cap 1. heterociclos de uso farmaceutico

1

CAP 1. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO

CLASIFICACIONNOMENCLATURAESTRUCTURAREACTIVIDADSINTESIS

Consultar en: www.uah.es/otrosweb/quimica_organicaDocencia/lic de Farmacia/Heterociclos de Uso Farmacéutico

HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

2

MERCADO FARMACEUTICO 10 MERCADO FARMACEUTICO 10 ““BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS”” (JUL 2006(JUL 2006--JUL 2007)JUL 2007)

N

CH3CH3

O

NH

F

OH OH

OH

O

NH

CH3NH2

O

OO

CH3O

O

CH3

Cl

N

NH S

N

NCH3

CH3

S

N

HO OMe

Cl

N

CH3

O

SO

N

NH

CH3

CH3

OMe

OH

OH

CH3

NH

O42

O

CH3

F

F H

H H CH3

OOCEtCH3OH

SCH2FO

N

N

O

CH3

N

ON

N

S

N

N O

OH

AtorvastatinaLIPITORPfizerHipercolesterolemia

QuetiapinaSEROQUELAstraZenecaTrastorno bipolarEsquizofrenia

AmlodipinoNORVASCPfizerHipertension

OlanzapinaZYPREXAEly LillyEsquizofrenia

Darbepoietina alfaARANESPAmgenAnemia

ClopidogrelPLAVIXBMSArterioesclerosis

EsomeprazolNEXIUMAstraZenecaReflujo gástrico

SalmeterolFluticasona ADVAIRGlaxoSmithKlineAsma

RisperidonaRISPERDALJohnson&JEsquizofrenia

EtanercetENBRELAmgenArtritis reumatoide

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 3 Dec. 2007, pag 17


3

0

5

10

15

20

25

30

1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006

HET NO HET

30%

70%HET NO HET

¿POR QUE ESTUDIAMOS HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTIC O?

NCE y NBE 1994-2006. PRODUCTOS HETEROCICLICOS

“To Market, To Market” Ann. Rep. Med. Chem. vols. 30-42

1994-2006, 405 FARMACOS


4

AMINAS AMIDAS

N NN

NH

NH

NH

N NH

S O

NH

NH

NH

O NH

O

NH

NH O O O O O O

Heterociclos aromáticos

Heterociclos no aromáticos

Piridina Piridazina

Piperidina Piperazina

Isoquinolina Pirrol Tiofeno Furano

Pirrolidina

Indol

Piperidin-2-ona Pirrolidin-2-ona

Tetrahidro-piridina

PirrolinaTetrahidro-furano

Dihidro-furan-2-ona

Tetrahidro-piran-2-ona

Tetrahidro-pirano

ENAMINAS ESTERES ETERES


5

N NN

N

N

N

N

NH

NH

NH

N N

NH

S O

NH

N

S

N

O

N

NH

NS

NO

N

NH

ONH

NH

NN

NH

NNN

NH

NN

6 miembros y benzoanálogos 5 miembros y benzoanálogos

Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina

Piperidina Piperazina

Quinolina o Quinoleina

Isoquinolina o Isoquinoleina

Pirrol Tiofeno Furano

Pirrolidina

Indol

Imidazol Tiazol Oxazol

Pirazol Isotiazol Isoxazol

Tetrahidrofurano

1,2,3-triazol 1,2,4-triazol Tetrazol

HETEROCICLOS AROMATICOS. NOMBRES VULGARES MAS CORRI ENTES


6

H H

HH

H H

H H

HH

H H

..

...

..

. ..

..

I II III

CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONAN TES


7



8



9

N

H

H

H H

H

N

:

. ..

...

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ−

N N N N N+

+

+- - -

PIRIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES


10

NNH H

H

H H

N

N

:

.. .

.. .

..

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+



N

N

N

NN

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

---

+

++

+

+ +

- --

PIRIMIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES


11

N

N

NN δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+



δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−

δ+δ+δ+δ+ δδδδ

PIRIDAZINA Y PIRAZINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANT ES

Revisar formas canónicas


12

N

H

H

H H

H

HN

H

+

+

. ..

...

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

N

H

N

H

N

H

N

H

N

H

++ +. . . .. .

+

+

SALES DE PIRIDINIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES


13

O

H

H

H H

H

O +

:

..

..

..

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

OO O OO++¨ ¨

¨ ¨¨

¨+

+

+

¨¨

SALES DE PIRILIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES


14

N

OH

N

O

H

N

O

H

O OO O

N

O

HN

O

H

N

O

H

+

_

O O O O+

+

4-Hidroxipiridina 4-Piridona

_

_

2-Pirona

+

_

+

_

+

_ _

+

HIDROXIPIRIDINAS Y PIRONAS, ESTRUCTURA Y FORMAS RES ONANTES


15

H

H H

H

-

-

---¨

.. .

.

N

H

N

H

N

H

N

H

N

H

++++

---

-

N

H

H

H

H

H

.

..

.¨

ANION CICLOPENTADIENILO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONA NTES

PIRROL, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

N

Hδ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−



16

Z

H

HH

H

: Z=O FuranoZ=S Tiofeno

. .

..¨

S

O

S

O

0.52 D

1.42A

1.71A

1.37A

0.71 D

1.44A

1.37A

1.35A

1.87 D

1.68 D

FURANO Y TIOFENO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

z δ+δ+δ+δ+




17

N

N

H

S

N

O

NN

z

Imidazol

Tiazol Oxazolδ+δ+δ+δ+



NN

H

HH

H

.. . .

..¨

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

-+++

-

--

-

++

1,3-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES


18

NN

H

SN

ONN

H

z

Pirazol

Isotiazol Isoxazolδ+δ+δ+δ+



δ−δ−δ−δ−N

N

HH

H

... .

..¨

NN

H

NN

H

NN

H

NN

H

NN

H

NN

H

-+++ ---

- +

+

1,2-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES


19

NN

N

HN

N

N

H

NN

N

H

NN

N

HN

NN

H

NN

N

HN

N

N

HN

N

NH

NN

N

H

NN

NN

H

NN

NN

HNN

NN

H

1,2,3-triazol

δ+δ+δ+δ+δ−δ−δ−δ−


1,2,4-triazol

1H 2H 1H

δ+δ+δ+δ+δ−δ−δ−δ−


1H 1H 4H

benzotriazol

tetrazol

δ+δ+δ+δ+

TRIAZOLES Y TETRAZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS TAUTOME RICAS


20

N

H

H

H

H

H

H

HN

quinolina

.

..

. ..

....

..

δ−δ−δ−δ− δ+δ+δ+δ+

δ+δ+δ+δ+

N

H

H

H

H

H NH

¨

. .. .

....

indolδ−δ−δ−δ−

δ+δ+δ+δ+

N N N N N

+

---

+

....+

N

H

N

H

N

H

N

H

N

H

-+

--

+

....+

BENZOHETEROCICLOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES


21

N X

H

N XH N

H

X

N

XH

I II III IV

N O

H

N O

Me

N OMe

229 (3.85) 230 (3.78) 270 (3.55) 300 (3.70) 305 (3.70)

λmax(EtOH)log ε log ε log ε

N

OH

N

O

H

+

_

TAUTOMERIA DE DERIVADOS DE PIRIDINA


X=O, predominan I y III; X=N, predominan II y IV

22

N

N

H

N

N+

H

H

N+

N

H

H

N

N

H

No es posible distinguir un N de otroIgual en pirazol

N

H

OEtN

H H

OEt

Z

OH

Z

O

HH

I II

Z=S predomina IZ=O, NR predomina II

TAUTOMERIA EN AZOLES


23

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO ππππ-DEFICIENTESUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA

N

N

E

N

E

H

N

E

H

N

E

H

N

E

N E N

E

E+

+

E+

N-sustitución

+

+ +

-H+

¿Por que no se forma?

Buen gruposaliente


24

N

N NuNu

_

N NuH

N NuH

N NuH

-H

_

_ __

Aromatización

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO ππππ-DEFICIENTESUSTITUCIÓN NUCLEOFILA


N

H Nu

N

H Nu

N

Nu

N

HNu

_

_

Prod. secundario

_

25

NH

NH

+ EH

NH

EH N

HE

H NH

E

NH

+

EH

NH

EH

NH

E

-H+

Prod. secundario

E++

+

+-H+

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO ππππ-EXCEDENTESUSTITUCIÓN ELECTROFILA


26

NH

NH

NuH

N

E

Nu_

N

_

No estabilización

NuH

E+

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO ππππ-EXCEDENTESUSTITUCIÓN NUCLEOFILA


27

O

O

O

OH HO+

OH

O

OH

O

O

O

O O

O

O

OHOH

_

O

NH2

O

NH2H2N+

OH

NH2

OH

H+H+

_

_

H+

enolato

enol

H+H+

enol

FORMACION DE ENLACES C-C: CONDENSACION ALDOLICA

CATALISIS ACIDA

CATALISIS BASICA

ENAMINAS


28

O

S HS H

O

S H

OH

O

NH2 HNH2

+H

O

NH

H

OH

H+

_

FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO


29

FORMACION DE ENLACES C-C CON DESHIDRATACION

OH

NH2H2N+

OH

H

NH2

OH

H

NH2

OH2

+

H

NH2

+H

NH2

H+-H+ H+


30

O

H

NH2 HNH2

+H

O

H

NH

H

OH2

+

H

NH

+H

H

N H

H

NH

H

FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO CON DESHIDRATACI ON


31

X X

C-C

+_

+ _

SINTONES

SINTESIS, ESTRATEGIAS

Prof. Elias J. CoreyHarvard UniversityPremio Nobel Química 1990


32

X XX

XX X

C-HET C-C

+_

+_

+_

+ _

SINTONES SINTONES

C-HET C-C

+_

+_

+_

_ +

SINTESIS DE HETEROCICLOS, ESTRATEGIAS


33

RNH2

O O

H

NH2O

H

OH

H

OHNH OH

H

OHN

OHNH

NH

+N

+

-OH_

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (5+ 1) PARA H. HEXAGONAL

X

C-HET

+_

+_

X


34

O O

H H

N

R

H H

OH OH

RNH2

N O

H H

ROH N

R

H H

OH

N

R

H

OHN

R

H

N

R

+

-OH_

+

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (4+ 1) PARA H. PENTAGONAL

X X

C-HET

+_

+_


35


O

O

ONH

HOH

OHNH

OH

H

OHNH

+H

OHNH

NH

+N

NH2

-OH_

X X

C-C

+_

+ _


36


O

O

OOHN

HOH

OOH

N

OH

HO

O

O

R

NH2

H

OO

NH2

HOH

O

R

N

H

ON

OH

H

ON

OH

ON

H

O

R

NH2

H

H

-OH_

-OH_

_

_

-H+-H+

X X

C-C

+_

+ _


37

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+ 2) PARA H. PENTAGONAL

X X+_

+_

O

R

HX

O

-OH_

-OH_

OH

R

HX

O

OXH

ROH

X

ROH

OH

H

X

ROH

H

X

ROH

HX

R

H

X

R

H+H+

++


cap 1. heterociclos de uso farmaceutico

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