estudiar el enlace frente a metales alcalinos, metales de

transición, post-transición y lantánidos. Dicho compuesto muestra sorprendentemente

fluorescencia tras la complejación con metales de transición como Zn(II), Cd(II) y Cu(II)

[Vicente et al., 2003]. El compuesto D funciona como ligante para complejar metales de

transición y post-transición con la versatilidad de enlazar dos metales por cada unidad

macrocíclica [Fainerman-Melnikova et al., 2004]. También es común encontrar en la literatura

la formación macrocíclica mediante la asistencia de plantilla metálica tal es el caso del

compuesto E que posee 36 numero de miembros y se preparó con asistencia de Mn(II) para

lograr un mayor rendimiento. El compuesto F fue preparado a partir de la o-fenilendiamina

junto con una gran familia de macrociclos reportados en dicha publicación, los rendimientos

varían de moderados a altos mediante el uso de alta dilución como estrategia [Hausner et al.,

2005].

A B C

E F G

Figura 17. Grupo de ciclofanos tipo oxaaza representativos en la literatura.

3.2. Calixarenos

Calixareno es el término utilizado para describir a compuestos macrocíclicos originados

a partir de la condensación de fenoles con aldehídos. Estos compuestos son muy comunes en

la química supramolecular junto con los éteres corona y las ciclodextrinas. Estos poseen

variabilidad en el tamaño de la cavidad dependiendo del número de anillos aromáticos de que

este formado, su forma asemeja a la de un calix o vaso con un borde superior de mayor

diámetro comparado con el borde inferior (Figura 18).

Figura 18. Estructura química de un calixareno típico.

La química de los calixarenos se ha estudiado ampliamente en las últimas tres décadas

y se sabe que, por lo general, pueden adoptar diferentes conformaciones llamadas: cono, cono

parcial, 1,2-alternado y 1,3-alternado (Figura 19). Estas moléculas actúan como moléculas

contenedoras de una amplia variedad de huéspedes de naturaleza orgánica e inorgánica.

Figura 19. Cuatro diferentes confórmeros de un calix[4]areno.

Por otro lado, el reemplazo de átomos de carbono por heteroátomos ofrece una amplia

opción para crear calixarenos análogos con diferentes propiedades físicas y químicas. Lo

anterior se ejemplifica con la síntesis del compuesto A que es un tiacalix[n]areno que exhibe

una relación propiedad-estructura reflejada en la sustitución de los puentes metileno por

átomos de azufre [Takemura, 2002]. Por otro lado, la presencia de átomos de nitrógeno

convierten a los calixarenos en otra familia llamada azacalix[n]areno, como se muestra en el

compuesto B (Figura 20) [Touil et al., 2010].

A B

Figura 20. Estructuras químicas representativas de un tiacalixareno y un azacalixareno.

Además es posible incluir en ellos átomos de oxígeno, para obtener estructuras más

versátiles denominadas oxaazalix[n]arenos tal como se muestra en la Figura 21. El compuesto

A se obtuvo a partir de reacciones de sustitución nucleofílica aromática, este compuesto es

quiral debido a la posición de los anillos aromáticos [Katz y Tschaen, 2010 y Katz et al.,

2005].

A

Figura 21. Estructura química representativa en la literatura de un oxaazacalixareno.

Por otro lado el reemplazo de las unidades fenólicas por heterociclos constituyen los

llamados heterocalixarenos (Figura 22). La naturaleza del heterociclo puede ofrecer

deficiencia o incremento a nivel electrónico para la cavidad, transformando a estos sistemas y

ofreciendo mayor variedad en interacciones no covalentes con huéspedes hacia los cuales son

dirigidos. Lo heterociclos más comunes son: furano, tiofeno, piridina, imidazol, bencimidazol,

indol, benzofuran, benz-1,3-oxazina, pirimidina-2,4-diona, benzimidazol-2(1H)-ona,

quinazolina-1,4(1H, 3H)-diona [Kumar et al., 2000 y Kumar et al., 2006]. El heterocalixareno

A derivado de ureas cíclicas que ha sido probado para el reconocimiento de aniones

inorgánicos [Desroches, 2003], o el heterocalixareno B que es un derivado de tiofeno el cual

posee alto potencial para la cordinación con metales de transición y por último el compuesto C

que pertenece a la familia de los oxacalix[2]arenos[2]triazinas, los cuales representan una

nueva generación de calixarenos que presentan la gran ventaja de ser útiles en el autoensamble

y poder actuar como donadores de puente de hidrógeno [Wang et al., 2004].

A B C

Figura 22. Estructuras químicas de heterocalixarenos representativos en la literatura.

Recientemente nuestro grupo de investigación sintetizó y caracterizó una familia de

macrociclos del tipo oxaazaciclofano a partir de ligantes acíclicos del tipo dialdehído

(compuestos A y/o C) y diaminas aromáticas o alifáticas. Todas mediante la formación de

bases de Schiff mediante el método de alta presión (compuestos C-J, Figura 23) [Reyes-

Márquez et al., 2008 y 2009].

O O

N N

O O

N N

O O

N N

O O

N N2

O O

N N

2

O O

N N

4

O O

HN NH

O O

N N

4H3B BH3

O O

O O

O O

O O

G

E

J

A B

C D F

HI

Figura 23. Ligantes acíclicos y oxaazaciclofanos sintetizados por [Reyes-Márquez et al., 2008 y 2009].

Mediante estudios por química computacional se encontró que para algunos

macrociclos como C, D y E el par electrónico de los nitrógenos se encontraba dirigido hacia

afuera de la cavidad (exo-orientado), contrario a los de los oxígenos (endo-orientados).

También el estudio teórico mostró, para los compuestos estudiados, que el enlace C=N con

configuración E tenía mas baja energía que con respecto a la configuación Z. Tales resultados

fueron apoyados con la obtención de la estructura cristalina del macrociclo C (Figura 24a).

Ante tal hallazgo se observó que algunos macrociclos tenían pocas posibilidades de coordinar

metales dentro de la cavidad, por lo que una posible estrategia para reorientar el par electrónico

de los átomos de nitrógeno era la reducción de los grupos imina. En esta publicación se

llevaron a cabo la reducción de los compuestos C y H, obteniéndose el compuesto I y el

compuesto J, este último se encontró como un aducto borano-amina [Reyes-Márquez et al.,

2008] tras el análisis de la estructura cristalina obtenida (Figura 24b).

a)

b)

Figura 24. a) Estructuras cristalinas para el oxaazaciclofano C y b) el compuesto J (aducto borano-oxaazaciclofano) [Reyes-Márquez et al., 2008 y 2009].

Con el objetivo de diseñar nuevas rutas sintéticas para la obtención de nuevos

oxaazaciclofanos y probar la capacidad de complejación hacia cationes metálicos se plantearon

para este trabajo, los objetivos que se presentan en la siguiente sección.