capitulo 3 abordaje diagnostico de las dislipidemias cristina haydee cortes salazar
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Capitulo 3
ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LAS
DISLIPIDEMIAS
Cristina Haydee Cortes Salazar
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¿COMO SE EVALUA UN PACIENTE CON DISLIPIDEMIA?
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HISTORIA CLINICA COMPLETA:1.-Enfermedades cardiovasculares relacionadas con aterosclerosis
2.-Historia familiar
Muertes cardiovasculares prematuras
Pancreatitis
Hta
Diabetes
Obesidad
dislipidemias
3.-factores de riesgo cardiovascular
*tabaco
*HTA
*Diabetes tipo 2
*Intolerancia a la glucosa
*Síndrome metabólico
4.- medicamentos =>alteran
perfil lípidos
*glucocorticoides
*retinoides
*bloqueadores-beta
*estr0genos
*progestagenos
*antirretrovirales
*antihipertensivos
5.- alcoholismo
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6.- causas secundarias de dislipidemias
*hipotiroidismo
*Sindrome nefrotico
*colestasis
*insuficiencia renal
*hiperglucemia
7.-evaluación de dieta y de la actividad física
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EXPLORACION FISICA:XANTOMAS
TENDINOSOS
ERUPTIVOS
TUBEROSOS
Protuberancias _ talón Aquiles, extensores manos
Dx. Hipercolesterolemia familiar
Aparicion depende de la edad
Dificil de diferenciar de roce zapato
--TAC ,resonancia--
Pápulas pequeñas
Borde eritematoso
Centro blanquecino
Confluentes
Frecuente en sitios de presión
Dx. Trigliceridos arriba de 1000mg/dl
desaparecen cuando se normalisan
Nodulos
Rodillas y codos
Irregulares
Poco moviles
Lesiones dependientes de la dermis
Dx. Disbetaliproteinemia o hipercolesterolemia familiar
Raro … deposito lipidico de color amarillo en pliegues de manos
XANTHOMATA ESTRIADA PALMARIS
bisbetalipoproteinemia o colestasis
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XANTELASMA
Lípidos en piel de parpados
INICIO: ven pápulas incoloras en parpado inferior
Crecen y toman color blanquecino se unen = placas
Descrita en H.F
+ hipoalfalipoprotinemiaARCO CORNEAL
Deposito de lípidos en el margen de la cornea
Prevalecía aumenta con edad
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DISMINUCION EN INTENSIDAD DE PULSOS POPLITEOS, PEDIOS Y TIBIALES POST.
Estimación del índice tobillo/brazo = aterosclerosis insuf. Arterial de miembros inferiores
División de presiones sistólicas =índice tobillo/brazo
Valores menores de 0.9 aterosclerosis
+ riesgo muerte cardiovascular
infarto del miocardio
enf. Vascular cerebral
0.5-0.9 por claudicación intermitente
0.21-0.49 dolor en reposo
< 0.2 pronostico perdida de extremidad
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PRESION ARTERIAL
optima 120 mmhg 80 mmhg
sistólica diastolica
HTA 140 mhg o mas 90 mmhg o mas
prehipertension
120-139 80-89
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Hipertensión estadio I
140-159 mmhg
90-99 mmhg
Hipertensión estadio II
Mayor 160 mmhg
Mayor 100 mmhg
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INDICE DE MASA CORPORAL
Indicador de la cantidad de tejido adiposo
Optimo: 20 y 25 kg/m2
Sobrepeso: 25 y 29.9 kg/m2
Obesidad: = o + 30 kg/m2
+ riesgo dislipidemias rebasa IMC de 25
Asia pacifico IMC 23-24.9
obesidad +25
Mexicanos obesidad = o + de 27
OMS
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PERIMETRO DE CINTURA
Forma + accesible de estimar la cantidad de grasa intraabdominal
OMS
102 cm 88cm
México + de 90 cm aumento 40% diabetes tipo 2 o HTA
Mujeres 84 cm
Sec. Salud = 90 cm ambos
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FEDERACION INTERNACIONAL DE DIABETES
Latinoamérica 90cm 80cm
Encuesta nacional de salud 2000
Mejor cap. Dx. diabetes
95.3 cm 96.6 cm
S. 0.6
ES 0.6
VP - 0.95
VP + 0.09
S. 0.65
E. 0.65
VP- 0.95
VP+ 0.12
SI EL DESENLACE ES HTA PUNTO DE CORTE MENOR DE 94cm PARA AMBOS
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MEDICION DE CINTURA
Mitad de la línea trazada entre borde inferior de costillas y borde superior de la cresta iliaca
A nivel de la línea axilar anterior
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ESTUDIO DE FAMILIA
Hipelipidemias primarias
Familiar combinada
Nuevos casos Incluir a familia en Tx.
*Edad *complicaciones vasculares
*Diabetes *HTA
*Edad de presentación de afectación vascular
*Lípidos sericos
Miembros familia fallecidos:
Edad defunción
Causa
enfermedades
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EXAMENES DE LABORATORIO
Química sanguínea
Fosfatasa alcalina
Examen general de orina
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DISLIPIDEMIAS POR FARMACOS
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DIURETICOS
TIAZIDAS
concentración :
colesterol LDL 5-10%
triglicéridos 5-15%
Dosis mayores a 50mg/dia de hidroclorotiazida
Dislipidemias + en mujeres
posmenopáusicas
Colesterol HDL no significativo
Diuréticos de asa
Similar a las tiazidas
+
EFECTO NEUTRO SOBRE METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS
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BLOQUEADORES-BETA
trigliceridos 10-40%
colesterol HDL 5-20%
Colesterol LDL no significativo
Cardioselectivos y predominio beta-1
-efectos
Pindolol y bisoprolol
Dislipidemia es mayor empleo de:
1.- propanolol
2.- atenolol
3.- metropolol
Estimulación alfa (= supresión beta adrenergica) - actividad de la lipasa lipoproteica -catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos
Hipertrigliceridemia modifica la composición de las HDL
Aumento del catabolismo
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OTROS ANTIHIPERTENSIVOS (INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA,
BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO, BLOQUEADOREAS ALFA ADRENERGICOS)
Inhibidores De enzima convertidora
Poca magnitud sobre la sensibilidad a la insulina y los lípidos sanguíneos
*Ausencia de efecto
*reducción de 5% en colesterol LDL y triglicéridos
+ factibles en casos en que - albuminuria
Bloqueadores de canales de calcio
No modifican la concentración de los lípidos
Bloqueadores alfa adrenérgicos
Aumentan colesterol HDL 2-5%
Disminuyen colesterol LDL 5%
Triglicéridos 5-15%
Limitado ya que algunos como DOXOZASINA tasa mayor de IC y eventos cardiovasculares
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ESTROGENOS
-Concentración de colesterol LDL 7-20%
+ colesterol HDL 5-20%
+ concentración de triglicéridos 10-40%
Acciones son dependientes de dosis empleada
+ estrógenos sintéticos
Vía de administración determinante mayor de
gravedad
Efecto no se observa cuando
admo. VIA TRANSDRMICA
No deben ser usados por via oral en Px. Con hipertrigliceridemia (+300 mg/dl)
Aumentan el num. De receptores LDL
+ expresión de apo A-I
-Actividad lipasa hepática
- expresión del receptor SR-BI
Explicación de incremento del colesterol HDL
+ 50% tasa de síntesis de componentes VLDL
- Actividad de la lipasa lipoproteíca => hipertrigliceridemia
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PROGESTAGENOS
P. Sintéticos = derivados de testosterona NORETISTERONA
-Triglicéridos 20%
-Colesterol HDL 25-30%
+colesterol LDL 6-13%
P. Naturales MEDROXIPROGESTERONA
MEDROGESTONA
Mismos efectos adversos
Pero menor magnitud
Aumentan expresión de lipasa hepática
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TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL
Uso combinado de estrógenos y progestagenos por vía oral
+ colesterol LDL 10-15%
discretos en colesterol HDL
R= variables triglicéridos
R= modulada por tipo de progestageno
NORETISTERONA .- - colesterol HDL
revierte hipertrigliceridemia (estrógenos)
MEDROXIPROGESTERONA – gravedad de hipertrigliceridemia
TIBOLONA - colesterol HDLEfectos de la terapia de reemplazo hormonal son modulados por la coexistencia de hiperglucemia
CUIDADO mujeres con diabetes en descontrol con hipertrigliceridemia
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ANTICONCEPTIVOS ORALES
Efecto sobre lípidos sanguíneos depende tipo de andrógeno empleado
Progestageno con acción androgenica (LEVONORGESTREL)
+ efectos adversos
+ colesterol LDL 10%
+ Trigliceridos 50%
- colesterol HDL 15%
Progestagenos de 3ra. Generación GESTODENO Y DESOGESTREL – efectos adversos LDL y HDL
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MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS
-Colesterol LDL 10-20%
No modifica el colesterol HDL
Conectracion trigliceridos es variable
DANAZOL
Colesterol LDL 10-40%
-Colesterol HDL 50%
-Trigliceridos no cambia
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HORMONA DEL CRECIMIENTO
Admo. Corrige alteraciones lipidias de la deficiencia de hormona de crecimiento (acumulo de LDL)
SOMATOTROPINA -Colesterol LDL 10-25%
Efecto mínimo triglicéridos y colesterol HDL
Px. Sin deficiencia de hormona de crecimiento
Hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo
- Colesterol LDL
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RETINOIDES
ISOTRETINOINA
+ colesterol LDL 15%
Triglicéridos 35-144%
Hiperlipidemia = sujetos con hiperlipidemia preexistente o con diabetes m.
ACITRETINA
X hipertrigliceridemia grave y historia de quilomicronemia
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INMUNOSUPRESORES
Recipientes de transplantes desarrollan hiperlipidemia corticosteroides + otros medicamentos (efectos lípidos sanguíneos)
Ciclosporina + esteroides
- azatioprina+ colesterol LDL 10-50%
Triglicéridos 5-70%
Colesterol HDL 5-90%
Ciclosporina
+ Col. LDL 31%
+ apoB 12%
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Aumenta expresión del gen del factor SRBEP-2 síntesis hepática de colesterol y triglicéridos
Inhibe conversión del colesterol en sales biliares síntesis de lipoproteínas
Compite con estatinas para ser metabolizada por cyp P450 3 A 4
Aumenta riesgo de tener efectos musculares por estatinas
PRAVASTATINA Y FLUVASTATINA
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ANTIPSICOTICOS
Clozapina y el haloperidol
+ concentración de triglicéridos 30-40%
Efectos largo plazo menores
ANTICONVULSIVANTES
CARBAMAZEPINA
+ COLESTEROL 15%
+ COLESTEROL HDL 30%FENITOINA Y FENOBARBITAL
+ colesterol 5-15%
Colesterol HDL variable
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DIAGNOSTICO POR SINDROMES Y ETIOLOGIAS
Análisis por síndromes facilita el Dx. Diferencial de las
dislipidemias
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DIAGNOSTICO DIF. DE HIPERCOLESTEROLEMIA
AISLADA
Colesterol total + de 200 mg/dl
Triglicéridos – de 150 mg/dl
1.- ¿acumulo de lipoproteínas de alta o baja densidad?
Colesterol HDL + de 60 mg/dl = ALTA DENSIDAD
Colesterol LDL + de 130 mg/dl = BAJA DENSIDAD
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Colesterol >300 mg/dl (no HDL >220)
hipercolesterolemia familiar
hipotiroidismo
colestasis
síndromes nefroticos
Colesterol entre 200 y 300 mg/dl:
consumo excesivo grasas saturadas y colesterol
Medicamentos
Obesidad
Hipercolesterolemia poligenica y hiperlipidemia familiar combinada + FRECUENTES
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HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA GRAVE
Única causa primaria
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Dislipidemia con + riesgo de ateroesclerosis
Autosomica dominante Autosomica recesiva
1/500 habitantes heterocigotos1/1000 000 en homocigotos
Encuesta nacional enfermedades crónicas
Perfiles de lípidos compatibles -1% adultos
Sobreviven de IAM esta en 5% de los casos
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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Brown y Goldstein (1970)
Receptor de superficie para LDL
HF causada mutación que lo codifica
1990Mutaciones en Apo B
Modifican su afinidad por receptor LDL
Defectos en gen PCSK9 – fenotipo autosomico dominante
Defecto en gen ARH –autosomica recesiva
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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
CUADRO CLINICO Autosomica dominante
heterocigota
+ común
Colesterol total 300-400 mg/dl
Triglicéridos ligeramente elevados (1/3) acumulo remanentes o de IDL
½ casos bajo colesterol HDL (**)
Detectable en nacimiento (sangre cordón umbilical) col. Total <92 col. LDL >41
XANTOMA ARCO CORNEAL
homocigota
Eventos coronarios 2 veces + xantomas
Duración y magnitud
Colesterol + de 500 mg/dl rara
Se asocia consanguinidadComplicación: cardiopatía isquemica prematura
Síntomas coronarios H. 45%- 50 años
75%-60 años , 80%-70 años
M. 20, 45 75 %
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Estudios con base en Inglaterra
1000 heterocigotos
Muerte cardiovascular 125
Mujeres 20-39 años
Riesgo relativo en adultos
10.12 hombres
5.36 mujeres
Riesgo disminuye con
la edad
ESTATINAS
homocigotos
Ateromas en válvulas aorticas y mitral, arterias pulmonares, aorta torácica y abdominal
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Autosomica recesiva
Gran tamaño + tuberosos
Hipertrigliceridemia es mayor
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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
DIAGNOSTICOFH sospechada cualquier caso con colesterol por arriba
de 300mg/dl o cuando a habido evento cardiovascular a edad prematura
Se confirma con detección de xantomas tendinosos en caso índice o algún familiar
Para clasificar a los familiares de un probando se crearon los criterios diagnostico:
MEDPED alta especificidad (0.98) todos grupos (familia o general)
Sensibilidad baja (0.54) en población general
Es mayor en familiares (0.8-0.85)
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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
FISIOPATOLOGIA Y GENETICA
Por acumulo en plasma de LDL
•Defectos en el receptor LDL
•Defectos en apoB
•Defectos en proteínas que regulan transito del receptor LDL a superficie
Interacción receptor LDL-apoB-100 = LDL sea eliminado del plasma
Las LDL captadas por hígado inhibición en producción hepática de lipoproteínas
R=
La dislipidemia de HF por:
defectos en eliminación LDL
aumento en producción de LDL (concentración alta de colesterol serico)
Aumento producción hepática de lipoproteínas y disminución de depuración de precursores de LDL
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DEFECTOS EN EL GEN DEL RECEPTOR LDL (OMIM
143890)+ de 800 mutaciones en el receptor LDL
Afectan en cualquier parte del ciclo que
•inicia síntesis de receptor LDL
•Termina internalizacion de la lipoproteína liberación y reciclamiento de receptor a sup. Cel.
En el brazo corto distal de cromosoma 19 = 18 exones/17 intronesRegión promotora 2 regiones ahí se unen factores nucleares 2 mol. Sp1 y 1 mol. SREBP = inicie expresión
Es un ligando de 839 aminoácidos
Se unen 2 posibles ligandos = apoB O apoE
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Produce proteína precursora alto cont. De manosa
Adquieren cadenas de carbohidratos = cambian estructura y aumentan peso molecular
45 min
En membrana cel. “coated pits” = interactúan proteína clatrina (mantiene alineado en sup. Cel.)
Membrana cel. Invagina = vesícula endocitica
Vesículas se disocian = endosomas
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En el interior pH – 6.5 permite disociación del complejo lipoproteína-receptor LDL
Permite que el receptor se recicle y vuelva a la membrana cel.
10 MIN.
Colesterol obtenido
**suprime la actividad de la HMG-CoA reductasa
**Activa ACAT
- Síntesis intracelular de colesterol
Enzima encargada de esterificar colesterol
Almacenarlo como esteres de colesterol
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Mutaciones receptor LDL : 5 categorías por consecuencias funcionales de mutación
Clase 1 Falla completa para producir receptor inmuprecipitable -- casos muy graves– reducen numero de receptores LDL funcionales
Clase 2 Mas común . Defecto en transporte entre RER y AG ; 2 subtipos:2ª.- proteína no puede ser transportada fuera de RER2b.-parte del receptor maduro es expresado en la sup. celular
Clase 3 Defecto en la unión a la apoB de la LDL al receptor mayoría alelos mutantes en receptor LDL producen proteínas con + de un tipo de defecto.Proteína del receptor trasportada normal a sup. Cel. Pero solo une lipoprot. Ricas en apoE
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Clase 4 Mutación = defecto en la internalizacion
4ª.- mutación esta en el dominio citoplasmático del receptor y afecta secuencias necesarias para migración de complejo receptor-lipoproteína hacia vesículas
4B.- se encuentra en dominios del receptor que facilitan la union a la membrana cel. R= receptores pobre adherencia a sup cel.
Clase 5Defecto en disociación acido dependiente del receptor y el ligando en el endosoma esencial en reciclaje de receptor
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Metodologías para identificar mutaciones receptor LDL
+ utilizada es yamamoto
Gravedad de enf. Es modulada por el tipo de mutación.
Las que eliminan producción de receptor = + graves
Las que cambian sentido de transcripcion del receptor = conservan cierta funcionalidad
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MUTACIONES DEL RECEPTOR LDL
mexicanos46 probandos
Se demostraron xantomas tendinosos en todos casos
Estudio familiares 68 casos nuevos
Todos los casos = autosomica dominante
Colesterol 360+- 63
Colesterol LDL 287 +- 62
80% en probandos
Enf cardiovascular 45 casos
Edad menor a la de los probandos
Col. 338 +- 134
Co. LDL 258 +- 122
17 casos con mutaciones en receptor LDL
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DEFECTOS EN EL GEN DE LA apoB (OMIM 14401,0)
1er. 1989 sustitución de arginina por glutamina en la posición 3500
10% de afinidad normal por el receptor LDL
Cambio de arginina por cisteina en posición 3531
Solo 2 familias con este defecto
Defecto de afinidad al receptor
- frecuente1995 1era. mutación triptofano por arginina (escocia) y asiáticos
Concentraciones de colesterol menores que los causadas por defectos en receptor LDL
---menos xantomas tendinosos----
Diferencia es atribuible a que un porcentaje de las LDL contienen en su superficie a la apoE puede servir como ligando para que las partículas sean depuradas por el receptor LDL
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Único caso en Latinoamérica
Hombre de 44 años
Padre originario de cataluña epaña
Colesterol 370 mg/dl
Colesterol LDL 300 mg/dl
Colesterol HDL 32 mg/dl
Triglicéridos 189 mg/dl
Xantomas tendinosos en probando
Tres de sus 4 hijos con hipercolesterolemia
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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR AUTOSOMICA RECESIVA (MIM603813)
Su cuadro clínico es intermediario entre la forma heterocigoto y homocigoto de la HF autonómica dominante
Lesiones vasculares entre 40 a 60 años , xantomas grandes
*Región en cromosoma 15q25-q26
*locus 1q36.1-p35 .- proteína de 308 aminoácidos … adaptador a la membrana del receptor –ldl dominio proteína ARH – receptor LDL
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Tx.
Estatinas reducción de mortalidad total …..mejor relación costo/eficacia
La respuesta al tratamiento depende del numero e receptores LDL funcionales 20%
Resinas tx. Complementario .. Poco eficaz con efectos colaterales gastrointestinales
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CAUSAS SECUNDARIAS
SINDROME NEFROTICO
+ de cifras de LDL, VLDL y IDL
HDL normal o baja
+ colesterol, triglicéridos y fosfolipidos
La magnitud de la hipercolesterolemia esta en relación con la gravedad de l albuminuria
Perdidas pequeñas de albúmina por la orina se asocia con incremento en la concentración del colesterol serico
Sobreproducción hepática de colesterol, triglicéridos, fosfolipidos y lipoproteínas de baja densidad
Se desconoce mecanismos de sobreproducción hepática:
-De la viscosidad plasmática
-- en presión oncotica
hipoalbuminemia
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DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR LDL
Aumento de la concentración de colesterol hepático cambios adaptativos en hepatocito
Inhiben la expresión del factor SREBP-1(regulador de la expresión del gen del receptor LDL
Acumulo de lipoproteínas de baja densidad en el plasma
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PERDIDAS URINARIAS DE LIPOPROTEINAS Y OTROS COMPUESTOS
Perdida de macromoléculas en la orina a sido implicada en la génesis de la hiperlipidemia
Px. Con SN existencia de HDL apoAI apoCll fosfolipidos cidos grasos esteres de colesterol
Perdida de HDL explicacion de niveles bajos