capitulo 4 fisiopatología de la insuficiencia cardiaca: sistema renina

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA- DR. FERNANDO DE LA SERNA

CAPITULO 4

FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA:

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Prof.Dr. Fernando de la Serna1 , Prof. Dr. María Peral de Bruno2

Introducción. Aspectos fisiológicos.

La IC es definida como la incapacidad del corazón de aportar sangre con sus nutrientes en una tasa acorde con los requerimientos metabólicos de los tejidos en reposo o durante ejercicio ligero. Esta incapacidad motiva una respuesta neurohormonal compensatoria que se interrelaciona con las alteraciones hemodinámicas vinculadas a las cargas ventriculares, más los problemas funcionales y estructurales del miocardio que puedan existir. En la fisiopatología de la IC y de la Hipertensión Arterial (HTA), asi como de las vasculopatías tiene participación clave el Sistema Renina Angiotensina (SRA), cuyas acciones principales incluyen la de regular la presión arterial (PA), el tono vascular, y la volemia, y facilitar la transmisión simpática. El SRA participa en la remodelación ventricular del infartado y del hipertenso, asi como en la remodelación vascular.

La actividad del SRA es consecuencia de una sucesión de trasformaciones de distintas proteínas que obtienen formación de efectores biológicos, las angiotensinas. Comienza por la acción de una enzima, la renina, que actúa sobre un sustrato, el angiotensinógeno (A'geno), transformándolo en Angiotensina (Ang) I. Esta, a su vez, es transformada por la llamada Enzima de Conversión ( ECA) en Ang II. La Ang II tiene 2 receptores, AT1 y AT2, de acciones opuestas (ver más adelante)

Angiotensinógeno, renina y prorrenina

El primer paso es la transformación del sustrato Angiotensinógeno (A'geno), glucoproteína

de 452 aminoácidos (aa), de la familia de las alfa-2-globulinas, sintetizada en el hígado y en el

riñón, en el decapéptido denominado Angiotensina I (Ang I)[1] , por medio de la renina, proteasa

aspártica formada por 350 aa, que se expresa principalmente en la mácula densa y células

yuxtaglomerulares células yuxtaglomerulares renales (CYGR), aunque también en distintos

tejidos.

La renina tiene como antecesor una forma inactiva, la prorrenina (PRen). La secuencia comienza

por la producción de PRen en el Retículo Sarcoplásmico de las CYGR, para luego alojarse en las

cisternas de Golgi, después de haber sido sintetizada como un zimógeno inactivo. La PRen puede

ser excretada o convertida en renina (aproximadamente el 25% de la PRen se transforma en renina).

En condiciones normales la PRen no es catalíticamente activa, dada la presencia en su estructura de

un prosegmento de 43 aa ubicado en el extremo N-terminal, que recubre y obstruye la hendidura

1 Profesor Plenario, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Tucumán. 2 . Profesora Asociada Fisiología. Dpto. BíoMedicina. Facultad de ´Medicina, Universidad Nacional de Tucumán. Investigadora CONICET 2

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donde está la zona a ser catalizada, impidiendo el contacto de esta con el A'geno. La PRen puede

activarse por dos mecanismos: proteolítico y no proteolítico; el proteolítico se produce solamente

en las CYGR, y es un proceso irreversible de escisión del prosegmento producido por agentes

endógenos (catepsina B y diversas serinproteasas); el mecanismo no proteolítico (puede ser bajo

pH [=3,3] o frío [4°C]), es un proceso reversible, tanto cuando la PRen esté libre o cuando esté unida

a su receptor (que no afecta su plena capacidad enzimática). La forma no proteolítica es la que

interviene en la síntesis de Ang, asociada a un aumento en la activación del SRA tisular.

La producción de renina está en su mayor parte limitada al riñón, siendo estimulada por : 1)

disminución de la señal de estiramiento de los barorreceptores de la arteriola aferente del

glomérulo renal, consecutiva al menor flujo; 2) la disminución de la concentración de ClNa

plasmático (sensada por la mácula densa, que es parte del aparato yuxtaglomerular renal); 3)

estímulos simpáticos (estimulación 1-adrenérgica de las CYGR); 4) factores locales como las

prostaglandinas, la dopamina, la adenosina, y el NO; 5) El AMPc es mediador de la estimulación

de la expresión de renina por las catecolaminas, de la actividad simpática, y de las

prostaglandinas; 6) El CREB (cAMP response element) actúa como mediador del señalamiento del

AMPc al gen de renina[2-4]; 7) disminución de la señal de retroalimentación negativa que envía

la Ang II.

Son inhibidores de la expresión de renina la Ang II y la endotelina (ET-1), por medio del incremento

de la concentración citosólica de Ca2+ , o por activación de la Protein Kinasa C (PKC). La vitamina D3

es inhibidora de la expresión de renina. Otros potentes inhibidores de la producción de renina son

las citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL-1β), que así participan en la fisiopatología de la

hipotensión arterial y hasta del shock séptico de algunos procesos infecciosos graves[5]. El único

sitio conocido de producción de renina son las CYGR, mientras que la PRen es producida en el riñón,

las suprarrenales, los ovarios, los testículos, la placenta y la retina[6]. Hay evidencias actuales de

una fuerte asociación del SRA con los NHRs (Nuclear Hormone Receptors) [7], que integran una

familia de factores de transcripción involucrados en múltiples funciones celulares, incluyendo

hormonas, xenobióticos, prostaglandinas, ácidos grasos y derivados del colesterol, que intervienen

en el metabolismo glucídico y lipídico. Distintos NHRs regulan la producción de renina al interactuar

con elementos específicos del promotor de la misma, como por ejemplo el Receptor X Hepático-α

(Liver X Regulator-α = LXRα) – importante modulador del metabolismo de lípidos y glucosa, de

inflamación y de inmunidad - que se expresa en el hígado, intestino, corazón, riñón y suprarrenales

(en estas fundamentalmente de tipo LXRβ). El LRXα parece jugar un importante papel en la

producción de renina, a través de un promotor llamado CNRE (cAMP negative response element).

LXRα es una proteína ligante del CNRE que regula la expresión del mARN (mensajero del ARN) de la

renina, necesaria para la respuesta de las CYGR. El receptor de vitamina D es un LXR que actúa como

regulador negativo de la transcripción de renina. Los receptores de hormona tiroidea inducen la

transcripción y secreción de renina (dosis dependiente): en el hipotiroidismo hay disminución de los

niveles de A'geno. Los receptores de peroxisomas proliferadores activados (peroxisome proliferator

activated receptor=PPAR) tienen dos isoformas α y , Los PPAR-α estimulan la producción de renina

mientras que los PPAR-γ la inhibirían; el agonista de PPAR-γ pioglitazona, reduce los niveles

plasmáticos de renina en humanos. Otras hormonas como la progesterona, estradiol, testosterona

y aldosterona (ALDO) afectan los niveles de renina. La placenta libera PRen.

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Hay expresión de renina en un cierto número de tejidos extrarrenales, formando parte de los SRA

tisulares locales. Se piensa que sus efectos son autocrinos o paracrinos. En el corazón y grandes

arterias la renina proviene del plasma, y ejerce una acción paracrina[2,8,9]. Se ha dicho que la

renina se sintetiza en las CYGR, pero debe señalarse que el 25% de la renina sintetizada se ubica

en los gránulos secretorios, mientras que el 75% es secretada como PRen, o sea que la proforma

representa aproximadamente el 80-90 % de la renina total circulante.. La PRen, a través de

receptores tisulares de renina, lleva a activación proteolítica así como a generación local de Ang y

de segundos mensajeros[2], como AMPc y GMPc.

La PRen circula en el plasma en concentraciones hasta cien veces superiores a las de renina, y está presente en anéfricos, por lo que se supone es de origen extrarrenal. Se encuentra particularmente elevada en diabéticos con complicaciones microvasculares. Tiene una baja actividad intrínseca de menos del 3% de la actividad de la renina completamente activada y es probable que sea la responsable de la producción de Ang local[9]. En tejidos que no expresan el gen de renina, como el corazón y la pared vascular, la generación de renina depende de la captación de la PRen/renina circulante, por lo cual se hace necesaria la presencia de un mecanismo mediado por receptor. Hay

un receptor manosa-6-fosfato/IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1), que probablemente sea usado como clearance, y otro receptor (pro)renina (PR-R) que sería el captador tisular de la PRen/renina circulante. Se explica así como el supuesto inactivo precursor de renina (la PRen) gana actividad generadora de Ang I a través de ligarse al PR-R, sin ir a escisión proteolítica.. Los animales con sobreexpresión de PR-R humano presentan aumento de la PA y de la concentración plasmática de aldosterona, y desarrollan proteinuria y glomerulosclerosis asociadas a un aumento en la expresión renal de MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinases) y TFG-β1 (Transforming Growth Factor β1).

Con respecto a la producción de renina por el riñón, ya ha sido dicho que el AMPc es el principal estimulador de

su liberación. La activación de los receptores -adrenérgicos renales, vía aumento de la actividad de la adenilciclasa, estimula la secreción de renina; también son estimuladores de la producción de renina la prostaciclina (PGI2), la prostaglandina E, la adrenomedulina y el CGRP (calcitonin gene-related peptide).

La Ang II ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación de renina y estimula al Sistema Nervioso Simpático (SNS) a través de diferentes núcleos ubicados en el hipotálamo y el bulbo, la médula espinal, los ganglios simpáticos, y las terminaciones nerviosas; además inhibe a función barorrefleja. Su actividad a nivel central genera efectos sobre el volumen minuto (VM) y la PA (PA)[10]. En los controles sobre el SRA del

Puede decirse entonces que la PRen

y la renina son moléculas activas

que interactúan con un receptor

específico (PRORRENINA=PR-R),

clonado y secuenciado en cultivos de

células mesangiales humanas)[9],

células musculares lisas vasculares

del subendotelio glomerular y

arterias renales y coronarias)[10].

Este PR-R no muestra homología con

otros receptores de la membrana

celular y hay mayores niveles de su

mensajero de ARN (mARN) en

cerebro, corazón y placenta y menos

en músculo esquelético, pulmón, y

retina [3,9]. El PR-R tiene un solo

segmento transmembrana (350 aa);

su extremo N-terminal extracelular

es largo, hidrofóbico y no

glucosilado y es el que se uniría a

PRen y renina y el extremo C-

terminal intracitoplásmico (20 aa) y

se asociaría a acciones enzimáticas

intracelulares. El PR-R permitiría la

internalización, activación

proteolítica y posterior generación

intracelular de Ang I y de segundos

mensajeros como AMPc y GMPc.

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Sistema Nervioso Central (SNC) están involucrados núcleos nerviosos claves, tales como el Núcleo Paraventricular (NPV) del hipotálamo (regulador de la producción de glucocorticoides y de vasopresina), la RVLM - que es la región rostroventrolateral del bulbo (en inglés Medulla Oblongata = bulbo raquídeo), que regula la PA y recibe señales que luego de ser integradas son trasmitidas al

SNS preganglionar de la columna intermediolateral de la médula espinal (modulación del SNS, la PA y los lechos vasculares) y el Núcleo del Tracto Solitario (NTS), que se ocupa entre otras funciones de los barorreflejos. Estas regulaciones sugieren que la hipertensión arterial (HTA) neurogénica es el resultado de impulsos provenientes del cerebro; además la Ang II modula la ingesta de H2O y Na+ por medio de receptores AT1 ubicados en los órganos circunventriculares como el subfornical y el organum vasculosum de la lámina terminalis, aparte de que la expresión de los AT1 está marcadamente aumentada en el bulbo y en el NTS. Aparentemente los altos niveles de Ang II provocan regulación hacia arriba de sus receptores (ver más adelante); son efectos importantes su vinculación con la generación de ROS (Reactive Oxygen Species) y la facilitación de la trasmisión simpática. Se ha demostrado sobreproducción de ROS en la zona RVLM en conejos con insuficiencia cardiaca (IC), asi como disminución en esa zona de presencia de barredores de radicales libres (RL) como la superóxido dismutasa (SOD)[11].

Receptores de Ang II

IFigura 1. Esquema de formación de distintos integrantes del SRA y sus receptores. APA= aminopeptidasa A; APN = aminopeptidasa N; EPN = Endopeptidasa; PEP = Prolilendopeptidasa; TOP = Thimetoligopeptidasa

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La Ang II tiene dos tipos de receptores, el AT1 y el AT2 [12-20] , pertenecientes a la familia rhodopsina de los GPCR (G Protein Coupled Receptors), que poseen diferencias en su distribución y vías de señalamiento. Se ha descripto también a los tipo A3 y A4, todavía no aceptados en la nomenclatura internacional de receptores. Los AT1 presentan en la especie murina dos subtipos, AT1a y AT1b. Los receptores AT1 tienen 7 dominios transmembrana, e intervienen en múltiples caminos de señalamiento intracelulares que involucran al calcio, fosfolípidos, kinasas y RL. Se encuentran en las glándulas suprarrenales, en el cerebro, en el riñón, en el hígado, en el músculo liso vascular y en el corazón, mientras que los receptores AT2 se ubican en grandes cantidades en los tejidos fetales para luego disminuir grandemente después del nacimiento; están presentes en gran número en las células musculares lisas vasculares (CMLV) y en baja cantidad en la adventicia de la vasculatura (casi no se expresan en las células endoteliales [CE])[14]. Ambos receptores difieren en cuál de las proteínas G ellos activan preferencialmente y en la variedad de señales que inician. Zucker y col. [21] han presentado la hipótesis de que la Ang II regula al AT1 por medio de una señal que incluye a la AP-1 (Activator Proteín-1) , quien contribuiría a la formación de ROS y presencia de estrés oxidativo (EOx). La administración de H2O2 (peróxido de hidrógeno), que es una forma de ROS, estimula a la MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) y a la JNK (cJun-terminal amino kinase). Las ROS promovidas por la Ang II van a activar a la SAPK (stress activated protein kinase).

El AT1 participa en el manejo tubular renal de electrolítos, en la liberación de ALDO, en la facilitación de la actividad adrenérgica, y es responsable del remodelamiento hipertrófico de las paredes vasculares vinculado a las señales de promoción de crecimiento de la Ang II, todo ello relacionado con tirosino-kinasas. La contracción del músculo liso vascular se debe a la regulación

dual de la fosforilación de la cadena liviana de miosina (Myosin Light Chain = MLC) La estimulación del receptor AT1 genera múltiples cascadas de señalamiento, principalmente a través de las MAPK, inositol-trifosfato (IP3) y fosfolipasa C e inhibe la adenilciclasa, mediando vasoconstricción, reabsorción de Na+, hipertrofia y proliferación celular, fibrosis tisular y reacción inflamatoria[21].

En el estudio de las acciones de cada receptor se han producido hallazgos contrapuestos en distintas investigaciones: Según Schneider y Lorell[22] la función del AT2 depende del contexto, o sea de la relación entre AT1 y AT2 (que no es estática) en el momento dado. Por ejemplo en la hipertrofia cardiaca (HC) aumenta la relación AT1:AT2, explicándose así la razón por la cual la inhibición de AT2 no amplifica la respuesta de crecimiento en corazones normales (ratas); en corazones en insuficiencia los niveles de AT1 están

Los receptores AT1 se expresan en todos aquellos órganos

que participan en la regulación de la PA. En la vasculatura

su estimulación produce intensa vasoconstricción. En el

riñón la activación del receptor provoca vasoconstricción y

aumento de la reabsorción tubular de Na+ , mientras que

en la suprarrenal induce liberación de ALDO, quien

también promueve retención del ión. En el cerebro

intervienen en las respuestas vasopresoras, pero también

en la regulación de la sed, apetito para la sal y liberación

de arginina vasopresina (aVP)[19,20].

El efecto vasodilatador del AT2 es mediado por

la activación secuencial BK-NO-GMPc; y el de

formación de ácido araquidónico por medio de

las protein-fosfatasas que desfosforilan

proteínas y estimulan a la fosfolipasa A2.

Cuando hay disminución del Na+ plasmático o

estenosis de arteria renal, así como cuando hay

un bloqueo del receptor AT1 en diabéticos

hipertensos, se incrementa la expresión del AT2

generando vasodilatación.

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disminuidos mientras que los de AT2 no muestran cambios o están aumentados. Es probable que el AT2 module el accionar del AT1 por interacción directa, con lo cual decir - con respecto al miocito - que el AT2 tiene efecto anticrecimiento mientras que el AT1 favorece el mismo, es caer en una simplificación que puede ser inexacta: se ha demostrado que la sobreexpresión de AT2 en los ventrículos lleva a miocardiopatía dilatada con hipertrofia miocítica e IC[23].

La Ang II es un poderoso vasoconstrictor del músculo liso vascular, por medio de la activación del receptor AT1 y de las proteínas contráctiles: luego de estímulos específicos se promueve entrada de Ca2+ en la célula aumentando así su concentración intracelular; el catión se combina con calmodulín, formando un complejo que activa a la kinasa de la cadena liviana de miosina (MLCK), la que fosforila a la miosina, permitiendo así la formación del puente cruzado de actina-miosina. El Ca2+ intracelular aumenta fundamentalmente por la liberación del mismo desde el Retículo Sarcoplásmico, reacción gatillada por la entrada del catión a la célula a través de los canales de Ca2+. La activación del AT1 estimula la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-difosfato (por la fosforilación de tirosina kinasa por la fosfolipasa C-γ1), formándose inositol1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), mensajeros intracelulares; el IP3 activa la liberación de Ca2+ de los almacenes intracelulares a través de los receptores de IP3 (IP3R). , mientras que el DAG activa la protein-kinasa C (PKC), que actúa potenciando a una proteína inhibitoria de la fosfatasa de proteína tipo 1 (CPI17), e inhibe directamente la actividad de la fosfatasa de la miosina de cadena liviana (MLCP=miosin light chain phosphatase), por la vía RhoA/Rho-kinasa[23]. La inhibición de la fosfatasa de la MLCP causa una mayor amplitud de la fosforilación de miosina para una dada elevación de Ca2+, o sea sensibiliza el miofilamento a la acción del Ca2+. La PKC unida al Ca2+ elevado promueven la expresión de factores de transcripción tales como c-fos, c-myc y c-jun [22,23] , vinculados con la hipertrofia miocítica. También se estimula la transcripción de PDGF-A (Platelet Derived Growth Factor-A) y de TGFβ (Transforming Growth Factor beta). El AT1 también activa la entrada de Ca2+ por canales de la membrana.

Asano y col.[24] han demostrado que la densidad de los receptores AT1 (pero no la de AT2) está significativamente

disminuida en caso de miocardiopatía dilatada idiopática, mas no en la isquémica. La densidad de receptores AT1 se

correlaciona con la de los 1-adrenérgicos. La regulación

hacia abajo de ambos receptores - aunque no específica - se correlaciona con la gravedad de la IC. De estos los primeros son los predominantemente expresados en los tejidos. Es probable que la regulación del metabolismo del Na+ sea regulada por los AT1a

.. La regulación hacia abajo del receptor AT1 puede atenuar el efecto inotrópico

negativo de la Ang II (probablemente vinculado a la alteración del manejo del Ca2+ como se ve en la IC); pero si se produce con el AT1 y no con el AT2 , pueden aparecer efectos perniciosos sobre el

desempeño cardíaco por el incremento en los niveles de Ang II con potenciación de los efectos sobre los AT2. La Ang II, en bajas dosis, induce la liberación de ET-1 quien activa al intercambiador Na+/H+

(NHE), produciéndose aumento del Na+ intracelular, que promueve la entrada de Ca2+ a la célula por medio del intercambio reverso de Na+/Ca2+ (NCX), obteniéndose así un efecto inotrópico positivo [25]. Los AT2 inhiben el crecimiento celular e inducirían apoptosis, y participan también en

antiproliferación de células endoteliales coronarias, inhibición de neoíntima y diferenciación

elular. Podrían estar vinculados al remodelado luego de IM. Henrion y col.[26] han comunicado

Se han señalado cuatro caminos

de señalamiento a partir del AT2, a

saber: 1) Activación de fosfatasas

protéinicas y desfosforilación

proteica; 2) regulación del sistema

BK-NO-GMPc; 3) activación de la

fosfolipasa A2 y liberación de ácido

araquidónico; y 4) formación de

ceramida.

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que la estimulación del receptor AT2 (in vitro) induce la producción de NO, o sea efecto

vasodilatador; en esa condición la estimulación de AT2 inhibe el crecimiento y proliferación del

músculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve síntesis de la matriz extracelular.

In vivo la estimulación crónica del receptor AT2 lleva a HC y fibrosis. Según Ko[27] el receptor AT2 se

comporta como protector cardiaco, aparte del efecto vasodilatador, al inhibir el remodelamiento

dañoso y mejorar las funciones sistólica y diastólica luego de Infarto de miocardio, y prevenir fibrosis

perivascular coronaria. Los receptores AT2 son re-expresados por fibroblastos cardiacos ubicados

en las zonas fibrosadas de corazones insuficientes de animales de experimentación (ratas), que

ejercen acción anti-AT1 durante la progresión de la fibrosis, inhibiendo el metabolismo del colágeno

y el crecimiento de los fibroblastos, durante la remodelación cardiaca[28]. Tanto los receptores de

Ang II como los β-adrenérgicos comparten mecanismos de regulación hacia abajo. El receptor AT1

se desensibiliza e internaliza rápidamente después de ser estimulado por agonistas. El receptor AT2

actúa por medio de la proteína G y fosfatasas de tirosina para ejercer acciones inhibitorias de

aquellas mediadas por el AT1 [29]. Otros receptores que participan en el sistema, intermediarios

de Ang-(1-7) y Ang IV, y Alamandina, serán discutidos al describir esas angiotensinas.

Las evidencias apoyan a priori el concepto que una de las mayores funciones del receptor AT2 es

la supresión del crecimiento, dado que alguna de las señales a partir del mismo provoca activación

de la fosfatasa Ser/Thr (PP2A), de la fosfatasa MAPK y apoptosis, de la fosfatasa protein tirosina

(SHP-1), y de la actividad de la ERK (Extracellular Regulated Kinase) Muchas investigaciones

actuales muestran que el AT2 tiene también funciones promotoras del crecimiento, y que en

algunos casos comparte con AT1 caminos comunes de señalamiento.

Más aspectos sobre el rol de los receptores AT1 y AT2 son estudiados más adelante, en Acciones de las Angiotensinas.

Las Enzimas de Conversión de las Angiotensinas (ECA y ECA-2)

ECA

Desde hace muchos años se conoce que el decapéptido Ang I es convertido en el octapéptido Ang II por la ECA, ectoenzima métalo-proteinasa de zinc dipeptidil carboxi-peptidasa (Quininasa II, EC 3.4.15.1) que escinde el dipéptido histidina-leucina de la terminal carboxilo (Asp-Arg-Val-Tir-IsoHis-Prol-Fen-His-Leu) formando el octapéptido Ang II, y que al mismo tiempo la ECA inactiva a la bradiquinina (BK), por lo que es también llamada Kininasa II. La ECA también degrada la Sustancia P, y al péptido hemorregulador N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina, que es un sustrato natural y específico para el sitio catalítico terminal-amino en los seres humanos [30], ubicado en la membrana de las CE parenquimatosas y también inflamatorias,

La ECA está ubicada en la membrana de las células endoteliales (CE) parenquimatosas y también inflamatorias y presenta tres isoformas[31,32]: 1) ECA somática, que se encuentra en su mayor cantidad en el endotelio de arterias pulmonares; pero también en otros tipos de CE, algunas CMLV, monocitos, linfocitos T y adipocitos[31]. 2) ECA plasmática o soluble y 3) ECA germinal o testicular. La primera de esas isoformas es la productora principal de Ang II y está presente en las válvulas cardiacas, arterias coronarias, aorta, endotelio pulmonar, endocardio y epicardio[33] - en especial - pero también en el

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cerebro, corteza suprarrenal, intestino y fibroblastos[34,35]. La expresión de ECA predomina en CE y fibroblastos.

Es muy importante señalar que la activación de la ECA y por ende producción de Ang II, tiene fuerte dependencia de la función endotelial, cuyas acciones principales se vinculan con la regulación de la vasomoción, y con efectos antiinflamatorios, antitrombóticos, y antiproliferativos, etc., que contribuyen grandemente al mantenimiento de la homeostasis circulatoria. Menos del 10% de la ECA existente circula en el plasma, o sea que su acción es fundamentalmente tisular [36].

La Ang II y la ECA desempeñan un importante papel – usando la vía receptor AT1/ MCP-1 (Monocyte Chemoattractan Protein-1)/NADPH (Nicotinamida Adenina Dinucleótido) oxidasa[36,37] - en el remodelamiento vascular luego de injuria, en la restenosis, en la hipertensión arterial (HTA), en la insuficiencia cardiaca (IC), en la aterosclerosis y en la formación de aneurisma de aorta abdominal (AAA). Se ha comprobado que los niveles de ECA son mayores en los homocigotas para el alelo I e intermedios en los con I/Des, aunque es importante la relación del genotipo ECA DD, con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), en especial cuando existen sobrecargas[16].

Hay importantes niveles de ECA en el lecho capilar de los pulmones, y bajos en los miocitos, que aumentan en caso de hipertrofia cardiaca (HC)… es probable que el estrés los aumente. Según Dzau[37] los miocitos activados por el estiramiento pueden producir ECA : la enzima así formada es trasportada a los macrófagos, que la trasladan al intersticio. El 80% de la Ang I local se forma a través de la acción de la renina (Ren) sobre el angiotensinógeno (A’geno) tisular: los mismos fibroblastos producen Ang II y generan fibrosis miocárdica. Aparentemente es necesario un SRA local para la proliferación de fibroblastos y desarrollo de fibrosis.

La disfunción endotelial produce perturbación en la regulación vasomotora, en el crecimiento celular, en el estado inflamatorio de la pared vascular, en la activación de la ECA tisular, y además aumento de la producción local de Ang II y degradación de BK, todos ellos factores que perturban profundamente la homeostasis circulatoria. Los inhibidores de la ECA tienen la capacidad de revertir en buena parte esas alteraciones. La ECA soluble o plasmática se produce fundamentalmente en el endotelio, aunque en algunas enfermedades puede encontrarse en distintos fluidos biológicos. Se ha señalado que los niveles aumentados de ECA soluble representan un factor de riesgo de enfermedad coronaria e infarto de miocardio[31]

Aparte de su importante función endotelial la ECA participa en la patogenia de la placa aterosclerótica. Los niveles de ECA son mayores en los homocigotas para el alelo D, menores en los homocigotas para el alelo I e intermedios para los I/D. Hay una importante relación del genotipo ECA DD con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda sobre todo en presencia de sobrecargas, habiéndose observado que la remodelación ventricular se presenta predominantemente en poseedores del genotipo mencionado[16] . Se ha comprobado que la Ang II y la ECA desempeñan un importante papel en el engrosamiento neointimal, o sea el remodelamiento vascular que se produce cuando hay injuria, reestenosis, HTA, aterosclerosis y formación de aneurisma. Ese rol está mediado por el receptor AT1, usando como vías la MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) y la NADPH oxidasa[37]. El remodelamiento vascular que lleva a la formación de aneurisma es contrarrestado por la inhibición de la ECA, razón por la cual se estima que el metabolismo de las métalo-proteinasas de la matriz extracelular (MMPs) está involucrado. Aún no se conoce bien cuál es la participación de la ECA-2 en el remodelamiento vascular aunque si se ha visto asociación con los cambios vasculares que acompañan a la HTA y a la aterosclerosis. Hay importantes niveles de la enzima en el lecho capilar de los pulmones, mientras que el corazón tiene bajos niveles; hay escasa cantidad en los miocitos, aunque se observa aumento en los mismos en corazones hipertróficos, y

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en los seniles: es probable que el estrés incremente sus niveles. Según Dzau y col.[37] los miocitos pueden producir ECA activados por el estiramiento. La enzima así formada es transportada por los macrófagos que la trasladan al intersticio. El 80% de la Ang I local se forma a través de la acción de la renina sobre el A'geno tisular local; los mismos fibroblastos generan Ang II contribuyendo a la fibrosis miocárdica.

Pareciera ser que se necesita un SRA local intacto para la proliferación de fibroblastos y desarrollo de fibrosis.

ECA-2

Tipnis y col.[38] y Donoghue y col.[39] han identificado a la ECA-2, que convierte a la Ang II en Ang-(1-9 (nonapéptido), que no posee acciones vasculares, pero puede ser convertida en Ang-(1-7) (heptapéptido), que es vasodilatadora[40]. El sustrato que prefiere la ECA-2 es la Ang II, sobre la cual ejerce su actividad catalítica, 400 veces mayor que la que actúa sobre la Ang I, y lleva a la formación de Ang-(1-7) en la mayoría de los tejidos[29].

La actividad enzimática de ECA-2 es muy baja, por la presencia de un inhibidor endógeno. ECA-2 forma Ang-(1-7), por hidrólisis de Ang II, y Ang(1-9) por hidrólisis de Ang I (esta última reacción varios cientos de veces más lenta que la hidrólisis de Ang II). La Ang-(1-7) puede convertirse en Ang(1-5) por medio de la ECA, mientras que la ECA puede convertir a la Ang(1-9) en Ang-(1-7). En el corazón humano los principales productos de la degradación de Ang I son la Ang-(1-7) y la Ang II.

La ECA-2 no actúa sobre la BK y no es inhabilitada por los Inhibidores de la Enzima de Conversión (IECA). Se supone que la ECA-2 contrabalancea los efectos de la ECA al prevenir la acumulación de Ang II en tejidos donde ambas enzimas son expresadas. Surge de allí que la producción de Ang-(1-7) protege al miocardio de las consecuencias de la

isquemia, al disminuir los efectos dañosos de la Ang II[42-44]. La sobreexpresión de ACE-2 se asocia con aumento de la presencia de componentes antihipertensivos tales como Ang-(1-7) y su receptor Mas, y el receptor AT2 [43] que llevan a disminución de la PA y a menor respuesta a la infusión de Ang II. Es probable que el efecto hipotensor se deba más a la disminución de Ang II que a la mayor producción de Ang- (1-7)[45]. La ECA-2 se localiza en las CE y CMLV de vasos intramiocárdicos[40]. Crackower y col.[46] han demostrado que la ECA-2 tiene efectos directos sobre la función cardiaca: encontraron que la ablación del gen de ECA-2 en el ratón produce en el corazón adelgazamiento de la pared muscular y marcada reducción de la contractilidad, similar a la observable en el atontamiento cardiaco.

La ECA-2 esta formada por 805 aa, y es una

monocarboxipeptidasa de la familia de la

métaloproteinasa-zinc M-2, y se expresa en el

corazón, riñón, cerebro y vasculatura (en

particular en las CMLV de la arterias intrarrenales

y las arterias coronarias). En un principio se creyó

que se localizaba exclusivamente en el

endotelio del corazón y en las células epiteliales

tubulares del riñón, pero después se vió que

está presente fundamentalmente en corazón,

riñón, pulmón, intestino delgado y testículos.

Aunque es una ectoenzima ligada a la membrana celular,

también presenta una forma soluble en plasma y orina. El

TNF- escinde a la ECA-2 de su dominio ectocelular. La

ECA-2 antagoniza los efectos presores, hipertróficos, y

oxidativos de la Ang II, por medio de la formación de Ang-

(1-7), que produce muchos efectos beneficiosos sobre el

sistema cardiovascular [40,41].

59


Se ha planteado la hipótesis de que la falta de ECA-2 facilitaría los procesos inflamatorios y el estrés oxidativo (EOx), medidos por la Ang II, NADPH, anión superóxido y peroxinitrito. En aortas de ratas

carentes de ECA-2 se ha observado aumento de las citoquinas proinflamatorias MCP-1, IL-1IL-6,

pero no de TNF-. La Ang II estimula a la proteína ligada a la actina llamada profilina-1, que activa directamente las vías de señalamiento Akt/ERK, importantes contribuyentes del desacoplamiento de la eNOs (causante de producción de ROS y por ellos de peroxinitrito). El déficit de ECA-2 genera aumento de profilina-1, de actividad de la NADPH, de producción de superóxido y de peroxinitrito, todo ello vinculado con aumento de la fosforilación de Akt, eNOs y ERK-1[47].

Se ha encontrado que tanto la ECA como la ECA-2 están sobreexpresadas en los tejidos cardiacos y renales de animales con IC, comparados con controles sin IC, lo que permite suponer que el aumento de la benefactora ECA-2 en la IC sirve como un mecanismo compensatorio de la actividad dañosa de la ECA [48]. Ha surgido la hipótesis de que la falta de ECA-2 facilitaría el proceso inflamatorio y el EOx, mediados por la Ang II y el peroxinitrito.

Habría un disbalance entre ECA y ECA-2 en pacientes hipertensos. La Ang II regula hacia arriba a la ECA y hacia abajo a la ECA-2, en especial en presencia de nefropatía. Cuando se inhibe la ECA-2 aparece regulación hacia arriba de la ECA y activación de ERK1/2 y p38 MAPK. Habría una alteración del balance ECA/ECA-2 en la HTA, favorecedora del aumento de la generación de Ang II (regulación hacia arriba de ECA), y de la disminución de la degradación de Ang II (regulación hacia abajo de ECA-2)[49].

Se ha puesto énfasis últimamente en la acción combinada de la ECA-2 con la apelina {50], proteína endógena cuyos efectos biológicos incluyen vasodilatación y aumento del inotropismo cardiaco. La apelina es un ligando endógeno para el AT1 y muestra efectos beneficiosos en casos de reperfusión/injuria. En caso de trasplante de células de médula ósea (TCMO) en pacientes con IC, se observa aumento significativo del nivel de apelina y mejoramiento de la función cardiaca, acompañado de aumento de la producción de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) y mejoramiento de la angiogénesis; probablemente la sobreexpresión de apelina en caso de TCMO aumenta la reparación cardiaca y recuperación funcional por un mecanismo que comprende regulación hacia arriba de Sirt y de angiogénesis. Sirt pertenece a una familia de histonas y su actividad está fuertemente ligada a la longevidad humana. La histona Sirt-3 protegería a los miocitos cardiacos del EOx[50]. Usando experimentalmente en ratas infusiones de ECA-2 recombinante, se observa disminución de la HTA inducida por Ang II, resultado que apoya la idea de que la alteración del nivel renal de ECA-2 contribuye a la HTA en el ser humano, y de la expresión de profilina-1 y del señalamiento MAPK. La sobreexpresión vascular transgénica de ACE-2 reduce la PA y disminuye la respuesta a la infusión de Ang II[41].

Vías alternativas de formación de Ang II, aparte de las ECAs

Son importantes las vías alternativas de transformación de la Ang I en Ang II - en las que no se requiere presencia de la ECA o ECA-2 - constituidas por enzimas, como la quimasa, tonina, catepsina G, CAGE (Chymostatin-sensitive Ang II Generating Enzyme) y Activador Tisular del Plasminógeno[51]. La distinta distribución celular y regional en el corazón y vasos sanguíneos de estas enzimas indica que desempeñan funciones diferentes, como por ejemplo la formación de Ang II en ausencia de ECA en corazones isquémicos o hipóxicos. La quimasa es una serina proteinasa presente en los gránulos secretores de las células cebadas que ha sido detectada en el líquido intersticial de miocardio ventricular, y en algunas células endoteliales [52]. Esa localización hace suponer que participa en la formación de Ang II intersticial; a este respecto Chen y col.[53] han demostrado la existencia de una expresión selectiva del gen de la quimasa humana en el corazón de ratones transgénicos, abonando

60


la hipótesis de una doble vía de formación de la Ang II (a través de ECA y de quimasa) en el tejido cardiaco.

Según Katugampola y Davenport[54] la quimasa es la enzima predominante entre las que median la conversión de Ang I a Ang II en el corazón humano. La quimasa adquiere la capacidad de actuar enzimáticamente transformando la Ang I en Ang II luego de que las células cebadas son activadas por un fuerte estímulo como puede ser la injuria vascular producida por catéter[52]. Se ha comprobado la acción enzimática sobre la Ang I de la quimasa en las venas dorsales de la

mano[51]. La quimasa, para generar Ang II escinde a la Ang I, en el aa fenilalaninia, en forma quizás más eficiente que la ECA; no es inactivada por los IECAs, haciéndose responsable en parte de la generación de Ang II en pacientes tratados por su HTA con esas drogas. La quimasa se almacena en los gránulos secretorios de las células cebadas, y una vez expulsada por exocitosis es rápidamente inactivada, por lo cual plantea dudas sobre que tenga gran importancia en la formación de Ang II; aunque puede serlo cuando existe disfunción vasomotora, proliferación vascular, remodelamiento miocárdico, formación de aneurisma abdominal y regulación de la PA[56,57]. Ahmad y col.[56] han encontrado en miocitos de tejido auricular humano que la quimasa provoca la transformación de la Ang-(1-12) en Ang II. El mismo efecto, aunque de mucho menor cuantía, es producido por la ECA. La identificación de diferentes enzimas eventualmente formadoras de Ang II, originadas en otros tipos celulares, tal como la catepsina G de los neutrófilos, establece interrogantes sobre la importancia de la formación de Ang II por las células cebadas. Según Wei y col.[58]., cuando se inhibe la ECA hay una disminución marcada de los niveles plamáticos de Ang II, pero luego de un tiempo esos niveles vuelven a casi lo normal pese a mantenerse la inhibición; además hay una marcada elevación de BK, que va a activar la liberación de quimasa por las células cebadas, manteniéndose asi los niveles de Ang II en los líquidos intersticiales. Se ha visto que los estrógenos inhiben la liberación de quimasa por las células cebadas, y que son responsables de la protección contra el remodelamiento cardiaco [59]- Las vías distintas de la ECA, alternativas de formación de Ang II, cobran importancia en procesos tales como la HC y la IC[57].

SRA tisular

Actualmente se reconoce que el SRA es un sistema vasoactivo dual, que actúa tanto a nivel endocrino como a nivel paracrino[60]. Se ha demostrado la presencia de SRAs tisulares en el corazón, vasos sanguíneos, hígado, páncreas, ovario, útero, cerebro, retina ocular, tejido adiposo, sistemas reproductivo y digestivo, etc., aparte de la consabida y clásica presencia en el tejido renal. Además se han descubierto distintos receptores de Ang y de vías de señalización, así como nuevos tipos de angiotensinas (ver más adelante). Como principal ejemplo, en el riñón se encuentran todos los componentes del SRA, incluyendo el A'geno, la renina, la ECA, y los receptores de Ang II AT1 y AT2, y los de Ang-(1-7) y Ang IV. La presencia de A'geno, renina y ECA es fundamental para la formación local de Ang II, independientemente de la Ang II circulante. La tesis prevalente en la actualidad es que esos sistemas locales poseen casi completa autonomía, y que desarrollan acciones hemodinámicas y funciones como regulación del crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, generación de ROS, participación en inflamación, fibrosis y secreciones hormonales. Sus acciones serán detalladas más adelante.

Formación por aminopeptidasas de Angiotensinas distintas de la Ang II.

La quimasa juega un relevante

papel en la remodelación cardiaca

al aumentar la formación de Ang II

y activar sus receptores AT1 y AT2,

y así también a la MMP-9, y

además regular la expresión del

gen del colágeno I.

61


Si bien se considera que la Ang II es el principal efector final del SRA, existen otras angiotensinas, formadas por cadenas más cortas de aa, que ejercen trascendentes acciones biológicas. En la generación de esas angiotensinas intervienen aminopeptidasas que actúan como enzimas convertidoras de las mismas : la glutamil aminopeptidasa A (APA:EC 3.4.11.7), transforma al octapéptido Ang II (äcido aspártico-arginina-valina-tirosina-isoleucina-histidina-prolina-fenilalanina = Asp-Arg-Val-Tir-Ile-His-Pro-Fe) en Ang III, por medio de la escisión del residuo de ácido aspártico de la terminal amino; la alanil aminopeptidasa N (APN:EC 3.4.11.2) de la membrana, escinde la arginina de la terminal amino de la Ang III para así formar Ang-(3-8), (que en adelante llamaremos Ang IV[61]). La Ang IV puede ser convertida en Ang-(3-7) por la carboxipeptidasa P (Carb-P) y la prolil oligopeptidasa (PO), a través de la escisión de la ligadura prolina-fenilalanina. Por otra parte la Ang I puede ser convertida en el heptapéptido Ang-(1-7) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) por endopeptidasas tisulares (se describen más adelante), que como veremos se opone en alguna forma a los efectos de la Ang II. Existen además el dodecapéptido Ang-(1-12)[56,62] , que como ha sido dicho se transforma en Ang II por intermediación de la quimasa, y el nonapéptido Ang (1- 9). La Ang I es inactiva mientras que la II y la III son agonistas de los receptores AT1 y AT2. La quimotripsina es una endopeptidasa que juntamente con la dipeptidilcarboxipeptidasa escinde la ligadura histidina-prolina, transformando a la Ang IV y a la Ang(3-7) en fragmentos peptídicos inactivos. La Ang II puede ser convertida en Ang-(1-7) por la CarbP, por la ECA-2, o por la escisión por la ECA del dipéptido fenilalanina-histidina de la Ang (1-9).La Ang-(1-7) es posteriormente convertida en Ang-(2-7) por acción de la APA. Estas aminopeptidasas, involucradas en el metabolismo de las angiotensinas, han sido denominadas angiotensinasas. La APA y la APN desempeñan un papel relevante en el control de la PA, a nivel cerebral.. En el año 2007 Jankowski y col.[63] comunicaron sobre la existencia del octapéptido Ang A, (Ala-Arg-Val-Tir-Ile-His-Pro-Fe), que difiere de la Ang II por poseer alanina en vez de ácido aspártico; es de acción vasoconstrictora potente, y se deriva de la Ang II, probablemente por transformación automática por medio de una aspartato carboxilasa derivada de los leucocitos mononucleares. La hidrólisis catalítica de la Ang A por la ECA-2 produce el heptapéptido denominado Alamandina.

ANGIOTENSINAS DISTINTAS DE LA ANGIOTENSINA ii. Acciones

Angiotensina III

Dado que la administración de Ang II y Ang III en los ventrículos cerebrales provoca respuestas presoras y dipsogénicas [64], se infiere que a nivel cerebral la Ang II se transforma en Ang III. El SRA cerebral dispone de los componentes necesarios para producir Ang II, Ang III y IV, Ang-(1-7) y Ang-(3-7), que actúan por medio de los receptores AT1, AT2, AT4 y Mas. Como ha sido dicho, la APA convierte a la Ang II en Ang III, y que la APN transforma a la Ang III en Ang IV, que a su vez – por medio de las peptidasas Carb P y PO – se transforma en Ang-(3-7). La quimiotripsina puede escindir a la Ang IV y a la Ang-(3-7), convirtiéndolas en péptidos inactivos.

62


Para evitar la transformación de Ang II en Ang III se ha usado experimentalmente con aplicación intracerebral un inhibidor de la APA, observándose un bloqueo de la elevación de la PA en SHR (Spontaneous Hypertensive Rats): estos resultados indican que la respuesta

presora depende de la conversión de Ang II en Ang III[64-66]. La Ang III usa como ligando al receptor AT1. Como ha sido dicho más arriba la APN transforma a la Ang III en Ang IV: la inhibición de la aminopeptidasa provoca acumulación de Ang III y aumento de la PA, y a la inversa su administración la disminuye. La inhibición de APA reduce la PA a niveles normales en modelos experimentales de ratas hipertensas[64]. Por esa razón tanto la Ang III como las aminopeptidasas A y N, son actualmente eventuales blancos de la terapéutica de la HTA.

En ratas tratadas previamente con Ang III y sometidas a isquemia miocárdica, seguida luego de reperfusión, se observó aumento de la PFD y una disminución de la presión posisquémica desarrollada, comparando con ratas no tratadas [65]. La Ang III disminuyó marcadamente el tamaño del infarto de miocardio y los niveles de dehidrogenasa láctica, luego de reperfusión. El tratamiento previo pre-isquemia con un antagonista del receptor AT2 atenúa las mejorías de PFD y dP/dt inducidas por la Ang III. El tratamiento con Ang III aumenta los niveles de superóxido dismutasa (SOD), catalasa y heme oxigenasa-1. Se supone que los efectos protectores cardiacos de la Ang III están parcialmente relacionados con la activación de sustancias antioxidantes y antiapoptóticas.

Estos resultados experimentales son válidos cuando los inhibidores son suministrados intracerebralmente, mientras que la administración endovenosa provoca solamente un bloqueo limitado de la conversión de Ang II en Ang III.

Angiotensina IV

La Ang IV, también llamada Ang-(3-8), es otro fragmento de la Ang II, formado por la acción somática de la APA y la APN, enzimas que también pueden transformar a la Ang I en Ang IV, antes de la conversión a Ang II. La Ang IV posee un receptor, el AT4, que es una aminopeptidasa regulada por la insulina (Insulin Regulated AminoPeptidase = IRAP), que se expresa fundamentalmente en el riñón, porque allí las aminopeptidasas son particularmente abundantes, en especial en las membranas del nefrón proximal, lugar de preferencia para la transformación de la Ang II en Ang IV (también puede

hacerse en el glomérulo). Harding y col.[66] descubrieron al AT4 en el año 1992: se lo encuentra en cerebro, riñón, corazón, pulmón y suprarrenalesTiene acciones sobre el crecimiento de fibroblastos cariacos, CE y CMLV. Cuando el endotelio está intacto la Ang IV induce vasodilatación; en las CE

La Ang III produce efectos similares a los de la Ang II, aunque

menos potentes. Usa como ligando al AT1. Provoca aumento

de la PA en voluntarios sanos y en hipertensos, estimula la

secreción de aVP y aumenta la sed, cuando se la inyecta en

vasos cerebrales. Reduce la natriuresis. Estimula la expresión

de factores de crecimiento, de mediadores proinflamatorios y

de proteínas de la matriz extracelular (aumenta la síntesis de

colágeno).

El AT4-IRAP actúa como intermediario de una serie de acciones

de la Ang IV, que incluyen regulación de la PA, mejoramiento de

la memoria y de la capacidad de aprendizaje, incremento del

flujo sanguíneo cerebral[66], neuroprotección, mejoramiento de

la sinaptogénesis aumento de la reabsorción tubular de Na+ y

natriuresis, expresión de PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-

1), y proliferación celular. Esos efectos no son abolidos por

antagonistas de los receptores AT1 o AT2 [67-69].

63


pulmonares incrementa la actividad de la eNOs y del GMPc, mientras que en el corazón acelera la relajación ventricular..

.

Angiotensina-(1-7) [70-79]

La Ang II es hidrolizada por la ECA-2, y se convierte en el heptapéptido Ang-(1-7) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-

His-Pro).. También se puede formar Ang-(1-7) por acción de la ECA sobre la Ang-(1-9), o por un

mecanismo enzimático independiente de la ECA-2, constituido por aminopeptidasas tisulares

específicas que escinden a la Ang I, como la neprilisina (NEP), la Prolilendopeptidasa (PEP); la Thimet

Oligopeptidasa (TOP) y la prolil carboxipeptidasa (PCP).

La NEP (EC 3.4.24.11), también llamada endopeptidasa neutra o neprilisina, hidroliza a la Ang I en la

circulación y la transforma en Ang-(1-7). La TOP (EC 3.4.24.15) lleva a la Ang I a Ang-(1-7) en las CMLV.

La PCP (EC 3.4.24.26) se encuentra en el cerebro canino, en células vasculares aórticas y en venas

umbilicales. La NEP está ligada a la membrana y por su condición de endoluminal se convierte en la

principal productora enzimática de Ang-(1-7) de la circulación,(es particularmente abundante en el

riñón). La NEP también posee capacidad de degradar al PNA, así como a la misma Ang-(1-7),

transformándola en Ang-(1-4)[76]. La Ang-(1-7) es hidrolizada y transformada en el producto inactivo

Ang-(1-5) por la ECA. La Ang-(1-7) y su receptor Mas (perteneciente a la familia de los GPCR), han

quedado establecidos como muy importantes componentes biológicamente activos en el SRA. Hay

una alta preferencia de la ECA-2 hacia la Ang II, por lo cual se explica la mayor importancia de la

enzima en la regulación del balance entre Ang II y Ang-(1-7). En un principio se pensó que la

inactivación de los genes que codifican a la NEP y a la ECA-2 podría provocar ascenso de la PA, pero

se comprobó - por lo contrario - que se causa caída de la PA. Ni la inactivación de Mas o de la ECA-2

produce efectos sobre la PA sistólica (la ECA-2 provoca descenso de la PA en ratones mayores de tres

meses de edad que al mismo tiempo presentan disminución de la contractilidad cardiaca). Es

probable que la ECA-2 actúe depurando Ang II. La afinidad de la Ang II para sus receptores es de cerca

de mil veces mayor que la que tiene para la proteasa que la convierte en Ang-(1-7), y explica porque

mucho tiempo antes de que se haya alcanzado la cantidad suficiente de Ang II - como para alimentar

la generación de vasodilatación vía Ang II/ECA-2/Ang-(1-7) – el receptor vasoconstrictor estará

saturado. Pero si se bloquea el AT1 la Ang II se acumulará y se convertirá en Ang-(1-7). Los niveles de

Ang-(1-7) aumentan casi 25 veces después de la inhibición de Ang II con IECA o con Bloqueador del

Receptor de Angiotensina (BRA). ECA-2 es particularmente abundante en la circulación coronaria,

donde desempeña un importante papel como productora de Ang-(1-7)[83]. Se ha demostrado la

expresión de ECA-2 y de NEP en los miocitos cardiacos [84], haciendo suponer que estas enzimas y

ciertos integrantes del SRA se sintetizan localmente. La Ang II regula hacia abajo a la ECA-2,

interfiriendo en algo en su transformación en Ang-(1-7), por lo cual los procesos que favorezcan la

producción de Ang II causarían mayor daño en el corazón [85].

La aldosterona (ALDO) modula los niveles del mARN de la ECA-2 [88]. La ET-1 reduce significativamente

el mARN de la ECA-2 vía MAPKK-1 (Mitogen Activated Protein Kinase Kinase-1). La Ang-(1-7), por medio

de su receptor Mas bloquea la regulación hacia abajo de la expresión de ECA-2 producida por la Ang II

y la ET-1[83]. La Ang-(1-7) potencia la acción vasodilatadora de la BK por medio de la liberación de

prostaglandinas, NO y EDHF (Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor) e inhibe el crecimiento de

64


CMLV; es vasodilatadora en muchos lechos vasculares, incluyendo el coronario (perros y cerdos), el de

la aorta en la rata y de la arterias mesentéricas en los felinos.

La vasoconstricción de la arterias humanas inducida por Ang II es bloqueada por la Ang-(1-7). Contrarresta los efectos profibróticos en el corazón y vasos sanguíneos de la Ang II, así como los arritmogénicos. Además produce efectos aterogénicos y antitrombóticos; inhibe el EOx y la producción de ROS, y modula la función hematopoyética. A estas acciones debe agregarse su capacidad antioxidativa y antiinflamatoria [85]. La Ang-(1-7) activa la PI3-K (Phosphatidylinositol 3-kinase), que sigue la vía Akt (Protein Kinase B), que por medio de la sintasa 3 del NO, activa a este mismo[89]. Los efectos antihipertrofia de la Ang-(1-7) son mediados por el receptor Mas [85]. Estas investigaciones abonan las evidencias de que la vía NO/GMPc es fundamental en la cascada Ang II/ECA-2/Ang-(1-7)/NO/GMPc. De esta forma se estima que el NO es el mediador de los efectos beneficiosos de la Ang-(1-7), y se señala la importancia del GMPc. Las ratas transgénicas con altos niveles plasmáticos de Ang-(1-7) tienen a su vez mas altos niveles de la sintasa neuronal de NO en los miocitos ventriculares[85]. Según Bosnyak y col.[88] la Ang-(1-7) ejerce acción vasodilatadora por medio de Mas y el receptor AT2, efecto particularmente observable en la rata añosa. La Ang-(1-7) modula la actividad del NFAT (Nuclear Factor of Activated T Cells), regulador de genes prohipertrofia. También se ha detectado capacidad antiinflamatoria de la Ang-(1-7). Se estudian actualmente los efectos de la Ang-(1-7) sobre el “transient” de Ca2+, es decir, su influencia sobre como el tráfico de Ca2+ gobierna la contractilidad cardiaca. La Ang-(1-7) está presente en el tejido cerebral participando en la regulación de la PA. En el NTS provoca bradicardia y respuesta vasodepresora y aumento del control barorreflejo de la frecuencia cardiaca, efectos que se ven aumentados en animales hipertensos. En la zona RVLM produce respuestas presoras mientras que en la zona caudal (CVLM) provoca descenso de la PA al inhibir el efecto presor de la zona rostral. El grupo de investigadores conducido por Ferrario [70] ha sido de los primeros en estudiar las acciones de la Ang.(1-7), y han establecido que representa un factor contrarregulador intrínseco de los efectos presores y tróficos de la Ang II; han demostrado que los efectos hipotensores de los IECA se asocian con niveles urinarios y plasmáticos elevados de Ang-(1-7) [76]. Han observado además que el antagonismo AT1 atenúa el remodelamiento y la disfunción cardiaca, interviniendo en ello incrementos de la expresión de ECA-2, y que ejerce de esa forma efectos protectores contra la injuria-reperfusión y las arritmias. En la HTA y en la IC la activación excesiva del SNS interviene poderosamente en su fisiopatogenia: factores humorales como la BK, adenosina y las ROS, producidos en el miocardio en caso de isquemia, estimulan a los nervios simpáticos cardiacos aferentes, y dan lugar a los reflejos simpáticos aferentes cardiacos (CSAR= Cardiac Sympathetic Afferent Reflex) que tienen características de retroalimentación positiva, que aumenta la actividad simpática y la PA. El CSAR es modulado e integrado por el NTS y en la zona RVLM. La Ang-(1-7), el NO, la ET-1, y el H2O2 y otras moléculas de señalamiento están involucradas en la regulación de CSAR [89].

Angiotensina-(1-9)

La ECA-2 escinde la terminal carboxilo de los aa de la Ang I, transformándola en el nonapéptido Ang-(1-9)[39], que potencia la vasoconstricción producida por la Ang II (ratas). En el ser humano los niveles plasmáticos de Ang-(1-9) duplican a los de Ang II[34]. La Ang-(1-9) incrementa la acción de la BK sobre sus receptores B2 interactuando con la ECA. Estimula al ANP (Atrial Natriuretic Peptide) con la mediación del receptor AT2 [89], siguiendo la vía AT2/PI3K/Akt/NO/GMPc, camino a través del cual también lograría un efecto antirremodelamiento[90].

Angiotensina-(1-12)

65


Es un propéptido proveniente del clivaje del A'geno, que se supone actúa como precursor de la formación local de Ang[70] , cuando hay ausencia de renina circulante. La quimasa, actúa sobre la Ang-(1-12) y la transforma en Ang II, y así establece una vía donde está excluída la renina. Se ha encontrado Ang-(1-12) en tejido renal y cardiaco de ratas normotensas e hipertensas, aunque fundamentalmente en los miocitos y en menor cantidad en el endotelio de las coronarias . Microinyecciones de Ang-(1-12) en el Núcleo Arqueado del hipotálamo provocan aumento de la PA media, y de la frecuencia cardiaca, y mayor actividad de los nervios esplácnicos [91] . Las reaciones a la Ang-(1-12) se atenúan con antagonistas de los receptores AT1: cuando se inhiben ECA y quimasa se suprimen los efectos de esta forma de angiotensina. La Ang-(1-12) estimula a las neuronas a través de los receptores AT1, presentes en la zona RVLM raquídea, adonde inyecciones de Ang-(1-12) provocan descenso de la PA media, de la frecuencia cardiaca y de la actividad nerviosa simpática. Esas reacciones son bloqueadas por un IECA, indicando la importancia de la presencia de la ECA para esas acciones. Inyecciones de Ang-(1-12) en la zona CVLM modula las respuestas barorreflejas [92].

Angiotensina A

Ha sido mencionado más atrás el descubrimiento por Jankowski y col.[63] de la Ang A, un nuevo octapéptido derivado de la Ang, constituido por los aa Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe, que se encuentra en pequeñas cantidades en el plasma de individuos normales, aunque aumentadas en caso de insuficiencia renal severa terminal[93]. Se produce al decarboxilarse el aa Asp de la Ang II en presencia de leucocitos mononucleares y es un agonista parcial que tiene la misma afinidad que la Ang II por el receptor AT1, pero más alta afinidad por el AT2. Las respuestas a la Ang II y a la Ang A son similares. Pareciera que la Ang A no interviene mayormente en la regulación de la PA y de la hemodinámica renal.

Angioprotectina

En el año 2011 Jankowski y col.[94] comunicaron la existencia de un nuevo octapéptido (ProGlu-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), que posee los aa prolina y ácido glutámico en vez de los aa ácido aspártico y arginina de la Ang II. Se origina probablemente por medio de una transformación enzimática de la Ang II. Contrarresta los efectos vasoconstrictores de la Ang II, y usa al Mas como receptor (tiene mayor afinidad que la Ang-(1-7) por este receptor). Los niveles de angioprotectina se encuentran elevados en casos de insuficiencia renal crónica severa.

Alamandina

Es una nueva angiotensina , formada a partir de la hidrólisis catalítica de la Ang A (por la ECA-2) y presenta alanina en la terminal amino; su receptor es el MrgD (Mas-related-G-coupled receptor-type D) [95]. Tendría acciones similares a las de la Ang-(1-7). Alamandina se liga a MrgD e induce vadolitación al estimular al NO endotelial. En vasos sanos alamandina aumenta la vasodilatación de la aorta y de la arteria ilíaca producida por la acetilcolina.

Acciones de la Angiotensina II

La Ang II cumple distintas funciones fisiológicas, que entre otras incluyen vasoconstricción,

liberación de aldosterona, facilitación de la actividad simpática, estimulación de la producción

de Arginina Vasopresina, y crecimiento celular. Desempeña además un papel central en la

66


regulación hidroelectrolítica, control de la PA y remodelamiento cardiovascular. Sus acciones se

ejercen luego de ligarse a sus receptores, poniendo en marcha complejos sistemas de

señalamiento que trasmiten información a proteínas intracelulares participantes en la

contracción y relajación vascular y miocítica, crecimiento, migración, mitogénesis, apoptosis,

autofagia, diferenciación, y proliferación celular[17].

La mayoría de los efectos se produce vía Ang II/ECA/AT1, explicando el porqué del uso de Inhibidores de la ECA (IECA) o de Bloqueadores del Receptor de Ang II (BRA) en el tratamiento de la HTA, y en la IC (donde uno de los ejes donde gira su fisiopatología es la acción perjudicial de la Ang II). La Ang II promueve el crecimiento de distintas células, incluyendo las mesangiales, las endoteliales y las musculares lisas.

Acciones estructurales y funcionales sobre el corazón y vasos sanguíneos

La Ang II activa una cascada de señales (MAPKs, inositol-1,4,5-trifosfato [I3P] y a la fosfolipasa C), e inhibe la adenilciclasa[20], provocando vasoconstricción, retención de Na+ por el riñón, hipertrofia y proliferación celular, fibrosis tisular e inflamación[17]. Como contrapartida la estimulación de AT2 inhibe el crecimiento y proliferación del músculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve síntesis de la matriz extracelular. La estimulación crónica del receptor AT1 lleva a HC y fibrosis, mientras que las señales que inicia el AT2 llevan a la cascada BK-NO-GMPc, produciendo vasodilatación, desfosforilación proteica, y estimulación de fosfolipasa A-2.

El tono vascular adecuado se mantiene por un balance entre la producción endotelial de

vasodilatadores como el NO y PGI2 y vasoconstrictores, como la Ang II y la ET-1. El endotelio libera

citoquinas y factores de crecimiento que modifican las condiciones celulares de los tejidos[16]; la

disfunción endotelial se asocia a vasculopatías, favorece la presencia de vasoconstricción, e

induce expresión de factores locales como citoquinas proinflamatorias, quimioquinas, moléculas

de adhesión, y PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) - con resultantes procesos inflamatorio y

trombosis - que afectan la capacidad inhibitoria del NO sobre la migración y el crecimiento de

CMLV. La disfunción endotelial favorece el espasmo vascular, la proliferación de CMLV, la trombosis

y el EOx[17]. Los efectos proinflamatorios de la Ang II en la pared vascular se suman a los de otros

factores de riesgo, como la dislipidemia, el tabaquismo, y la diabetes mellitus. En ratones se ha

logrado producir aneurismas de aorta abdominal (AAA) por medio de la infusión de angiotensina II,

que produce acumulación progresiva de leucocitos, degradación de la matrix extracelular,

expansión luminal y trombosis. La inhibición del AT1 o drogas como los IECAs o los BRAs reducen

sustancialmente la formación de AAA en ese modelo experimental, asi como lo logra la estimulación

de producción de ECA-2 [96]. El AAA es causa mportante de mortalidad, y tiene una

prevalencia de 5-7% en mayores de 64 años [97].

La Ang II ejerce poderosas influencias sobre la acumulación colágena en los tejidos y la migración

celular. Es muy importante el papel que desempeña en el mantenimiento de la integridad anátomo-

funcional de la pared arterial y en los procesos que regulan la PA. Como factor causal en el desarrollo

de fibrosis actúa directamente sobre los fibroblastos (probablemente a través de receptores AT1

que median una respuesta mitogénica e inducen expresión de genes de matriz extracelular) [98,99].

Esos receptores también influencian la contracción de las gelatinas colágenas por los fibroblastos y

67


la expresión de integrinas. La Ang II estimula la síntesis de colágeno y el crecimiento de las CMLV en

cultivo y promueve la proliferación de células simil-fibroblasto ; parece ser responsable – directo, o

en combinación con factores de crecimiento - de la acumulación de colágeno fibrilar en el intersticio

cardíaco en la enfermedad hipertensiva. En la producción de colágeno intervienen factores

generados por los miocitos que interactúan con los fibroblastos: como el TGF-β, la osteopontina

(OPN) y la ET-1[100]. La OPN, que procede de los miocitos cardiacos, parece ser una importante

mediadora del remodelamiento inducido por Ang II. La ET-1 estimula la producción de colágeno I y

III en las CMLV coronarias. La Ang II atenúa la producción de MMPs y aumenta la de TIMP-1 (Tissue-

Inhibitor MetalloProteinase-1) por las CE, y además regula el sistema funcional miocítico de

aldosterona, de muy importante papel en la fibrosis cardiaca. Hay evidencias que vinculan a la OPN

como mediadora crítica de los efectos cardiacos proinflamatorios y profibróticos de la Ang II. La OPN

interactúa con receptores de adhesión, y su función es alterada por enzimas como la trombina y

kinasas. Se ha encontrado elevada expresión del mRNA de la OPN en el ventrículo izquierdo

hipertrofiado y fibrótico de ratas con altas concentraciones miocárdicas de Ang II. En el ser humano

la hipertrofia y fibrosis miocíticas muestran una importante inmuno-reactividad para la OPN. En

cultivos de células cardiacas y endoteliales se ha demostrado que la Ang II estimula la expresión de

OPN, probablemente por acción de las ROS y las MAPKs, actuando como mediadora la

aldosterona[100]. La Ang II afecta la función cardíaca y el crecimiento miocítico, como es notorio

cuando en el tratamiento de la HTA con IECAs se logra reversión de la HC, efecto no observable con

otras drogas hipotensoras, por lo que se colige que tal reversión no depende exclusivamente del

descenso de la PA. Promueve crecimiento miocítico a través de receptores AT1 que inducen

fosforilación de MAPK y de caminos de señalamiento, con contribución del receptor de EGF

(Epidermal Growth Factor) [101]. Durante el desarrollo de HC en la HTA, la alteración del colágeno

y de sus fenotipos se produce especialmente durante la fase crónica de la misma, tanto en humanos

como en ratas, y el captopril provoca, juntamente con normalización de la PA, regresión de la HC y

reversión de la alteración de los fenotipos de colágeno. La Ang II contribuye importantemente a la

producción de HC, en parte a través del TGF-β1, factor este que influencia importantemente la

producción de matriz extracelular por los fibroblastos – en especial de colágeno y fibronectína -

característica del proceso de reparación. La fibronectina es un indicador sensible de cambios en el

fenotipo de los fibroblastos cardíacos, y su presencia precede la apariencia morfológica de

fibrosis[102]. El TGF-β requiere para la acción citada factores de apoyo, tales como proteínas

receptoras o activadoras. Ha sido dicho más atrás que la activación del AT2 se opone al efecto

causante de HC del AT1 [24] y que la inhibición del AT2 amplifica el aumento del crecimiento

propuesto por el AT1. Según Leri y col.[103] la Ang II puede inducir apoptosis de miocitos aunque

no de fibroblastos. En la HC la Ang II deprime la función diastólica, y los IECAs la mejoran[104,105].

En la sobrecarga de presión hay aumento de expresión del mARN del A'geno y del receptor AT1 en

el ventrículo. El A'geno se muestra aumentado en el subendocardio y presenta una distribución

similar a la del ANP [106]. El ANP regula los niveles de mARN de renina y A'geno en los fibroblastos

cardíacos recién formados[107]. Se ha postulado que la Ang II es la responsable directa de la HC;

de allí la importancia que se le asigna a su receptor, el AT1, ubicado en la superficie de los miocitos

cardíacos. Los IECA, los bloqueantes -adrenérgicos y los antagonistas cálcicos reducen la HC,

siendo los efectos más pronunciados con los primeros [108]. La Ang II puede actuar directamente

sobre el miocito para influenciar el crecimiento celular[109,110] . La activación a largo plazo del

SRA cardíaco lleva a HC, que es independiente de los niveles sistémicos de Ang II. Puede suceder

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que el sistema local autacoide de SRA esté activado selectivamente en el corazón sobrecargado, y

que la Ang II circulante permanezca en niveles normales. El aumento del estrés de pared activa al

SRA, con consiguiente incremento de la Ang II, quien sería la responsable de la mayor rigidez

cardíaca y del remodelado (y de la fibrosis). Se observa además, en la IC, activación del gen de la

ECA. El efecto de la Ang II sobre la masa ventricular no se correlaciona con la presión sistólica[109],

aunque se ha señalado que el estiramiento mecánico induce HC y aumento del inotropismo.

Cingolani y col.[111] han demostrado que la Ang II activa al receptor ETA de la ET-1, generando

aumento de la producción de ROS, estimulación del intercambiador Na+/H+ (NHE), y activación del

intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) (modo reverso), que provoca incremento de la concentración

intracelular de Ca2+ y de allí mayor contractilidad. La Ang II está fuertemente involucrada como

causante de la existencia de HC, remodelamiento y apoptosis. Estos efectos se deben al accionar del

SRA sistémico y del o de los SRAs tisulares locales. El estiramiento de los miocitos vinculado a la

presencia de sobrecarga, estimula la liberación de Ang II, que actúa como mediador inicial de la

respuesta hipertrófica. La interrelación de efectos producidos por la Ang II y los vinculados al

estiramiento de los miocitos (como pasa en la HTA) puede estar involucrada en el efecto Anrep

(lenta respuesta de fuerza al estiramiento)[112], a través de la vía Ang II/ET-

1/NADPH/ROS/NHE/NCX[25,113,114]. 3

En la HTA esencial hay correlación entre tasas correspondientes de excreción de Na+ y exagerada respuesta de HC. De esta forma puede inferirse que una inadecuada supresión de Ang II favorecerá cambios estructurales del VI en respuesta a un aumento de carga. En este caso también se encuentra una elevada (inapropiada) concentración de aldosterona, causante del aumento del contenido miocárdico de colágeno[113]. En la HTA - durante la fase crónica de desarrollo de la HC[114-116] – se observa alteración del colágeno y de sus fenotipos. La Ang II, aisladamente o particularmente en combinación con otros factores de crecimiento, tiene un significativo efecto en la producción de colágeno; allí intervienen importantes factores generados por los miocitos cardiacos que interactúan con los fibroblastos. Takizawa y col.[117] sugieren que el NO modula la proliferación de fibroblastos inducida por la Ang II durante la fibrosis cardíaca. Los efectos sobre fibroblastos de la administración de Ang II se exacerban cuando se agrega un inhibidor de la sintasa del NO; luego de la activación de AT1 se produce una cascada de señales intracelulares que inician la transcripción de genes específicos cardíacos. Están involucrados las familias MAPK y la JAK/STAT tirosina-kinasa (Janus-activated kinase/Signal Transduction and Activators Transcription), que inducen la expresión del proto-oncógeno c-fos[12,118,119] . En los vasos el estiramiento de las CMLV activa la MAPK siendo intermediarios la Ang II y la ET-1[120]. La Ang II aumenta la producción de ET-1 en la pared de los vasos sanguíneos: ha sido probada la acción mitogénica e inductora de síntesis proteica de la ET-1 en CMLV en cultivo. Es un poderoso mitógeno para muchos tipos celulares: induce hipertrofia e hiperplasia de las CMLV, por efecto directo a través de la vía ERK, o indirectamente al aumentar la producción de TGF-β (Transforming Growth Factor beta), PDGF (Platelet Derived Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), PAF (Platelet Activated Factor), IGF-1 , ET-1 , y OPN, destacándose entre ellos el PDGF y el TGF-β[12]..

3 .- En la HC patológica es crítica la participación del NHE, mientras que en la HC fisiológica el NHE parecería no estar activado

(probablemente por inhibición por Akt). Yeves AM, Villa-Abrile MC, Pérez NG, Medina AJ, Escudero EM, Ennis I. Phisiological cardiac hypertrophy: critical role of AKT in the prevention of NHE-1 hyperactivity. J Mol Cell Cardiol 2014;76:186-95

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Se ha visto que la fosfatasa-1 MAPK (activada por el AT2) está involucrada en la apoptosis [121,122], y que se inhibe cuando se fosforila (activa) el Bcl-2, que es antiapoptótico. La activación del AT2 inhibe la activación de la MAPK, provocando inactivación de Bcl-2 e inducción de apoptosis[123].

Ha sido dicho que dentro de los efectos vasculares de la Ang II están las trombosis[16]. El endotelio produce t-PA, de acción crucial en la fibrinolisis endógena. La Ang II inhibe la fibrinolisis al aumentar la expresión de PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1). Los IECA aumentan la expresión de tPA inducida por BK, y el bloqueo del receptor AT1 también mejora el comportamiento fibrinolítico[124].

Se concluye que el SRA sistémico y el local están involucrados en el remodelado estructural de los compartimientos miocítico y no-miocítico, y así se explica el efecto “cardioprotector” de los IECAs y BRAs. El propranolol bloquea la necrosis miocítica y el daño de la vasculatura coronaria causada por Ang II . Este daño sería iniciado por la liberación local de catecolaminas facilitado por la Ang II, aunque la injuria sería leve y corta por la regulación hacia abajo de receptores que se ve al tercer día. También tienen influencia los receptores α1-adrenérgicos. La producción de matriz extracelular por los fibroblastos cardiacos es una muy bien caracterizada característica del proceso de reparación[99,125,126]. Además la Ang II aumenta la producción endotelial de ET-1[25], efecto que se revierte con un antagonista de la ET-1[126].

Puede afirmarse que el aumento crónico de los niveles de Ang II es un determinante mayor en la fisiopatología de la HC y la IC congestiva. Krüger y col.[127] han demostrado que la Ang II puede promover un cambio en la expresión de las isoformas de titina, con subsecuente modulación de la

rigidez miocárdica, más aumento de la sensibilidad al Ca2+, y de eventos de señalamiento mecano-eléctricos, independientemente de otros mecanismos productores de hipertrofia.

Experimentalmente, los ratones carentes de AT2

tienen regulación hacia debajo de la sintasa del NO y

reducción de los niveles de GMPc[126]. Oishi y col.[129] demostraron que los ratones carentes de

AT2 presentan después de infarto de miocardio, mayor cuantía de HC y remodelamiento,

acompañados de disfunción sistólica y diastólica, y mayor mortalidad, en comparación con ratones

sin carencia del receptor. Los receptores AT2 activan la cascada BK/NO/GMPc y estimulan las

enzimas proteína tirosina fosfatasa y serina/treonina fosfatasa: la primera inactiva a la MAPK

activada por el receptor AT1, y la segunda revierte las respuestas mitogénicas y pro-hipertrofia

inducidas por el AT1[56,130].

Efectos renales

En la IC, como consecuencia de la disminución del volumen minuto y de la hiperactividad simpática se activa en el riñón el SRA, pero también puede ocurrir que el sistema local cardiaco autacoide de SRA esté activado selectivamente en el corazón sobrecargado, y que la Ang II circulante permanezca en niveles normales[131]. El eje renina/ECA/Ang II/AT1 provoca aumento de la PA, vasoconstricción renal, disminución de flujo renal y de la tasa de filtración glomerular (FGL), estimulación del transporte de Na+ en el túbulo proximal y aumento de la concentración de la orina, mientras que el eje ACE-2/Ang-(1-7)/Mas, que actúa mediante la inhibición de las vías dependientes de la MAPK o de la COX-2, o por medio de estimulación de la vía BK/NO/GMPc, se opone al accionar del primero, reduce la PA, y provoca vasodilatación de vasos intrarrenales, con aumento del flujo renal y del FGL, inhibiendo el transporte de Na+ del túbulo proximal e induciendo diuresis[131,132]. Es fundamental la existencia de un balance entre los dos ejes mencionados: por ejemplo el accionar en exceso del

El receptor AT2 inhibe el crecimiento

miocítico. En el corazón insuficiente

hay disminución de la expresión de AT1

y aumento de la de AT2.

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primero está fuertemente involucrado en la fisiopatogenia de enfermedades renales agudas o crónicas, El mal comportamiento del eje ACE-2/Ang-(1-7)/Mas se asocia con aumentos de la PA o de isquemia renal aguda e injuria de reperfusión[34,132] .

Cuando se administra por vía endovenosa una baja dosis de Ang II se observa aumento de la resistencia vascular renal y disminución del flujo renal, sin que se afecte el filtrado glomerular (FGL), con lo cual aumenta la fracción de filtración (FrF), o sea la relación entre FGL y flujo plasmático renal. Con dosis mayores - aparte de la reducción del flujo renal - aparece caída del FGL, aunque la FrF permanece elevada, dado que la disminución de FGL es proporcionalmente menor que la del flujo sanguíneo

Quiere decir que la limitada activación del SRA produce principalmente aumento de los niveles de Na+ tubulares, mientras que cuando la activación es intensa (p.ej. cuando hay una caída importante del volumen sanguíneo circulante), la Ang II reduce el flujo renal que ayudará a sostener a la PA mientras estimula la reabsorción de Na+. El Na+ se reabsorbe principalmente en el túbulo proximal, lugar de localización preferente del receptor AT1. Si los niveles de Ang II son altos, se inhiben los transportadores Na+-H+, Na+CO3 y Na+-K+-ATPasa. La estimulación del receptor AT1 provoca vasoconstricción y retención de Na+, mientras que la de AT2 genera vasodilatación y natriuresis (estos últimos efectos mediados por NO, BK y GMPc). El SRA cumple funciones endocrinas, paracrinas e intracrinas en el riñón. En el riñón está presente la mayoría de los componentes del SRA, incluyendo el A'geno; ECA y ECA-2; receptores AT1,AT2, AT4 y Mas; Ang-(1-7); y Ang III y IV. Hay un mecanismo barorreceptor que sensa la caída de presión sanguínea en la arteriola aferente e inicia la estimulación de la secreción de renina. La PA debe descender a menos de 90 mms de Hg, para que se estimule la secreción de renina y se active el SRA, como forma de reestablecer el equilibrio hemodinámico. No se conocen - en toda su extensión - cuales son los mecanismos involucrados en la transducción de las señales dadas por la caída de presión y la liberación de renina, aunque se sabe que participan los canales de Ca2+ activados por estiramiento, la ET-1 y las prostaglandinas. Aparte del estímulo por caída de presión, la producción de renina es estimulada por la activación simpática. Otra forma de estimulación de producción de renina es la disminución crónica del aporte de ClNa a la mácula densa (intervienen mediadores como la adenosina, el NO y prostaglandinas). Se ha visto, además, que existe un control metabólico de la secreción de renina: intervienen el α-glutarato y el succinato (provenientes del ciclo de Kerbs) como ligantes de GPCR, que por esa vía activan a las ERK172 y las MAPK[133].

Los receptores AT1 se encuentran en abundancia en las arteriolas aferentes y eferentes, en células mesangiales y endoteliales y en podocitos. También están presentes en las células medulares intersticiales, entre los túbulos renales y los vasa recta. La Ang II induce reducción de la FGL y del flujo plasmático glomerular e incrementos de la resistencia vascular tanto de las arteriolas glomerulares aferentes como de las glomerulares eferentes. La disminución del FGL sería una consecuencia de la reducción del coeficiente de ultrafiltración glomerular (Kf), efecto probablemente debido a cambios en la contractilidad de células mesangiales. Cuando por disfunción endotelial disminuye la producción del NO, aumentan marcadamente las respuestas a la Ang II de las arteriolas aferentes.

La Ang II modula (aumenta) la sensibilidad del mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular (aunque no es mediadora directa): trasmite señales a las arteriolas aferentes y células mesangiales a nivel de la mácula densa, para que se dilaten o contraigan – para así mantener la estabilidad de la carga filtrada - cuando varía la concentración de los solutos en el fluido tubular. Otro efecto importante de la Ang II es el de retención de Na+. Cuando hay altos niveles de la hormona se producen retenciones de Na+ y H2O a través de acciones directas sobre el transporte tubular renal.

71


El A'geno se expresa en las células del túbulo proximal renal [36,131] y asi estimula la tasa de reabsorción proximal de Na+, y continua su camino hacia los segmentos distales del nefrón, dando lugar a mayor formación de Ang I y Ang II. Se han demostrado niveles urinarios aumentados de A'geno en hipertensos no tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos o IECAs, y que esos mayores niveles del sustrato se correlacionan con la PA en humanos. El receptor de prorrenina se localiza en el pulmón. cerebro, placenta y riñones. La renina y la PRen se localizan primariamente en las CYGR, arteriolas aferentes e interlobulares, donde se activa la renina por disminución de la concentración de Na+. La activación por la Ang II estimula la producción de aldosterona, que produce retención de Na+ y excreción de K+ través de los receptores mineralocorticoides en los segmentos cortical y de conexión del túbulo colector. La Ang II aumenta las concentraciones urinarias en el túbulo colector y en los conductos conectores. Tiene importancia fundamental en esos aspectos la formación intrarrenal de Ang II.

El efecto antinatriurético de la Ang II se produce más por aumento de la reabsorción tubular que por la reducción de FGL. En concentraciones fisiológicas la Ang II estimula la reabsorción tubular proximal, mientras que si son más altas la disminuyen. La reabsorción del Na+ se acopla con la de bicarbonato (mediada por inhibición de la adenilciclasa).

La Ang II sería responsable de proliferación y apoptosis de células epiteliales tubulares proximales en determinadas circunstancias. También se estima que es muy probable que la Ang II sea inductora de EOx en los túbulos proximal y distal. Hay mayor expresión de componentes de la NADPH oxidasa y disminución de la expresión de superóxido dismutasa (SOD) en la corteza renal. En el túbulo distal la Ang II aumenta la reabsorción de bicarbonato. También estimula al trasportador Na+/H+ (NHE). Estos efectos, junto con la ya comentada reabsorción proximal, contribuyen a una eficacia mucho mayor de la conservación de Na+ . En los túbulos colectores la Ang II aumenta la secreción de H+ y la absorción de Na+ (sin producir alcalosis). Aumenta asimismo los mecanismos de concentración urinaria, provocando mayor reabsorción de agua.

Una amplia y excelente revisión sobre los efectos intrarrenales de la Ang II y su contribución a la génesis de HTA crónica ha sido presentada por Navar y col. [133], cuya lectura aconsejamos-

Efectos metabólicos. Estrés oxidativo (EOx). Envejecimiento

La Ang II atenúa los efectos metabólicos cardiovasculares y musculares de la insulina, por medio

de la generación de las ROS y activación de moléculas pequeñas de bajo peso molecular RhoA y

Rac-1. Hay fuertes evidencias de que la Ang II contribuye a la resistencia a la insulina y a otros

integrantes del síndrome metabólico tales como HTA, dislipidemia, obesidad central, esteatosis

hepática, enfermedad renal crónica, y proteinuria[136]. Posee efectos proinflamatorios y

promueve remodelación, apoptosis, fibrosis y también produce oxidación de lípidos y proteínas,

causa además injuria celular y vasoconstricción. La generación de ROS es responsable de esos

efectos.

Por su parte las ROS activan factores de transcripción como el TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alfa), MCP-1, IL-6 y Proteína C reactiva. El TNF, por su lado, impide la activación de la sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOs) mediada por la insulina y el IGF-1 asi como los efectos antiapoptóticos de la insulina y del IGF-1. La Ang II tiene efecto anorexígeno central y causa pérdida de peso corporal[135,136] . Tanto la Ang II como la N-A tienen efectos catabólicos; tambien contribuye al EOx e induce apoptosis[137] . Ver Tabla 4-II.

72


El envejecimiento se asocia con cambios estructurales y funcionales vasculares, tales como aumento del espesor íntima-media, rigidez vascular y estado proinflamatorio, todo ello relacionado al aumento de Ang II[138]. Las paredes vasculares o las CLMV (en ratas) tienen sobreabundancia de componentes del SRA, y de efectores importantes como el TGF-β, la métalo-proteinasa de la matriz extracelular 2 (MMP-2), la ET-1, el MCP-1 y las ROS. La MMP-2 tiene como mediador a la calpaína-1, molécula ligada al estado de carga de Ca2+ celular, de importancia en la regulación de proteolisis de enzimas claves y proteínas estructurales asi como en respuestas proinflamatorias. El aumento de MMP-2 es característico del envejecimiento arterial y juega un rol importante en la migración de CMLV y degradación de elastina. La calpaína parece ser eje en la cascada de señalamiento Ang II/MMP2, o sea que interviene importantemente en la progresión de la inflamación y del envejecimiento arterial. Produce además proteolisis de vimentína y espectrina (intervienen en ligadura y expansión de fibroblastos). Su presencia es necesaria para la producción de hipertrofia miocítica inducida por Ang II y para la secreción de MCP-1 de CMLV. La calpaína-1 activa al TGF-β1.

La HTA causada por Ang II es causada por el EOx [139-144]. La NADPH oxidasa (Nox) es la fuente del anión superóxido (O2*), y es activada por la Ang II in vitro. In vivo, en ratones con p47phox deficiente (elemento constitutivo esencial de la Nox), la infusión de Ang II tiene un efecto hipertensor sumamente atenuado, sin que se observe aumento del O2*. En experimentos en ratones pudo constatarse que la Ang II no produce aumento de la producción del O2* por las CE, cuando se les despoja de p47phox. Se ha mencionado más atrás que Cingolani y col. [111] han demostrado que el estiraminto miocítico genera producción de Ang II, y que esta hormona, vía AT1/ET-1/NADPH lleva a la producción de ROS, en especial de Ox*. Hay una fuerte relación de la Ang II con el receptor mineralocorticoide (RMC), necesaria para la producción de ROS . Ha sido dicho que el envejecimiento es causado por el EOx, y que la mitocondria es la iniciadora de los cambios. El disbalance oxdación-reducción mitocondrial y la formación tisular de ROS está íntimamente ligada a la disregulación del SRA. La señal Ang II-AT1-NADPH-ROS provoca la apertura de canales K+

ATP y producción mitocondrial de ROS. El SRA está involucrado en la disminución de “barredores” antioxidantes. El AT2 tendría funciones antioxidativas y protectoras mitocondriales [143].

Hay entonces un papel fundamental de la oxidasa de la NADPH y su constituyente p47phox en el EOx y en la respuesta hipertensiva. La HTA que se induce en ratas por medio de la Ang II está vinculada con una gran producción del O2*, que impide la acción vasodilatadora vascular del NO, y participa en la oxidación de LDL, en la activación de proto-oncogenes tales como el c-fos y c-jun, y en promover crecimiento celular y en la activación de moléculas proinflamatorias.

Según Luther y col.[144] la Ang II promueve EOx, activa al NF-KB, e induce la expresión de citoquinas inflamatorias tales como IL-6 y Proteína C reactiva altamente sensible (PCRas). Los isoprostanos F2 séricos, que son el producto de la peroxidación por radicales libres del ácido araquidónico y marcadores de EOx, aumentan en individuos hipertensos, luego de la infusión aguda de Ang II. Los isoprostanos F2 urinarios están aumentados en pacientes con HTA renovascular. Hay además evidencias que la aldosterona exógena aumenta las concentraciones de IL-6 circulante y que los antagonistas de los RMCs atenúan el aumento de la IL-6 inducida por Ang II, sugiriendo estos hallazgos que la aldosterona endógena contribuye a los efectos proinflamatorios de la Ang II. La Ang II induce hipertrofia miocítica en la rata vía producción celular autocrina de ET-1, que a su vez gatilla la producción de ROS [25,111,112] , y pone en marcha al intercambiador Na+/H+, y éste a su vez al Na+/Ca++ (acción reversa), con consiguiente aumento del inotropismo. Rajagopalan y col.[145] han detectado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles de Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el aumento de MLV, debido a un incremento de la producción del O2* vascular (por un mecanismo dependiente de la activación de la oxidasa NADPH).

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Las infusiones de Ang II aumentan los niveles de O2* en segmentos aórticos de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto sobre la producción de las ROS [146]. Este efecto estresante puede ser suprimido con un bloqueador del receptor de Ang II, o con liposomas que contengan superóxido dismutasa (SOD). La Ang II impide la vasodilatación vascular en ratas, al aumentar el O2* por medio de la NADPH oxidasa ligada a la membrana (el anión aumenta sobre todo en el endotelio y en la adventicia). Esto se revierte con la administración de eNOs (sintasa endotelial de Óxido Nítrico), pero no con SOD. La generación de O2*, producido por el endotelio a través de la eNOs, está aumentada en la SHR-SP (Spontaneous Hypertensive Rat-Stroke Prone).

Estimulación de producción de Aldosterona

La corteza suprarrenal produce hormonas míneralo-corticoideas y gluco-corticoideas. De las primeras la principal es la aldosterona, que actúa principalmente en el epitelio de los riñones, de las glándulas salivales y del colon. Tiene receptores de gran afinidad que se encuentran en el hígado, en el cerebro, en la hipófisis y en los monocitos[147]. Su característica acción hormonal es de producir retención de Na+ y excreción de K+. El sustrato para la síntesis de aldosterona es el colesterol, que luego de ser captado por la mitocondria es convertido en pregnenolona en el llamado “camino precoz” (con intervención de la enzima P450). La pregnenolona, por acción de la isoenzima II de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) es convertida en progesterona. La progesterona es hidroxilada a 17α-OH-pregnenolona por medio de la actividad de la CYP 17α−hidroxilasa. La hidroxilación de progesterona en la zona glomerulosa, o de la 17α-OH en la zona fasciculada es mediada por la 21-hidroxilasa con producción de desoxicorticosterona (DOCA) u 11-desoxicortisol. El paso final en la biosíntesis del cortisol ocurre en la mitocondria, a través de la conversión del 11-desoxicortisol en cortisol por medio de la enzima Citocromo P11B1 (CY P11B1) o 11β-hidroxilasa. En la zona glomerulosa la progesterona por acción de la 21-hidroxilasa se convierte en DOCA, luego en corticosterona por medio de la 11β- hidroxilasa o la CYP11B2 (sintasa de aldosterona); esta última puede ser requerida para la conversión de corticosterona en aldosterona a través de la 18-OHcorticosterona (“camino tardío”). El CYP11B2 puede producir 11β-hidroxilación, 18-hidroxilación y 18-metiloxidación. La mayor proporción de córticosterona y DOCA se produce en la zona fasciculada , mientras que la mayoría de la 18-hidroxicórticosterona se produce en la zona glomerulosa. Para su secreción tiene dependencia del ACTH.

La presencia de exceso de aldosterona es un factor fisiopatológico importante en la HVI y en la IC, más allá de las alteraciones de la PA que puedan existir[148-50]. Se encuentran receptores mineralocorticoides (RMC) en el corazón, cerebro y riñón de la rata, que han sido clonados y que tienen alta afinidad tanto para aldosterona como para cortisol. Hay un RMC específico en los miocitos cardiacos[151]. Además, se ha demostrado que el miocardio mismo es capaz de producir aldosterona[147]. Los mayores reguladores de la secreción de aldosterona son la Ang II, el ión K+, y el ACTH[152]. El ACTH, cuando realiza estimulación en forma continua, tal como puede ocurrir en el estrés crónico, produce disminución de la secreción de aldosterona. Ejercen una acción estimulante menor la Ang III, la ET-1, vasopresina y serotonina, siendo inhibidores la somatostatina, el ANP, la endorfina β, dopamina, y la digoxina.

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La hormona regula el transporte de Na+ en las células cardiacas[153]. Directamente estimula la síntesis del mARN de la Na+,K+-ATPasa y la acumulación de proteínas en las células cardiacas[154] . También activa al cotransportador Na+-K+-2Cl- para aumentar la entrada de Na+ y estimular la bomba Na+-K+[154,155]. Otra acción es la de regular la entrada de Ca2+ en los miocitos[156,157]. En anillos vasculares con conservación de endotelio, la aldosterona atenúa rápidamente la vasoconstricción inducida por fenilefrina. El efecto de la aldosterona es potente, altamente específico y depende de la eNOs . La activación de la eNOs mediada por la aldosterona es dependiente de la fosfatidil-3-inositol kinasa. La presencia de aldosterona provoca activación de la ERK y p70 S6 kinasa de las CE y de las CMLV, que también dependen de la fosfatidil-3-inositol kinasa. O sea que la aldosterona modula la reactividad vascular. En las suprarrenales el SRA local regula la producción de aldosterona[158,159]. En la IC se observa regulación hacia arriba de la producción de aldosterona por la ET-1 en pacientes previamente tratados con IECA y diuréticos. La droga bosentán, antagonista de ET-1, reduce significativamente los niveles plasmáticos de aldosterona en pacientes con IC[160].

En el tratamiento de la IC con IECA se observa que los efectos beneficiosos disminuyen progresivamente a través del tiempo. Esto ha sido interpretado vinculado a “escape de producción de Ang II” o a “escape de producción de aldosterona”. El primero se explica por la presencia de vías alternativas de producción de la hormona como la de la quimasa. En el caso de la aldosterona se debería al aumento de la potasemia inducido por los IECA. La aldosterona formada por este “escape” atenuaría los efectos de los IECA, dando lugar a la llamada “resistencia a los IECA”[161].

Dentro de los efectos perjudiciales de la aldosterona tenemos [162-166]: 1) Pérdida de Mg2+ y K+ por aumento de su excreción urinaria, más retención de Na+; 2) potenciación de las catecolaminas; 3) Inducción de arritmias ventriculares; 4) Inducción de hipertrofia y fibrosis miocárdica; 5) vasculopatía por disfunción endotelial, con aumento de retención de Na+ por las CMLV, mayor generación de ROS, hipertrofia de CMLV, estimulación de la síntesis de TGFβ-1 y regulación hacia arriba de receptores de Ang II; 6) aumento de la síntesis de PAI-1, inhibiendo así la fibrinolisis; 7) atenuación de los barorreflejos; y 8) desarrollo de nefroesclerosis maligna. Además eleva la PA. La aldosterona eleva especificamente los niveles de AMPc en las CMLV y fosforila la CREB(cAMP-response elements binding protein)[146].

La aldosterona[157]: 1) aumenta el contenido de NADPH, favoreciendo la formación de O2* aumentando así el EO; 2) Induce inflamación vascular; 3) induce isquemia y necrosis miocárdica; 4) aumenta la síntesis de colágeno en los fibroblastos; 5) regula el PAI-1; 6) disminuye la actividad de los barorreceptores y la función refleja autonómica; 7) bloquea la captación miocárdica de N-A, 8) estimula apoptosis, 9) inhibe la síntesis de NO, 10) promueve disfunción endotelial.

Puede concluirse entonces que la hormona tiene efectos específicos sobre el corazón. Es probable que su acción a nivel celular se centre en el intercambio iónico. La aldosterona tiene además la capacidad de inducir o inhibir la síntesis de numerosas proteínas y de colágeno por los fibroblastos[158-162].

En la IC se produce “fibrosis intersticial reactiva” con acumulación de colágeno en el miocardio, observándose regulación hacia arriba de las MMPs; todo ello se acompaña con niveles elevados de aldosterona. Se ha visto disminución marcada de la fibrosis reactiva (perros) merced al tratamiento con eplerenona, antagonista de la aldosterona[162].

Estos efectos perjudiciales de la aldosterona explican porque los antagonistas de la hormona son beneficiosos en el tratamiento de la IC[162-167]..

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Se han descrito efectos “no genómicos” de la aldosterona en células epiteliales, CMLV, células musculares esqueléticas y colónicas renales[167-173]. Son asi denominados por su velocidad, independencia de la síntesis proteica, y no ser inhibidos por la espironolactona. Se producirían a través de cambios en distintos tejidos del pH intracelular, del Ca2+ intracelular y del Na+ intracelular. Asi se ha visto que la aldosterona tiene efectos rápidos en el intercambio Na+/H+. No está aclarado aún el mecanismo del efecto rápido inotrópico de la aldosterona. La espironolactona también produce efectos inotrópicos positivos, que además son aditivos a los de la aldosterona.

Oberleithner[174] ha demostrado que la aldosterona, actuando a través de los RMCs, estimula la entrada de Na+ y agua en las células. Estas células así edematizadas, disminuyen de tamaño cuando se suministran concentraciones micromolares de amiloride (concentraciones que no inhiben el intercambio de protones), probablemente por inhibición de un canal de Na+ (similar al de células del túbulo contorneado distal del nefrón). Los efectos estimuladores de los canales de Na+ serían inducidos por un efecto genómico de la aldosterona, que produce entrada de Na+ y despolarización, creándose un gradiente electroquímico que provoca la acumulación de agua. La hinchazón celular activa la bomba Na+/K+ATPasa (mayor entrada de K+). El mismo investigador ha demostrado que la aldosterona induce crecimiento del 15 al 28% del núcleo de las CE, el cual desaparece a los 30 minutos. La hinchazón de las CE provocada por la aldosterona podría afectar la resistencia al flujo de las pequeñas arterias.. Schiffrin[175], comentando el trabajo de Oberleithner, señala que la aldosterona ha sido implicada en la inducción de fibrosis en el corazón ,vasos y el riñón, sobre todo cuando hay una dieta rica en Na+. Ciertos efectos atribuidos a la Ang II, tales como remodelación vascular, disfunción endotelial por EO e inflamación pueden – al menos en parte- ser ocasionados por la aldosterona. Los efectos inflamatorios vasculares y cardiacos inducen incrementos de mediadores tales como NFkB , AP-1, VCAM-1, y ET-1. Sin embargo hay algunas investigaciones que señalan que la aldosterona puede ejercer efectos beneficiosos a través de la activación final de la NOs. Además estimula la producción de ET-1 en el riñón, los vasos sanguíneos y el corazón. No se sabe bien porque los antagonistas de la aldosterona disminuyen la mortalidad cardiovascular y la isquemia. La aldosterona provoca disfunción endotelial y en experimentación animal aumenta la infiltración de macrófagos y aterosclerosis. Las células endoteliales (CE) coronarias y aórticas expresan mARN de RMC y proteínas y los RMC de las CE median en la transcripción de genes dependientes de la aldosterona. La aldosterona estimula el gen de ICAM-1 y expresión de proteínas en las CE de las arterias coronarias, procesos estos que son inhibidos por la espironolactona. La aldosterona propicia la adhesión de leucocitos a las CE y la espironolactona inhibe ese efecto[176]. Otro aspecto que debe destacarse es el hallazgo de receptores míneralo-corticoides en el cerebro que producen estimulación del SNS, y pueden causar aumento de la PA así como respuestas inflamatorias.

Estimulación de producción de Vasopresina

La arginina vasopresina (AVP) es un nonapéptido de peso molecular 1.099 sintetizado en el hipotálamo, En años anteriores se tuvo en cuenta su potente efecto vasoconstrictor, pero luego se vió que también aumentaba la permabilidad al agua en los tubos colectores del riñón, incrementando la reabsorción de la misma, razón por la cual también se la conoce como Hormona Antidiurética. Cuando en el nonapéptido se sustituye la isoleucina ubicada en posición 3 por fenilalanina se constituye la oxitocina (Ox), que tiene acción constrictora uterina potente[131,177]. Juntamente con neurofisina que posee 95 aa y un glucopéptido de 39 aa, forman la prohormona denominada preproneurofisina II, que se sintetiza en las células parvo y magnocelulares de los

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núcleos supraóptico y paraventricular, desde donde es transportada al lugar donde se almacena (en forma de gránulos) y secreta, el lóbulo posterior de la hipófisis[178].

La secreción de vasopresina se produce en respuesta a la hiperosmolaridad o a la acción estimulante de la Ang II, que actúan en conglomerados magnocelulares del hipotálamo, tales como el órgano subfornical y células del órgano vascular de la lámina terminalis o del núcleo mediano preóptico, que producen la hormona que luego almacenan en el lóbulo posterior de la hipófisis (constituido por los axones de las células magnocelulares y parvocelulares ubicadas en los núcleos mencionados). Se encuentran además en el cerebro, varios conglomerados parvocelulares, localizados en el núcleo paraventricular cerebro, en la stria terminalis, la amígdala media y el núcleo supraquiasmático[179]. Sería importante su intervención en funciones cerebrales, tales como la regulación de la agresión y la memoria, y se investiga su rol en el estrés, la ansiedad y la depresión, o sea la integración del comportamiento humano Los estímulos para la secreción de AVP aumentan el mARN (mensajero del Acido Ribonucleico) y su trascripción en las neuronas magnocelulares. En ratas la deshidratación acelera la transcripción y aumenta los niveles de los mARN de AVP y de oxitocina, mientras que la hipoosmolarididad produce una disminución de esos mensajeros. La cantidad de AVP almacenada en la hipófisis posterior es aproximadamente equivalente a la cantidad de hormona suficiente como para mantener una liberación - en condiciones basales - durante 30 a 60 días o en la caso de necesidad de liberación máxima, durante 5 a 10 días[180].

La deshidratación o la sobrecarga de sal estimulan la liberación de AVP, y si el estímulo es prolongado e intenso puede llevar al agotamiento del almacenamiento. Experimentalmente se observa retorno al estado fisiológico basal en 7 a 14 días, cuando en la experimentación se permite al animal ingerir la cantidad normal de agua. Cuando existe una hipovolemia lo suficientemente intensa como para causar un descenso de la presión arterial se produce un abrupto y exponencial aumento en sangre del nivel de AVP. La AVP participa entonces principalmente en el sistema de regulación de la osmolaridad pero también en el sistema de regulación de la presión y del volumen, aunque en este último es francamente predominante la acción del SRAA. La estimulación de la liberación de AVP se produce por disminución súbita del estiramiento cardiaco por caída del volumen de carga ventricular – sensado por el mecanorreceptor ventricular – y por el cese de la acción inhibitoria simpática de los barorreceptores carotídeo y aórtico y directamente por activación de receptores hipotalámicos que sensan cambios ósmóticos menores del 1%. El estímulo de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la disminución osmótica en forma tal que se puede estimular la liberación de AVP pese a la existencia de hiponatremia significativa[180].

También son importantes estimulantes de la secreción de AVP la N-A y la Ang II. La concentración plasmática normal de AVP es de 3 pgm/ml. Un leve aumento de esa cantidad a 9 pg/ml reduce el flujo medular renal y ejerce potente efecto antidiurético al aumentar la permeabilidad al agua del tubo colector. O sea que la AVP es la determinante mayor de la tasa de excreción renal de agua. Cuando hay depleción de volumen e hipotensión arterial pueden observarse altos niveles plasmáticos de AVP (20-400 pg/ml).

La AVP tiene 3 receptores: V1a, V1b (también llamado receptor V3) y V2 . El gen del receptor V1a – mediador de vasoconstricción e hipertrofia miocárdica - se expresa en los vasos sanguíneos de una amplia variedad de órganos y tejidos (células musculares lisas vasculares, plaquetas, linfocitos y monocitos, corteza supararrenal y miocardio). Los receptores V2 se encuentran principalmente en las células de los tubos colectores renales, donde estimulan a la acuaporina-2 (proteína de los canales de agua celulares, que aumenta la permeabilidad de la membrana celular al agua). El receptor V1b (o V3) modula la liberación de ACTH y de β- endorfina. Cabe señala que la ACTH estimula la liberación de aldosterona (que puede provocar retención de sodio y reabsorción de

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agua)[180]. En normales la estimulación de V1a no provoca hipertensión, porque hay simultánea estimulación de V2 , que tiende a bajar la frecuencia cardiaca y el volumen minuto. Niveles que superan los límites fisiológicos reducen la contractilidad y el flujo coronario por mediación de V1a , mientras que en niveles fisiológicos tienen efectos opuestos provocando ligero aumento de la contractilidad. En pacientes con IC los niveles plasmáticos de AVP se encuentran elevados, sobre todo en los descompensados que presentan hiponatremia. El aumento de AVP lleva a un incremento en el número de canales de acuaporina-2 en los tubos colectores renales, con aumento de la reabsorción de agua, aun en presencia de hiponatremia. El aumento del retorno venoso por la reabsorción de agua consecutiva a la presencia en exceso de AVP causa mayor precarga, aumento de la presión capilar pulmonar y de llenado ventricular izquierdo. La vasoconstricción causa aumento de la poscarga.

Por todo lo señalado se ha considerado en el tratamiento de la IC que la inhibición de la secreción de AVP puede tener efectos beneficiosos. El conivaptan antagoniza ambos receptores de AVP e induce excreción de agua libre (disminución de peso corporal), disminución de presión arterial y de péptido natriurético plasmático y de masa ventricular[181].

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capitulo 4 fisiopatología de la insuficiencia cardiaca: sistema renina

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