capítulo 3 - resumen - robbins

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Capítulo 3 (Reparación tisular: Regeneración, curación y fibrosis) Un aspecto crítico para la supervivencia de un organismo es la capacidad para reparar el daño causado por las lesiones tóxicas y la inflamación. La respuesta inflamatoria a los microbios y tejidos lesionados no sólo sirve para eliminar estos peligros sino que también pone en marcha el proceso de reparación.  El término «reparación » hace referencia al restablecimiento de la arquitectura y función tisulares después de una lesión. Se produce por dos tipos de reacciones  (Fig. 3- 1). Algunos tejidos son capaces de reemplazar los componentes dañados y esencialmente retornar a un estado normal; este proceso recibe la denominación de «regeneración ». Si los tejidos lesionados son incapaces de un restablecimiento completo, o si las estructuras de soporte del tejido han resultado seriamente dañadas, la reparación se produce depositando tejido conjuntivo (fibroso), proceso denominado «cicatrización », que da lugar a la «  formación de una c icatriz ». NOTA:  Aunque la cicatriz fibrosa no es normal, proporciona la suficiente estabilidad estructural para que el tejido lesionado suela ser capaz de funcionar. Después de varios tipos de lesión, tanto la regeneración como la formación de cicatriz contribuyen en diversos grados a la reparación a largo plazo.  El término «fibrosis» se utiliza muy comúnmente para describir el extenso depósito de colágeno que se produce en los pulmones, hígado, riñón y otros órganos como consecuencia de inflamación crónica, o en el miocardio después de necrosis isquémica (infarto). NOTA:  Si se desarrolla fibrosis en un espacio tisular ocupado por un exudado inflamatorio, se denomina «organización» (como en la neumonía organizada que afecta al pulmón).  La reparación implica la proliferación de varias células y unas interacciones estrechas entre las células y la matriz extracelular (MEC).  OBJETIVO: En este capítulo describimos, en primer lugar, los principios de la proliferación celular, el papel de las células madre en la homeostasia tisular y la función de los factores de crecimiento en la Proliferación de los diferentes tipos celulares implicados en la reparación. Se sigue de un comentario de algunas propiedades importantes de la MEC y del modo en que se implica en La reparación.  ________________________________________________________

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  • 5/26/2018 Cap tulo 3 - Resumen - Robbins

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    Captulo 3(Reparacin tisular: Regeneracin, curacin y fibrosis)

    Un aspecto crtico para la supervivencia de un organismo es la capacidad para reparar el dao

    causado por las lesiones txicas y la inflamacin. La respuesta inflamatoria a los microbios y

    tejidos lesionados no slo sirve para eliminar estos peligros sino que tambin pone en marchael proceso de reparacin.

    El trmino reparacin hace referencia al restablecimiento de la arquitectura yfuncin tisulares despus de una lesin. Se produce por dos tipos de reacciones(Fig. 3-

    1). Algunos tejidos son capaces de reemplazar los componentes daados y

    esencialmente retornar a un estado normal; este proceso recibe la denominacin de

    regeneracin. Si los tejidos lesionados son incapaces de un restablecimiento

    completo, o si las estructuras de soporte del tejido han resultado seriamente daadas,

    la reparacin se produce depositando tejido conjuntivo (fibroso), proceso denominado

    cicatrizacin , que da lugar a la formacin de una cicatriz.

    NOTA:Aunque la cicatriz fibrosa no es normal, proporciona la suficiente estabilidad estructuralpara que el tejido lesionado suela ser capaz de funcionar. Despus de varios tipos de lesin,tanto la regeneracin como la formacin de cicatriz contribuyen en diversos grados a lareparacin a largo plazo.

    El trmino fibrosis se utiliza muy comnmente para describir el extenso depsito decolgeno que se produce en los pulmones, hgado, rin y otros rganos comoconsecuencia de inflamacin crnica, o en el miocardio despus de necrosis isqumica(infarto).

    NOTA:Si se desarrolla fibrosis en un espacio tisular ocupado por un exudado inflamatorio, sedenomina organizacin (como en la neumona organizada que afecta al pulmn).

    La reparacin implica la proliferacin de varias clulas y unas interacciones estrechasentre las clulas y la matriz extracelular (MEC).

    OBJETIVO:

    En este captulo describimos, en primer lugar, los principios de la proliferacin celular, el papelde las clulas madre en la homeostasia tisular y la funcin de los factores de crecimiento en laProliferacin de los diferentes tipos celulares implicados en la reparacin. Se sigue de uncomentario de algunas propiedades importantes de la MEC y del modo en que se implica en

    La reparacin.____________________________________________________________________________

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    1. CONTROL DE LA PROLIFERACIN CELULAR

    Durante la reparacin tisular proliferan varios tipos celulares:

    Incluyen los restos del tejido lesionado (que intentan restablecer la estructura normal).

    las clulas del endotelio vascular (para crear nuevos vasos que proporcionen losnutrientes necesarios para el proceso de reparacin).

    los fibroblastos (la fuente del tejido fibroso que forma la cicatriz con el fin de rellenar losdefectos que no pueden corregirse por la regeneracin).

    La proliferacin de estos tipos celulares est accionada por protenas que, en conjunto, recibenla denominacin de factores de crecimiento.

    NOTA:El nmero normal de las poblaciones celulares est determinado por la proliferacincelular, la muerte celular por apoptosis y la aparicin de nuevas clulas diferenciadas a partirde las clulas madre

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    NOTA:la proliferacin celular fisiolgica (como en la reparacin) y la proliferacin patolgica(como en el cncer).

    A. Ciclo celular

    Los procesos clave en la proliferacin de las clulas son la replicacin del ADN y la mitosis. Lasecuencia de acontecimientos que controlan estos dos procesos se conoce como ciclocelular.

    OJO: importante:

    El ciclo consta de la fase 1 de crecimiento presinttico (G1), la fase de sntesis del ADN (S), lafase 2 de crecimiento premittica (G2), y la fase mittica (M).

    Cualquier estmulo que inicie la proliferacin celular, como la exposicin a factores decrecimiento, necesita promover la transicin G0/G1 y la entrada de las clulas en laprimera fase del ciclo, es decir, G1.

    Los puntos de control previenen la replicacin del ADN o mitosis de las clulasdaadas y bien de modo transitorio detienen el ciclo celular para permitir la reparacindel ADN o eliminan de modo irreversible las clulas daadas por apoptosis.

    La progresin a travs del ciclo celular desde G1 se regula por protenas denominadasciclinas, que forman complejos con enzimas denominadas cinasas dependientes deciclina (CDK). Las CDK trabajan promoviendo la replicacin del ADN y diversosaspectos del proceso mittico y son requeridas para la progresin del ciclo celular; sesuprimen durante G1 por mltiples mecanismos

    una accin principal de los factores de crecimiento es superar estos puntos de controlliberando la supresin de la actividad de las CDK.

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    B. Capacidades proliferativas de los tejidos

    La capacidad de los tejidos para repararse se ve influida de modo crtico por su capacidadproliferativa intrnseca. A tenor de este criterio, los tejidos del organismo se dividen en

    Tres grupos:

    I. Tej idos q ue se div iden cont inuamente. Las clulas de estos tejidos (denominadostambin tejidos lbiles) se pierden y se reemplazan de modo continuo pormaduracin de las clulas madre y por proliferacin de clulas maduras. Estos tejidospueden regenerarse fcilmente despus de la lesin con la condicin de que estpreservada la reserva de clulas madre. Ej.: las superficies escamosas estratificadasde la piel, cavidad oral, vagina, etc.

    II. Tejidos estables. Las clulas de estos tejidos son quiescentes (en la fase G0 del ciclocelular) y tienen slo una actividad replicativa mnima en su estado normal. Noobstante, son capaces de proliferar en respuesta a la lesin o prdida de masa tisular.los tejidos estables tienen una capacidad limitada para regenerarse despus de lalesin.

    III. Tejidos permanentes. Se considera que las clulas de estos tejidos estnterminalmente diferenciadas y no son proliferativas en la vida posnatal. La mayora delas neuronas y de las clulas musculares cardacas pertenecen a esta categora. As, lalesin cerebral o cardaca es irreversible y da lugar a una cicatriz porque las neuronasy los miocitos cardacos no se dividen. Se produce una replicacin y diferenciacinlimitadas de las clulas madre en algunas reas del cerebro adulto, y hay ciertaspruebas de que las clulas del msculo cardaco pueden proliferar despus de lanecrosis miocrdica. No obstante, cualquiera que sea la capacidad proliferativa quepueda existir en estos tejidos es insuficiente para producir regeneracin tisular despusde la lesin. En los tejidos permanentes, la reparacin est tpicamente dominada por

    la formacin de cicatrices.

    Con la excepcin de los tejidos compuestos principalmente por clulas permanentes que no sedividen (p. ej., msculo cardaco y nervio), la mayora de los tejidos maduros contienenproporciones variables de tres tipos celulares: clulas que se dividen continuamente, clulasquiescentes que pueden volver al ciclo celular y clulas que no se dividen.

    C. Clulas madre

    Los tejidos que se dividen continuamente (tejidos lbiles) contienen clulas madre que se

    diferencian para reponer las clulas perdidas y mantener la homeostasia tisular.

    Las clulas madre se caracterizan por dos propiedades importantes: capacidad deautorrenovacin y replicacin asimtrica.

    La replicacin asimtrica de las clulas madre significa que despus de cada divisincelular, parte de la progenie entra en una va de diferenciacin,

    mientras que otras clulas permanecen indiferenciadas, reteniendo su capacidad deautorrenovacin.

    Las clulas madre con la capacidad de generar mltiples linajes celulares (clulas madrepluripotentes ) pueden aislarse de embriones y se denominan clulas madre embrionarias(CME). Las clulas madre de embriones (CME) son pluripotentes; los tejidos adultos, sobretodo la mdula sea, contienen clulas madre capaces de generar mltiples linajes celulares.Estas clulas se denominan clulas madre tisulares o clulas madre adultas.

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    2. NATURALEZA Y MECANISMOS DE ACCIN DE LOS FACTORES DECRECIMIENTO

    La proliferacin celular puede desencadenarse por muchos mediadores qumicos, comofactores de crecimiento, hormonas y citosinas. Aunque las hormonas y muchas citocinas se

    hallan implicadas en la estimulacin o inhibicin del crecimiento celular, tienen otras muchasfunciones. Tambin son importantes inductores de la replicacin celular las seales de la MEC.

    Factores de crecimiento polipeptdicos, cuya funcin principal es promover la supervivencia yproliferacin celulares, y son importantes en la regeneracin y cicatrizacin.

    La expansin de las poblaciones celulares suele implicar un aumento en el tamao celular(crecimiento), divisin celular (mitosis) y proteccin de la muerte por apoptosis (supervivencia).

    se utiliza el trmino factor de crecimiento para una protena que expande las poblacionescelulares al estimular la divisin celular (generalmente acompaado por aumento del tamaocelular), promoviendo la supervivencia celular

    La mayora de los factores de crecimiento tienen efectos pleiotrpicos; es decir,adems de estimular la proliferacin celular, estimulan la migracin, diferenciacin ycontractilidad, y favorecen la sntesis de protenas especializadas (como colgeno enlos fibroblastos).

    Un factor de crecimiento puede actuar sobre un tipo de clula especfica o sobremltiples tipos celulares.

    Los factores de crecimiento inducen la proliferacin celular unindose a receptoresespecficos y afectan a la expresin de genes cuyos productos tienen habitualmentevarias funciones reparan los bloqueos en la progresin del ciclo celular (promoviendoas la replicacin), previenen la apoptosis y favorecen la sntesis de protenas celularesen preparacin para la mitosis.

    Una actividad principal de los factores de crecimiento es estimular la funcin de losgenes del control del crecimiento, muchos de los cuales se denominanprotooncogenes porque las mutaciones en ellos llevan a una proliferacin celulardescontrolada caracterstica del cncer (oncognesis) (captulo 6).

    Molculas seleccionadas que contribuyen a la reparacin tisular::

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    Muchos de los factores de crecimiento implicados en la reparacin estn producidospor leucocitos que son reclutados al sitio de lesin o activados en este sitio como partedel proceso inflamatorio.

    Otros factores de crecimiento son producidos por las clulas parenquimatosas o lasclulas estromales (tejido conjuntivo) en respuesta a lesin o prdida celulares.

    A. Mecanismos de sealizacin de los receptores de los factores decrecimiento

    Los factores de crecimiento polipeptdicos actan de modo autocrino, paracrino o endocrino.:

    Sealizacin autocrina, en la que una sustancia acta predominantemente (o inclusoexclusivamente) sobre la clula que la secreta. Esta va es importante en la respuestainmunitaria (p. ej., proliferacin linfoide inducida por algunas citocinas) y en lahiperplasia epitelial compensadora (p. ej., regeneracin heptica).

    Sealizacin paracrina, en la que una sustancia afecta a clulas en la vecindadinmediata de la clula que ha liberado el agente. Esta va es importante para reclutarclulas inflamatorias al sitio de infeccin (captulo 2) y para la curacin de las heridas.

    Sealizacin endocrina, en la que una sustancia reguladora, como una hormona, se

    libera al torrente circulatorio y acta sobre clulas diana a distancia.

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    NOTA: Los factores de crecimiento se producen de modo transitorio en respuesta a unestmulo externo y actan unindose a receptores celulares. Las diferentes clases dereceptores de factores de crecimiento incluyen receptores con actividad cinasa intrnseca,receptores acoplados a la protena G y receptores sin actividad cinasa intrnseca.

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    NOTA: Los factores de crecimiento, como EGF y HGF, se unen a receptores con actividad

    cinasa intrnseca y desencadenan una cascada de acontecimientos de fosforilacin a travs deMAP cinasas, que culminan en la activacin de factores de transcripcin y replicacin de ADN.

    Las citocinas se unen generalmente a receptores sin actividad cinasa; tales receptoresinteractan con factores de transcripcin citoplsmicos que se mueven al interior del ncleo.

    NOTA:La mayora de los factores de crecimiento tienen mltiples efectos, como migracin ydiferenciacin celulares, estimulacin de la angiognesis y fibrognesis, adems deproliferacin celular.

    3. MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) E INTERACCIONES CLULA-MATRIZ

    La reparacin tisular depende no slo de la actividad de factores de crecimiento, sino tambinde interacciones entre las clulas y los componentes de la MEC. sta es un complejomacromolecular dinmico que se est remodelando constantemente, se sintetiza localmente, yse ensambla formando una malla que rodea las clulas. Constituye una proporcin significativade cualquier tejido.

    La sntesis y degradacin de la MEC acompaa a la morfognesis, curacin de heridas,procesos fibrticos crnicos e invasin tumoral y metstasis.

    La MEC se da en dos formas bsicas: matriz intersticial y membrana basal.

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    Matriz interst icial. Se halla presente en los espacios entre las clulas del tejidoconjuntivo y entre el epitelio y las estructuras de sostn vasculares y musculares lisas;se sintetiza por las clulas mesenquimales (p. ej., fibroblastos) y tiende a formar un gelamorfo tridimensional.

    Membrana basal. La disposicin aparentemente al azar de la matriz intersticial en lostejidos conjuntivos se vuelve muy organizada alrededor de las clulas epiteliales,endoteliales y clulas musculares lisas, formando la membrana basal especializada. Lamembrana basal se halla situada por debajo del epitelio y es sintetizada por el epitelioque la recubre y las clulas mesenquimales por debajo de ella; tiende a formar unamalla a manera de enrejado de gallinero.

    A. Funciones de la matriz extracelular

    La MEC es mucho ms que un rellenador de espacio alrededor de las clulas. Sus diversasfunciones incluyen:

    Sostn mecnico para el anclaje de la clula y la migracin celular, y mantenimiento dela polaridad celular.

    Control del crecimiento celular. Los componentes de la MEC pueden regular laproliferacin celular sealizando a travs de receptores celulares de la familia de lasintegrinas.

    Mantenimiento de la diferenciacin celular. El tipo de las protenas de la MEC puedeafectar al grado de diferenciacin de las clulas del tejido, actuando tambin en granmedida por medio de las integrinas de superficie.

    Andamiaje para la renovacin tisular. El mantenimiento de la estructura tisular normalrequiere una membrana basal o andamiaje estromal. La integridad de la membranabasal o la estroma de las clulas parenquimatosas es crtica para la regeneracinorganizada de los tejidos. Es particularmente llamativo que, aunque las clulas lbiles yestables sean capaces de regeneracin, la lesin de estos tejidos da lugar a larestitucin de una estructura normal slo si la MEC no est daada. Los trastornos enestas estructuras llevan al depsito de colgeno o a la formacin de cicatriz.

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    Establecimiento de microambientes tisulares. La membrana basal acta como fronteraentre el epitelio y el tejido conjuntivo situado por debajo y forma tambin parte delaparato de filtracin del rin.

    Almacenamiento y presentacin de molculas reguladoras. Por ejemplo, los factores decrecimiento, como FGF y HGF, son excretados y almacenados en la MEC en algunostejidos. Se permite, de este modo, la utilizacin rpida de factores de crecimiento

    despus de la lesin local o durante la regeneracin.

    B. Componentes de la matriz extracelular

    Hay tres componentes bsicos en la MEC:

    1) protenas estructurales fibrosas, como colgeno y elastinas, que confieren fuerza tensily retraccin;

    2) geles hidratados, como proteoglucanos e hialuronato, que permiten la elasticidad y lalubricacin, y

    3) glucoprotenas adhesivas que conectan los elementos de la matriz entre s y con las

    clulas

    NOTA: Se requiere una MEC intacta para la regeneracin tisular, y si est daada, lareparacin slo puede llevarse a cabo por formacin de cicatriz.

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    4. REGENERACIN CELULAR Y TISULAR

    NOTA: La renovacin de las clulas hematopoyticas est accionada por factores decrecimiento denominados factores estimulantes de colonias (CSF), producidos en respuestaa un mayor consumo o prdida de las clulas sanguneas. No se sabe si los factores decrecimiento desempean un papel en la renovacin de los epitelios lbiles.____________

    La regeneracin tisular puede producirse en rganos parenquimatosos con poblacionescelulares estables, pero con la excepcin del hgado, ste suele ser un proceso limitado.

    El HGF es producido por fibroblastos, clulas endoteliales y clulas noparenquimatosas del hgado. Induce la proliferacin de los hepatocitos y de la mayorade las clulas epiteliales, incluidas las de la piel, glndulas mamarias y pulmones. ElHGF se une a un receptor tirosina cinasa especfico (MET), que con frecuencia sesobreexpresa en cnceres humanos.

    El EGF y el TGF-comparten un receptor comn (receptor del factor de crecimiento

    epidrmico, o EGFR) con actividad tirosina cinasa intrnseca. El EGFR es realmenteuna familia de receptores que responden al EGF, TGF-y otros ligandos de la familiaEGF. El EGF/TGF-es mitgeno para los hepatocitos y la mayora de las clulasepiteliales, incluidos los queratinocitos. En la curacin de las heridas cutneas, el EGFlo producen los queratinocitos, macrfagos y otras clulas inflamatorias . El EGFRprincipal (con frecuencia denominado EGFR1 o ERB B1) se sobreexpresa confrecuencia en los tumores de pulmn y en algunos de cerebro y es una importantediana teraputica para el tratamiento de estas afecciones. ERB B2 (conocido tambincomo HER-2/NEU) ha recibido gran atencin debido a su sobreexpresin en cnceresde mama, en los que es tambin una diana teraputica.

    NOTA: Debe subrayarse que puede producirse regeneracin extensa o hiperplasiacompensadora slo si el tejido residual se halla estructural y funcionalmente intacto, comodespus de la reseccin quirrgica parcial. Por el contrario, si el tejido est daado porinfeccin o inflamacin, la regeneracin es incompleta y se acompaa de cicatrizacin.

    5. REPARACIN POR TEJIDO CONJUNTIVO

    PASOS:La reparacin comienza en las 24 horas siguientes a la lesin por migracin de fibroblastos einduccin de fibroblastos y proliferacin de clulas endoteliales. Entre el tercer y quinto da,aparece un tipo de tejido especializado, caracterstico de la cicatrizacin, denominado tejidode granulacin.

    Este trmino deriva del aspecto macroscpico granular blando de color rosa, como el que seobserva debajo de una costra de una herida cutnea. Su aspecto histolgico se caracterizapor la proliferacin de fibroblastos y nuevos capilares delicados de paredes delgadas(angiognesis), en una MEC laxa. El tejido de granulacin acumula despus, de modoprogresivo, matriz de tejido conjuntivo, lo que a la larga lleva a la formacin de una cicatriz quecon el tiempo puede remodelarse.

    La reparacin por depsito de tejido conjuntivo consta de cuatro procesos secuenciales:

    Formacin de nuevos vasos sanguneos (angiognesis). Migracin y proliferacin de fibroblastos. Depsito de MEC (formacin de cicatriz). Maduracin y reorganizacin del tejido fibroso (remodelado).

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    A. Angiognesis

    A continuacin se enumeran las principales etapas que se producen en la angiognesis a parti rde los vasos preexistentes.

    Vasodilatacin en respuesta al xido ntrico y aumento de la permeabilidad del vaso

    preexistente inducido por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Migracin de clulas endoteliales hacia el rea de lesin tisular. Proliferacin de clulas endoteliales inmediatamente detrs del frente de avance de las

    clulas migratorias. Inhibicin de la proliferacin de clulas endoteliales y remodelado en tubos capilares. Reclutamiento de clulas periendoteliales (pericitos para capilares pequeos y clulas

    musculares lisas para vasos mayores) para formar el vaso maduro.

    Factores de crecimiento implicados en la angiognesis. Varios factores inducen laangiognesis, pero los ms importantes son el VEGF y el factor de crecimiento de fibroblastosbsico (FGF-2).

    Los VEGF constituyen una familia de factores de crecimiento que incluyen el VEGF (A,

    B, C y D). VEGF-A suele denominarse VEGF; el VEGF-C regula de modo selectivo lavasculatura linfoide. Los VEGF son glucoprotenas dimricas con muchas isoformas.

    Los FGF constituyen una familia de factores con ms de 20 miembros. Los mejorcaracterizados son FGF-1 (FGF cido)y FGF-2 (FGF bsico). Estos factores decrecimiento son producidos por muchos tipos celulares y se unen a una familia dereceptores de la membrana plasmtica que tienen actividad tirosina cinasa. El FGFliberado puede unirse al heparn sulfato y almacenarse en la MEC. El FGF-2 participaen la angiognesis sobre todo al estimular la proliferacin de clulas endoteliales.Promueve tambin la migracin de macrfagos y fibroblastos al rea daada, yestimula la migracin de clulas epiteliales para cubrir las heridas epidrmicas.

    B. Migracin de fibroblastos y depsito de la MEC (formacin decicatriz)

    La formacin de cicatriz se construye sobre el armazn del tejido de granulacin de nuevosvasos y MEC laxa que se desarrollan en una fase temprana en el sitio de reparacin. Seproduce en dos etapas:

    1) migracin y proliferacin de fibroblastos en el sitio de lesin, y2) depsito de MEC por estas clulas.

    El reclutamiento y la estimulacin de los fibroblastos estn accionados por muchos factores decrecimiento, que incluyen PDFG, FGF-2 (descrito anteriormente) y TGF-.

    A medida que progresa la cicatrizacin, el nmero de fibroblastos proliferantes y de nuevosvasos disminuye; sin embargo, los fibroblastos adoptan progresivamente un fenotipo mssinttico y, por ende, hay mayor depsito de MEC.

    Por ltimo, el tejido de granulacin evoluciona a una cicatriz compuesta, en gran medida, defibroblastos fusiformes inactivos, colgeno denso, fragmentos de tejido elstico y otroscomponentes de la MEC. A medida que madura la cicatriz hay una progresiva regresinvascular que, en ltimo trmino, transforma el tejido de granulacin ricamente vascularizado enuna cicatriz plida, en gran medida avascular.

    Factores de crecimiento implicados en el depsito de la MEC y en la formacinde la cicatriz. Muchos factores de crecimiento se hallan implicados en estos procesos,incluyendo TGF-, PDGF y FGF.

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    C. MEC y remodelado tisular

    La transicin desde el tejido de granulacin a la cicatriz implica cambios en la composicin dela MEC; incluso despus de su sntesis y depsito, la MEC de la cicatriz contina siendomodificada y remodelada. El desenlace del proceso de reparacin es, en parte, un equilibrioentre la sntesis y la degradacin de la MEC.

    La degradacin de los colgenos y de otros componentes de la MEC la lleva a cabo una familiade metaloprotenasas de la matriz (MMP), que dependen de iones cinc para su actividad.

    Las MMP son producidas por varios tipos celulares (fibroblastos, macrfagos, neutrfilos,clulas sinoviales y algunas clulas epiteliales) y su sntesis y secrecin se hallan reguladaspor factores de crecimiento, citocinas y otros agentes. Su sntesis es inhibida por el TGF-ypuede ser suprimida farmacolgicamente con esteroides. Dado el potencial de causar estragosen los tejidos, la actividad de las MMP se halla controlada de modo muy ajustado.

    Las MMP y sus inhibidores se hallan espacial y temporalmente regulados en las heridas encicatrizacin. Son esenciales para el desbridamiento de los sitios lesionados y en elremodelado de la MEC.

    Una familia grande e importante de enzimas relacionadas con las MMP se denomina ADAM(una desintegrina y metaloproteasa). Las ADAM estn ancladas en la membrana plasmticay escinden y liberan los dominios extracelulares de las protenas de superficie celulares, comoTNF, TGF-y otros miembros de la familia EGF.

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    6. CURACIN DE LAS HERIDAS CUTNEAS Y ASPECTOS PATOLGICOS DE LAREPARACIN

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    OJO: importante:

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    La curacin secundaria difiere de la curacin primaria en varios aspectos:

    Se forma un cogulo de mayor tamao o costra rico en fibrina y fibronectina en lasuperficie de la herida.

    La inflamacin es ms intensa porque los grandes defectos tisulares tienen un mayorvolumen de restos necrticos, exudado y fibrina que deben ser eliminados. Enconsecuencia, los mayores defectos tienen un mayor potencial de lesin secundariamediada por la inflamacin (captulo 2).

    Se forman unas cantidades mucho mayores de tejido de granulacin. Los mayoresdefectos requieren un mayor volumen de tejido de granulacin para rellenar los huecosy proporcionar el armazn de base para que vuelva a crecer el tejido epitelial. Unmayor volumen de tejido de granulacin suele dar lugar a una mayor masa de tejidocicatricial.

    La curacin secundaria implica la contraccin de la herida. Al cabo de 6 semanas, porejemplo, los grandes defectos cutneos pueden reducirse al 5 o 10% de su tamaooriginal, en gran parte por contraccin. Este proceso se ha atribuido a la presencia demiofibroblastos, que son fibroblastos modificados que exhiben muchas de las

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    caractersticas ultraestructurales y funcionales de las clulas musculares lisascontrctiles.

    A. Fuerza de la herida

    Las heridas cuidadosamente suturadas tienen aproximadamente el 70% de la fuerza de la pielno lesionada, en gran parte debido a la colocacin de las suturas. Cuando stas se retiran, porlo general al cabo de la primera semana, la fuerza de la herida es de, aproximadamente, el 0%de la fuerza de la piel no lesionada, pero aumenta rpidamente durante las siguientes 4semanas.

    La recuperacin de la fuerza tensil es consecuencia de la sntesis de colgeno que supera ladegradacin durante los primeros 2 meses, y de las modificaciones estructurales del colgeno(p. ej., entrecruzamiento y aumento del tamao de la fibra) cuando la sntesis declinaposteriormente. La fuerza de la herida alcanza, aproximadamente, del 70 al 80% de lo normal alos 3 meses, pero, por lo general, no mejora sustancialmente pasado este momento.

    ASPECTOS PATOLGICOS DE LA REPARACIN

    La curacin de las heridas puede alterarse por una variedad de influencias, reduciendofrecuentemente la calidad o la suficiencia del proceso reparador. Particularmente importantesson las infecciones y la diabetes. Las variables que modifican la curacin de la herida puedenser extrnsecas (p. ej., infeccin) o intrnsecas al tejido lesionado:

    La infeccin es la causa aislada ms importante del retraso en la cicatrizacin;prolonga la fase de inflamacin del proceso y aumenta potencialmente la lesin deltejido local. La nutricin tiene efectos profundos sobre la curacin de la herida; losdficits proteicos, por ejemplo, y sobre todo el dficit de vitamina C, inhiben la sntesisde colgeno y retrasan la cicatrizacin. Los glucocorticoides (esteroides) tienen unosefectos antiinflamatorios bien documentados, y su administracin puede dar lugar auna escasa fuerza de la herida debido a una menor fibrosis. Las variables mecnicas,

    como aumento de la presin local o la torsin, pueden ser causa de que las heridas seseparen o sufran dehiscencia. Una mala perfusin debida a arteriosclerosis,diabetes o a un drenaje venoso obstruido (p. ej., en las venas varicosas), tambinaltera la cicatrizacin. Por ltimo, los cuerpos extraos, como fragmentos de acero,vidrio o incluso hueso dificultan la cicatrizacin.

    El tipo (y volumen) del tejido lesionado es crtico. El restablecimiento completo puedeproducirse slo en los tejidos compuestos por clulas estables y lbiles; aun as, unalesin extensa da probablemente lugar a una regeneracin tisular incompleta y almenos a una prdida parcial de la funcin. La lesin de los tejidos compuestos porclulas permanentes da lugar inevitablemente a cicatrizacin, con intentos comomximo de una compensacin funcional por parte de los elementos viables restantes.As sucede en la curacin del infarto de miocardio.

    La localizacin de la lesin y el carcter del tejido en el que sucede son tambinfactores importantes. Por ejemplo, en la inflamacin que se origina en espaciostisulares (p. ej., cavidades pleural, peritoneal, sinovial) se producen grandes exudados .Puede producirse una posterior reparacin por digestin del exudado, iniciada por lasenzimas proteolticas de los leucocitos y resorcin del exudado licuado, que recibe ladenominacin de resolucin, y en ausencia de necrosis celular, suele restablecersela arquitectura tisular normal. Sin embargo, en el marco de mayores acumulaciones, elexudado sufre organizacin: el tejido de granulacin crece al interior del exudado y,en ltimo trmino, se forma una cicatriz fibrosa.

    PANORMICA DEL PROCESO DE REPARACIN

  • 5/26/2018 Cap tulo 3 - Resumen - Robbins

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