XXXIV Jornadas Argentinas Interdisciplinarias de Toxicología

Mesa de residentes:

Usos terapéuticos de los cannabinoides

Helena MathiusResidencia de Toxicología

Hospital Juan A. FernándezCABA- Argentina

Septiembre de 2016

Historia

• Flores y resinas de la planta utilizadas desde la antigüedad (China, 2700 AC) con fines religiosos, medicinales y recreativos.

• Originaria del centro y sur de Asia.

• Fibras de cáñamo actualmente utilizadas: industria textil.

Década 90 Cannabis:

renovado interés

• Persistentes reportes de casos de beneficios clínicos.

• Tendencia a la flexibilidad en normativas de número creciente de estados.

• Descubrimiento del sistema endocannabinoide.

Receptores CB1 y CB2 Anandamida (1992), 2-AG (1995)

Introducción : cannabinoides

• Medicamentos producidos a partir de la planta Cannabis sativa, mediante extracción de la mismas o producidos sintéticamente.

• Distintas formas de administración.

• Cannabis sativa: propiedades psicoactivas, controlada por agencias internacionales e incluida desde 1961 en la convención de drogas de la ONU.

Derivados naturales

• 400 compuestos naturales provenientes de esta planta: 60 con estructura química tipo cannabinoide (fitocannabinoides).

THC: principal constituyente psicoactivo.Cannabidiol (CBD): creciente interés

terapéutico, sin propiedades psicoactivas.

Derivados sintéticosINTERVENCION USO

APROBADOTIPO VIA DE

ADMINISTRACIONINDICACION

NABILONACesametR

FDA, 1985. Naúseas por QT

Derivado de THC Oral (cápsulas) -N y V por QT-Dolor

DRONABINOLMarinolR

Licenciado p/ anorexia en HIV y N y V por QT

THC sintético Oral (cápsulas) -N y V por QT-Dolor

-Anorexia en HIVACIDO

AJULEMICOSin uso clínico

actualMetabolito 11 carboxi-THC

Oral (cápsulas) -Dolor

NABIXIMOLSSativexR

Licenciado p/ espasticidad en muchos países

(no US)

THC:CBD Spray oromucoso

-Espasticidad-Dolor-N y V

LEVONANTRADOL Sin uso clínico actual

Análogo de dronabinol

Oral (cápsulas)IM

-N y V

Sistema cannabinoide endógeno

RECEPTORES

CB1 •SNC

CB2• Bazo• Sistema

inmune

FUNCIONES

SCE

Dolor

Actividad

motora

Modulación sistema inmune

Neuroprotección Proliferación

celular

Recompensa,,

dolor

Cognición superior

Sistema endocannabinoide: receptores CB1 y CB2

• Ligandos externos THC

• Ligandos endógenos anandamida, 2-araquinodoilglicerol.

• Sistema de receptores acoplados a la proteína G.

• CBD sistema de señales no-cannabinoide: multi-target

Función de los CB: regulación de la neurotransmisión

CBD

• No presenta unión a receptores cannabinoides (CB1 y CB2), lo que explicaría la carencia de actividad psicotrópica.

• Efecto antagonista sobre receptores CB1, función moduladora del sistema cannabinoide. NT anadamida-mediada.

• Unión a múltiples receptores con actividad agonista o antagonista en función de la dosis.

• Absorción errática tras la administración oral.• Actividad neuroprotectora y potenciadora.

THC

• Perfil de seguridad más estrecho.• Alteraciones cognitivas.• Mayor frecuencia de efectos indeseables.• Propiedades psicoactivas, con potencial

adictivo.

Características farmacológicas

Is marijuana medicine?

Uso medicinal

Cannabinoides

Marihuana

Aplicaciones evaluadas

• Se ha evaluado la eficacia, balanceada con la seguridad y los riesgos en múltiples síndromes y dolencias médicas.

• Heterogeneidad en la calidad metodológica de los estudios y comparadores utilizados.

• En distintos países la legislación existente ha aprobado determinados derivados para el tratamiento de algunas dolencias.

Dolor crónico

• Condiciones heterogéneas: neuropático (DBT, HIV), de origen oncológico, fibromialgia, entre otros.

• El número promedio de pacientes que reportaron una reducción del dolor de al menos un 30% fue mayor con cannabinoides comparados con placebo.

• THC fumado: mayor beneficio clínico.

Dolor crónico

• En este MA el resultado fue estadísticamente no significativo, pero el punto estimado y la dirección del IC muestran un beneficio.

• Para THC fumado, el resultado muestra que es una intervención estadística y clínicamente significativa.

2015

Epilepsia

• Evaluar la eficacia y seguridad como tratamiento único o adicionado a otras drogas.

• Evidencia en modelos animales y reportes de casos que plantean su eficacia como antiepiléptico.

• Outcome 1°: libre de eventos por 1 año ó más, ó 3 veces el intervalo más prolongado.

• Outcome 2°: calidad de vida y efectos adversos.

2014

Epilepsia

Resultados

• Ninguno de los estudios evaluó el outcome primario objeto de la revisión.

• Con respecto a los EA (outcome secundario), se observó somnolencia moderada en un estudio.

Epilepsia refractaria

de la infancia

• Gravísima condición de difícil tratamiento con frecuentes EA derivados de la medicación.

• Considerada por su frecuencia como enfermedad rara (incidencia 1:2500).

• Reducción mayor o igual al 50% en la frecuencia de las convulsiones (CBD: THC, 20:1 disuelto en aceite de oliva).

• Mejoría de otros parámetros (habilidad motora, lenguaje, sueño, etc).

2016

Espasticidad en EM

• Escala Visual Analóga (AVS), Impresión de Cambio Global (GIC).

• Pacientes respondedores: reducción en al menos un 30% de los síntomas de base.

• Podría ser beneficioso en pacientes sintomáticos no controlados con otros tratamientos disponibles.

• MA JAMA (2015): sin diferencias significativas estadísticamente, los puntos estimados y la dirección del efecto observados sugieren beneficios.

2010

Náuseas y vómitos por QT

• Cannabinoides (dronabinol, nabiximols) más efectivos que placebo.

• Mayor porcentaje de EA.

• Limitaciones metodológicas.

• Sin comparación con antieméticos más actuales como el ondansetrón.

2015

Otros puntos finales

• Disminución de la severidad de los tics en el Síndrome de Tourette.

• Trastornos del sueño.• Trastornos de ansiedad.• Depresión.• Glaucoma.

2015

EA

• La media de exposición fue de 2 semanas (8 hs a 12 meses).

2008

-Mareos

MAS FRECUENTE EN GRUPO

TRATAMIENTO

EA no serio -Recaída de EM

-Vómitos-ITU

SIN DIFERENCIAS ENTRE GRUPOS

EA serio

Limitaciones de los estudios

• Tamaños muestrales insuficientes.

• Seguimiento por períodos breves.

• Alto riesgo de sesgo y aleatorización inadecuada.

• Heterogeneidad en las comparaciones.

Vigilancia sanitaria

• Actualmente el extracto de cannabis, como medicamento, se encuentra aprobado por agencias regulatorias de alta vigilancia.

• Se comercializan tres medicamentos: “Sativex” (THC:CBD), “Marinol” (dronabinol) y “Cesamet” (nabilona).

Agencias regulatorias de países de alta vigilancia sanitaria

• SATIVEX (nabiximols): España, Dinamarca, Suecia, Suiza, Bélgica, Alemania, Italia, RU, Francia, Israel, Canadá. No aprobado en EEUU.

• CESAMET (nabilona): Argentina, EEUU.

• MARINOL (dronabinol): EEUU.

Situación actual en Argentina

Marzo 2016: Presentación en el Congreso de proyecto para agregar un artículo a la ley de drogas (23.737) para permitir el cultivo y la producción de la planta Cannabis sativa "cuando sea utilizada con fines terapéuticos o para la investigación de su posible eficacia como medicación terapéutica o para el control de síntomas o cuidados paliativos“.

DEA: drugs schedules

I• Heroína, LSD, marihuana, peyote, éxtasis.

II• Metadona, mepepidina, fentanilo, nabilona,etc.

III• Ketamina, esteroides anabólicos, testosterona, etc.

IV

• Preparados con cantidades mínimas de narcóticos.V

• Tramadol, etc.

USO

MEDICO

DEPENDENCIA

Puntos de conflicto y limitaciones

SEGURIDAD

EFICACIA

POLITICA

-Estudios con uso recreativo-Seguimiento a corto plazo-Falta de estandarización

-Heterogeneidad-Fallas metodológicas-Inconsistencia definiciones

-RECLASIFICACION-Falta de políticas federales

Obstáculos en la validación del uso medicinal del cannabis

1. Conocimiento y reproducción de la composición química.

2. Estudios adecuados para evaluar seguridad.3. Estudios adecuados para evaluar eficacia.4. Consenso y aceptación por parte de expertos

calificados.5. Amplia disponibilidad de evidencia científica.

Conclusiones: GRADE

• Calidad de la evidencia

• Balance de riesgos-beneficios

• Preferencias del paciente

• Costos y recursos

Conclusiones

• Perspectivas futuras en base a la investigación científica.

• Limitar la brecha existente entre su uso no estandarizado y controlado / estudios adecuados que evalúen su eficacia y seguridad.

• Rol político de mediar y proveer la posibilidad de avanzar en el conocimiento de sus propiedades.

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION